综述：普鲁士蓝及其类似物纳米颗粒：针对恶性肿瘤的极具吸引力的纳米诊疗技术

《Coordination Chemistry Reviews》：Prussian blue and its analogue nanoparticles: Appealing nanotheranostics for malignant tumor

　　

崔新宇|牛颖颖|杨勇|赵富洋|尹圆圆|雷栋|高金霞|史文秀|沈雪|曾琦|宗伟|邓潘|彭敬义|唐学锋|赵凤媛|焦芳宇|郝文才|李浩然|刘思喧|李晓阳|李苗静

中国牡丹江医学院公共卫生系，中国牡丹江通祥街03号，157000

摘要

准确的诊断和治疗是癌症研究的核心，也是许多研究团队的主要目标。普鲁士蓝（PB）是已知最早的合成配位化合物，可以追溯到1706年，这种具有悠久历史的过渡金属配位材料即使在发明300多年后，仍然处于尖端研究的前沿。尽管普鲁士蓝早在2010年就获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于放射性核素中毒（特别是²⁰¹Tl和¹³⁷Cs）的清除治疗，但其临床应用多年来一直受到限制。纳米科学和纳米技术的发展通过纳米结晶技术革新了普鲁士蓝的潜力，使其具备了出色的物理化学性质，包括强大的催化性能、高的光热转化能力、理想的成像特性，以及多功能的表面改性、高效的药物装载能力和良好的生物相容性/生物降解性。因此，在使用普鲁士蓝及其类似物（PBA）纳米颗粒（NPs）进行肿瘤治疗和诊断方面取得了显著进展。本文综述了用于定制普鲁士蓝/PBA纳米颗粒尺寸、形态和性质的制备方法和表面工程方法，并探讨了其在光疗、催化治疗、化疗和免疫治疗等领域的最新应用。此外，还讨论了关键的科学问题、需要解决的问题以及普鲁士蓝/PBA纳米颗粒临床转化的前景。

引言

癌细胞的异质性和侵袭性给明确诊断和有效治疗带来了很大障碍。幸运的是，纳米技术的进步为克服这些困难并改善临床结果提供了有希望的策略。越来越多的具有治疗特性的纳米材料正在被开发和应用于癌症诊疗。例如，贵金属、金属化合物和碳基试剂在抗肿瘤治疗中都显示出共同的效果。尽管这些纳米材料能够穿透肿瘤细胞膜并在肿瘤内濃集以改善治疗效果，但它们可能带来难以识别和消除的持续细胞毒性。特别是贵金属（如金、铂）[1] [2]，具有很强的光热治疗和CT成像性能，易于功能化且稳定性好，但存在生物降解性差、成本高、批次间差异大以及脱靶积累的问题。金属氧化物（如氧化铁、二氧化铈）[3] [4] 具有类似酶的活性、磁共振（MR）成像对比度以及良好的生物相容性；然而，它们表现出较差的生理稳定性、潜在的慢性毒性、降解不均匀性和合成复杂性问题。碳基材料（如石墨烯、碳点）[5] [6] 具有优异的生物相容性、可调的荧光性能、高表面积和低成本，但可能引起氧化应激，并且批量重复性差、长期命运不明确、内在靶向能力弱。这些内在局限性使得大多数纳米材料在应用于体内之前需要广泛的表面改性，从而给大规模工业生产和临床转化带来了巨大障碍。配位聚合物因其独特的特性而受到广泛关注，这些特性包括金属离子的结合、化学可调性、高表面积和结构规整性。其中，著名的块状氰桥聚合物普鲁士蓝（PB）是一种以铁为中心的化合物，最早由柏林艺术家Diesbach在18世纪早期发现。正如法国化学家Jean Ello所说：“没有什么比制造普鲁士蓝的过程更独特的了，如果不是因为命运的安排，这一过程可能需要深刻的理论支撑。”这种材料的意外创造确实是个奇迹[7]。有兴趣了解其历史发展的读者可以参考参考文献[8]以获取更多细节。

