钯催化的吲哚分子内脱芳烃反应：通过Heck/Stille偶联技术与有机锡化合物实现

《RSC Advances》：Palladium-catalyzed intramolecular dearomatization of indoles via Heck/Stille cross-coupling with organostannanes

　　真杰·齐 | 贾静·洪 | 宝静·季 | 陈晨 | 伊轩·肖 | 博轩·宋 | 彦国·吕 | 真宇·安 | 彭佩·马
山东济宁大学资源与环境安全工程学院，曲阜273155
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本文描述了一种基于钯催化的串联分子内Heck环化/分子间Stille偶联反应，用于N-(2-溴苯甲酰)吲哚的脱芳基化。该有机锡基方法能够在中等至优异的产率下获得C2和C3位置具有连续季碳立体中心的融合吲哚衍生物，并且适用于结构多样的有机锡试剂，包括芳基、萘基、乙烯醚基、烯基和烷基取代的锡化合物。此外，该方法的特点是条件温和且可扩大到克级别生产。

近年来，过渡金属催化的脱芳基化反应已成为高效构建含有多个手性中心的三维复杂分子的强大工具。这一策略显著提高了合成效率，从而为药物、天然产物的合成以及功能性材料的发展提供了关键方法。1 其中，含有季碳立体中心的多环融合吲哚具有刚性的三维结构，并因其融合环骨架而具有独特的电子特性。这些框架不仅作为许多天然生物碱和药物分子的核心结构单元，还作为手性配体及功能性材料制备的重要前体。2 代表性例子包括（?）异靛碱A、（±）梅尔西卡品、格利奥克拉丁C、布雷维安酰胺E和士的宁（图1）。7 最近，合成四环融合吲哚的主流方法是基于N-(2-卤苯甲酰)吲哚的分子内脱芳基化Heck反应。这一转化生成一个关键的苯基钯中间体，该中间体可以被多种亲核试剂捕获，包括氢化物、氰化物、有机硼试剂、炔基和唑类，或者通过β-氢消除进行转化。8

尽管如此，用于制备C3-芳基取代四环融合吲哚的合成方法仍然较少，现有方法主要集中在N-取代吲哚与芳基硼酸或芳基硼氧杂环的Suzuki偶联上。9 2016年，Lautens及其同事报道了一种使用三苯基硼氧杂环作为偶联伙伴的钯催化N-(2-溴苯甲酰)吲哚的脱芳基化1,2-二芳基化反应，成功获得了C3-芳基取代的多环融合吲哚（方案1a）。9c 2021年，赵的团队开发了一种用苯基硼酸催化的吲哚不对称脱芳基化环化反应，实现了3-芳基吲哚衍生物的选择性合成。9a 同一年，梁的团队采用了类似策略合成四环吲哚骨架（方案1b）。9b 受到这些开创性研究的启发，我们在此报道了一种一步法合成C3-芳基取代多环融合吲哚的方案。该方法基于使用稳定的、易于获得的有机锡试剂作为偶联伙伴的N-取代吲哚的钯催化脱芳基化反应，通过顺序的Heck偶联/Stille偶联级联过程进行。

最初，选择N-(2-溴苯甲酰)-2-甲基吲哚和三丁基(苯基)锡化合物作为顺序Heck/Stille交叉偶联反应的模型底物，并在钯/配体催化体系下进行了研究（表1）。脱芳基化反应首先使用Pd(OAc)2/PCy3·HBF4作为催化体系，K2CO3作为碱，在1,2-二氯乙烷（DCE）中100°C下在氮气氛下进行12小时，得到了目标产物，产率为55%（表1，条目1）。通过单晶X射线 diffraction明确了该产物的结构，为后续的优化和范围研究提供了坚实的基础。为了提高反应产率，随后进行了一系列系统性的优化实验。首先筛选了多种有机溶剂，包括THF、DCM、1,4-二氧烷和甲苯，但没有一种比DCE具有更好的产率（表1，条目2–5）。接下来评估了一系列膦配体以增强催化活性。当分别测试PtBu3·HBF4、PPh3、DPPB和XPhos时，使用PPh3作为配体可使产率略有提高，产率为66%（表1，条目6–9）。然后我们重点研究了无机碱的作用，因为碱在调节反应动力学和产品形成中起着关键作用。结果表明K3PO4的性能显著优于K2CO3，产率为87%（表1，条目12）。相比之下，其他碱如Na2CO3、NaHCO3、NaOAc和Na2HPO4在促进此转化方面的效果较差（表1，条目10、11和14）。最后，筛选了多种钯前体以确定最佳的催化前体。其中，Pd(OAc)2仍然是最佳选择，因为其他钯源导致产率显著下降（表1，条目15和16）。基于上述优化研究，确定了最佳反应条件：5 mol% Pd(OAc)2作为前体，10 mol% PPh3作为配体，2.0当量的K3PO4作为碱，DCE作为溶剂，在N2气氛下100°C下搅拌12小时（表1，条目12）。

