综述：乳腺癌呼吸控制与放射治疗：技术基础、临床证据与未来方向

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Respiratory control and Radiation Therapy in Breast Cancer: Technical Foundations, Clinical Evidence, and Future Directions

　　

放射治疗（RT）是乳腺癌治疗的基石，可改善局部区域控制、远处转移控制及生存率。然而，对于左侧肿瘤患者及需要区域淋巴结照射的患者，心脏和肺的解剖位置邻近靶区，增加了放射性心肺副作用的风险。呼吸控制是一种经临床验证的技术，通过在吸气期间将胸腔内结构移出高剂量区来降低此风险。本叙述性综述全面、多学科地综合了乳腺癌RT中的呼吸控制技术，整合了其放射生物学原理、剂量学表现、临床结果，以及在三维适形放射治疗（3D-CRT）、调强放射治疗（IMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）和质子治疗等现代治疗平台上的技术实施。综述批判性地评估了实施障碍——特别是在低收入和中等收入国家（LMICs）——并提出了全球推广的务实策略，包括简化方案、共享资源模式和能力建设举措。最终，呼吸控制体现了生理创新、技术精度和以生存为中心的治疗融合，同时对工作流程管理和运营效率提出了挑战。将其纳入常规实践可提高治疗比，符合精准肿瘤学的原则，并为减少全球高质量乳腺癌治疗的可及性不平等提供了一种可扩展、具成本效益的策略。

1. 引言

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，放射治疗（RT）是现代多学科治疗的核心组成部分。尽管现代RT技术相比以往标准显著提高了安全性，但对于左侧肿瘤患者，晚期心脏并发症的风险仍然令人担忧。虽然3D-CRT、IMRT和VMAT等方法改善了剂量适形度并减少了危及器官（OARs）的受量，但并不能完全消除所有患者的意外心脏照射。呼吸控制通过利用心脏在深吸气期间的位移（尽管存在个体差异），增加其与靶区的分离度，从而增强心脏保护。现有文献多集中于剂量学比较或技术性能，较少关注将这些数据与放射生物学原理、临床可解释性、工作流程可行性、患者选择以及在不同医疗环境中的广泛实施相结合。因此，本综述旨在弥合技术证据与常规临床实践之间的差距，提供一个更广泛且以实践为导向的综合视角。

2. 检索策略与选择标准

本综述采用系统叙述性综述的方法，旨在对乳腺癌RT中呼吸控制的文献进行结构化、临床导向的综合。检索在PubMed数据库中进行，时间跨度为1995年1月至2025年12月，关键词包括“深吸气屏气（deep inspiration breath-hold）”、“持续气道正压通气（continuous positive airway pressure）”、“乳腺癌”、“放射治疗”及其变体。筛选过程优先考虑技术、剂量学、临床、工作流程、实施或转化方面的研究，特别是涉及现代RT技术（包括3D-CRT、IMRT、VMAT和质子治疗）的比较研究、前瞻性临床系列、剂量学分析、指南或共识文件，以及涉及全球可及性和资源受限环境的工作流程报告。最终证据库定性综合了五个主要领域：放射生物学原理、呼吸控制技术与监测系统、剂量学疗效、临床相关性以及在不同医疗环境中的实际实施。

3. 放射性心脏损伤的机制

放射性心脏副作用是乳腺癌RT公认的晚期并发症，特别是对于左侧肿瘤。即使采用现代技术，少量心肌组织仍可能接受具有临床意义的辐射剂量。其生物学机制涉及内皮损伤、氧化应激和慢性炎症级联反应，导致微血管损伤、毛细血管稀疏、间质纤维化和进行性心肌僵硬。这些改变可能在数年后表现为缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、心包炎症和瓣膜功能障碍。Darby等人的人群基础分析表明，主要冠状动脉事件随平均心脏剂量的增加而增加，每1 Gy平均心脏剂量相对风险增加7.4%，且无明显的阈值。此外，平均心脏剂量可能低估长期风险，因为左前降支（LAD）动脉等亚结构的“热点”剂量更为关键。LAD和左心室特别易感，在传统切线野尤其是区域淋巴结照射中常接受较高剂量。

4. 呼吸控制与监测系统

4.1. 自主深吸气屏气（vDIBH）

vDIBH是国际应用最广泛的方法，因其技术简单且基础设施需求低。屏气水平可通过多种替代指标监测，包括室内视觉线索（如激光标记）、标记块系统（如实时位置管理RPM）和基于肺活量计的平台（如SDX?）。适当的指导后，大多数患者可可靠执行vDIBH。