普鲁士蓝最初被发现在作为蓝色颜料使用，后来经历了两次重大的研究复兴。第一次是在20世纪，由于其在核废料处理中的卓越¹³⁷Cs吸附能力以及良好的生物安全性，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的临床使用许可。第二次是在二十年前，随着纳米级普鲁士蓝研究的兴起。值得注意的是，三百多年前合成的块状普鲁士蓝本质上是由纳米颗粒（NPs）组成的聚集体，这些颗粒可以是“不溶”或“可溶”形式。人们对纳米级普鲁士蓝重新产生兴趣的原因是我们能够精确地 engineering 其性质，如尺寸、形态、表面性质和聚集状态。这种可调性不仅改进了现有应用，还打开了新的应用潜力。普鲁士蓝纳米颗粒展现出一系列出色的特性，包括近红外（NIR）诱导的高光热转化效率（η）、优异的比表面积、多酶样的活性、可调的表面功能性和显著的生物相容性。这些特性使普鲁士蓝纳米颗粒在肿瘤治疗中极具前景，其应用范围涵盖了通过NIR诱导的光热效应进行肿瘤消融，以及模拟酶的活性（如过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）用于活性氧（ROS）治疗和缓解缺氧，还有通过其大表面积实现高效的药物递送和增强对比度的生物成像用于早期诊断[9]。同时，普鲁士蓝纳米颗粒中的铁中心可以被各种过渡金属（如钴、镍、锰）替代，同时保持基本的面心立方结构，从而产生普鲁士蓝类似物（PBA）纳米颗粒。这些PBA纳米颗粒在某些应用中通常表现出与普鲁士蓝纳米颗粒相当甚至更好的性能。例如，PBA纳米颗粒在NIR区域的吸收范围更广，这使得它们能够在对生物组织的损害较小的同时保持相似的η。此外，与普鲁士蓝纳米颗粒相比，PBA纳米颗粒还具有额外的酶活性，适用于催化治疗，并且作为更先进的纳米探针与多种成像模式兼容[10]。这些能力使它们成为普鲁士蓝的“第三次革命”。

鉴于这些优势，人们对普鲁士蓝/PBA纳米颗粒在癌症诊疗中的兴趣迅速增长，因此需要这篇全面的综述来总结最新进展并提供未来方向。本文首先概述了普鲁士蓝/PBA纳米颗粒的基本组成和结构，然后介绍了它们的合成和表面改性的策略。综述的核心部分集中在肿瘤诊疗方面，如光疗、纳米zyme催化、药物递送和生物成像。最后，本文讨论了临床转化中的关键挑战并展望了未来的研究方向。

部分摘录

化学和晶体结构

作为众所周知的典型六氰金属酸盐化合物，普鲁士蓝具有独特的框架结构，可以分为“不溶”和“可溶”两种形式。不溶性普鲁士蓝的分子式为Fe₃[Fe(CN)₆]₂·nH₂O（n = 14–16），其中H₂O分子占据晶格框架内的空位[11]。这种化合物通常形成相对较大的晶体，容易聚集，导致沉淀物的形成（图1a）。

合成途径和性能调整

与块状形式不同，纳米级工程化的材料表现出独特的物理化学性质，使得它们能够与生物系统中的细胞膜和细胞内结构更好地相互作用。普鲁士蓝纳米颗粒具有独特的光学、结构、催化和成像特性，这使得它们在癌症诊疗中具有巨大潜力[21]。为了最大化其临床潜力，人们投入了大量努力来改进合成方法，以控制其尺寸和形态。

普鲁士蓝/PBA纳米颗粒在癌症治疗中的应用

世界卫生组织的统计数据显示，2020年恶性肿瘤是全球主要的死亡原因之一，估计有1000万人因此死亡[139]。到2030年，癌症造成的年死亡人数预计将达到1310万[140]。由于其侵袭性进展和对传统治疗的频繁耐药性，这种疾病仍然是一个严峻的公共卫生挑战[141]。值得注意的是，癌症正越来越多地影响年轻人群。

普鲁士蓝/PBA纳米颗粒在癌症成像中的应用

肿瘤学的治疗进步同样依赖于药物开发和药物在生物体内的精确可视化。纳米诊疗技术将诊断和治疗功能结合在纳米级载体中，是该领域的一种变革性策略。与传统纳米药物相比，其关键优势在于能够实时监测治疗过程，并允许对药物释放进行精确的时空控制

毒性

如前所述，普鲁士蓝纳米颗粒已被FDA批准作为安全剂用于治疗放射性和非放射性铯和铊中毒。标准治疗方案建议每天使用6克普鲁士蓝纳米颗粒。国际原子能机构表示，成年男性可以承受至少10克/天的剂量而不会带来显著风险。副作用通常较轻，主要是便秘和胃部不适

总之，普鲁士蓝/PBA纳米颗粒由于其独特的特性（如简单的合成方法和高生物相容性）在生物医学科学中获得了重要地位。大量的研究致力于优化其制备方法、修改表面性质以及控制其尺寸和结构。通过仔细调整尺寸、形态和表面功能化，普鲁士蓝/PBA纳米颗粒可以被设计成多功能纳米平台

作者声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（82173753、22374033、22407068、82204099）、黑龙江省自然科学基金（LH2021H114、LH2024H042、PL2025H234）和四川省科技创新人才项目（2023JDRC0022）的支持，以及黑龙江省基础研究基金（2021-KYYWF-0465、2024-KYYWF-0511）和牡丹江医学院医师初始科研基金（2021-MYBSKY-003）的支持。