表1. 反应条件的优化
a 条目 [Pd] 配体 碱 溶剂 产率
1 Pd(OAc)2 PCy3·HBF4 K2CO3 DCE 55
2 Pd(OAc)2 PCy3·HBF4 K2CO3 THF 25
3 Pd(OAc)2 PCy3·HBF4 K2CO3 DCM 43
4 Pd(OAc)2 PCy3·HBF4 K2CO3 二氧烷 36
5 Pd(OAc)2 PCy3·HBF4 K2CO3 甲苯 30
6 Pd(OAc)2 PtBu3·HBF4 K2CO3 DCE 45
7 Pd(OAc)2 PPh3 K2CO3 DCE 66
8 Pd(OAc)2 DPPB K2CO3 DCE 40
9 Pd(OAc)2 XPhos K2CO3 DCE 28
10 Pd(OAc)2 PPh3 Na2CO3 DCE 60
11 Pd(OAc)2 PPh3 NaHCO3 DCE 59
12 Pd(OAc)2 PPh3 K3PO4 DCE 87
13 Pd(OAc)2 PPh3 NaOAc DCE 45
14 Pd(OAc)2 PPh3 Na2HPO4 DCE 68
15 PdCl2(CH3CN)2 PPh3 K3PO4 DCE 60
16 Pd(dba)2 PPh3 K3PO4 DCE 59

a 反应条件：（0.2 mmol），（0.3 mmol），[Pd]（5 mol%），配体（10 mol%），碱（2.0当量）和溶剂（4.0 mL），在N2气氛下100°C下进行12小时。

在确定了最佳条件后，我们进一步探讨了该脱芳基化级联反应的底物范围。首先评估了N-(2-溴苯甲酰)-2-甲基吲哚及其环取代衍生物的结果总结在表2中。具有各种C2取代基（烷基/芳基）的吲哚底物也适用，产率中等至良好。值得注意的是，C2位置带有芳基的底物通常产率较低（50–79%），相比甲基取代的类似物（87%）。这是由于芳基较大且电子效应改变，增加了钯中心周围的空间拥挤，阻碍了关键的Heck插入步骤。未取代的C2位置的产率仅为36%，远低于取代衍生物。C2位烷基取代的吲哚（例如环丙基）的产率为60%。C2–H被苯基（EWG-或EDG-取代）取代后，反应顺利进行。空间位阻可以忽略不计，邻位、间位和对位取代的苯基保持了中等产率。C2取代基如2-萘基和2-噻烯基（杂芳基）也获得了良好的产率，证实了催化系统的广泛底物耐受性。当吲哚环的C5/C6位置带有不同官能团时，反应也顺利进行，产率为62–97%。观察到一个明显的电子趋势：供电子基团（EDG）取代的底物产率高达97%，显著高于吸电子基团（EWG）取代的底物（）。

表2. 取代异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮的底物范围

a 反应条件：（0.2 mmol），（0.3 mmol），[Pd]（5 mol%），配体（10 mol%），碱（2.0当量）和溶剂（4.0 mL），在N2气氛下100°C下进行12小时。

我们进一步将研究扩展到有机锡试剂的应用范围（表2）。带有EDG（甲氧基）、EWG（氟基、甲酰基）或苯基的苯基取代有机锡底物均能顺利反应，产率为54–78%。令人欣慰的是，将苯基替换为1-萘基或2-萘基也能实现高效转化，产率分别为62%和75%。值得注意的是，乙烯醚基、烯基和烷基取代的有机锡试剂同样也是合适的偶联伙伴，产率为79–85%。这些结果进一步证明了催化体系对结构多样的有机锡试剂的适用性。通过X射线晶体学确定了C2和C3季碳立体中心的相对构型为顺式，所有其他产物均被指定为具有相同相对构型的单一非对映体。

为了证明这种钯催化脱芳基化反应的可扩展性，进行了克级别实验（方案2）。10 产品在10.0 mL DCE中100°C下使用标准催化体系（5 mol% Pd(OAc)2、10 mol% PPh3、2.0当量K3PO4）反应15小时后获得。令人满意的是，目标产物以74%的产率被分离出来，证实了该转化的实际应用性。

基于我们的实验结果和已发表的文献，提出了一个合理的钯催化脱芳基化环化反应的催化循环（方案3）。11 Pd(0)物种由Pd(OAc)2和PPh3配体原位生成，其与芳基溴的C–Br键发生氧化加成形成芳基钯复合物。随后吲哚的C2C3键与钯中心配位，接着通过分子内迁移插入形成脱芳基化的烷基钯(II)中间体。中间体然后与三丁基苯基锡化合物发生转移金属化反应，形成烷基(芳基)钯(II)中间体。最后，通过还原消除生成目标产物并释放Pd(0)以维持催化循环。

总结来说，我们开发了一种基于钯催化的串联分子内Heck环化/分子间Stille偶联反应，用于N-(2-溴苯甲酰)吲哚的脱芳基化。该方法可以获得C2和C3位置具有连续季碳中心的融合吲哚骨架，底物范围涵盖了多种吲哚和结构多样的有机锡试剂。克级别合成进一步证明了这种Heck/Stille级联方法的合成实用性。

**利益冲突**
无需要声明的利益冲突。

**数据可用性**
支持本文的数据已作为补充信息（SI）的一部分提供。补充信息：实验程序和光谱数据。详情见DOI：https://doi.org/10.1039/d6ra02185a。