4.2. 主动呼吸控制（ABC）

主动呼吸控制系统（如Elekta Active Breathing Coordinator）结合肺活量监测与瞬时气流阻塞，可产生高度可重复的屏气。但其常规应用受限于对咬嘴、一次性组件的需求，以及在模拟和治疗时对额外硬件、患者耐受性和工作流程的考量。

4.3. 持续气道正压通气（CPAP）辅助吸气

CPAP通过在整个呼吸周期输送低至中等正压以维持气道通畅。在RT环境中，CPAP诱导肺容量和胸廓扩张的持续增加，从而重现部分有利的心胸几何结构（如增加心-胸壁间距和心脏结构尾侧移位），而无需重复自主屏气。从实施角度看，CPAP需要设备采购和感染控制流程，但一旦患者训练完成，可减少重复的室内指导需求，并可辅助vDIBH用于解剖结构复杂的病例。

4.4. 实用选择、视觉反馈与标准化

呼吸控制技术的选择应个体化，平衡后勤、员工专业知识、患者解剖结构和耐受性。监测方式及个体呼吸力学会影响屏气信号的稳定性，进而影响几何变异和目标位置不确定性。视觉反馈（如镜子、室内显示器）可改善部分患者的屏气一致性，但并非必需。欧洲放射治疗和肿瘤学会（ESTRO）建议的一致应用有助于在不同临床环境中实现规范化实践和可扩展实施。

5. 剂量学疗效与比较计划

大量剂量学证据确立呼吸控制能有效减少乳腺RT期间心脏和肺的受量。通过在深吸气期间增加心脏与胸壁的距离，呼吸控制显著降低心脏亚结构的剂量，同时保持计划靶区体积（PTV）的良好覆盖。前瞻性、回顾性研究和荟萃分析显示，平均心脏剂量可降低约25%至67%，具体取决于患者解剖结构、技术和是否行区域淋巴结照射。左前降支动脉（LAD）剂量降低幅度为20%至73%，在宽切线野和淋巴结照射中获益最大。这些发现在3D-CRT、IMRT和VMAT中均得到证实。质子治疗虽具有物理剂量沉积优势，但在特定患者和临床场景中，呼吸控制仍可带来心脏受量的增量减少。2023年ESTRO指南推荐对所有左侧乳腺癌患者实施呼吸控制，并建议勾画心脏亚结构（特别是LAD和左心室）以应对屏气变异。比较计划研究支持这些优势，例如Stowe等人表明，将呼吸控制与IMRT和宽切线结合，可在不损害靶区覆盖或增加肺和对侧乳腺剂量的情况下，改善内乳链覆盖和心脏保护。此外，Jacobson等人的前瞻性试验支持CPAP作为一种实用的辅助手段，可增加肺体积并减少计划靶区和OAR剂量。随着实时追踪技术的发展，将呼吸控制整合到自适应和图像引导RT工作流程中可能进一步优化剂量分布。

6. 将剂量学改善转化为临床影响

呼吸控制已从单纯的剂量学优化策略演变为具有可测量心肺益处的临床方法。证据表明，减少心脏和肺部剂量可减少亚临床心肌损伤，改善治疗耐受性，并可能降低长期心血管发病率。早期临床支持来自功能心脏成像，Zagar等人的III期试验显示，尽管无症状，但呼吸控制组患者的心肌灌注缺损显著少于自由呼吸组。补充研究评估了肌钙蛋白和利钠肽等循环生物标志物，表明呼吸控制RT后生物标志物升高较低，与亚临床心肌损伤减少一致。呼吸控制还有助于安全有效地实施内乳链照射，丹麦乳腺癌协作组IMN2试验强调了这一点，该试验表明基于CT的现代三维计划改善了长期临床结果而未明显增加心脏死亡率。虽然关于心脏并发症和乳腺癌特异性生存的长期数据尚在成熟中，但来自影像学、生物标志物、剂量学和高级计划的汇聚证据一致支持将呼吸控制纳入常规实践。

7. 患者选择标准与预测解剖指标

尽管呼吸控制适用于大多数左侧乳腺癌患者，但获益程度存在个体差异。这种差异反映了解剖结构、肺功能、治疗复杂性和机构资源的多样性。自由呼吸CT上前胸壁与心脏接触长度较大的患者通常获得最大的剂量学获益。“心脏接触距离”（轴向CT上心脏与前胸壁接触的长度）是最有效的预测因子之一，较大的接触距离与呼吸控制使用时平均心脏和LAD剂量的大幅降低相关。其他预测因素包括胸壁分离度、胸围、体重指数（BMI）、乳房体积和膈肌位置。较大的胸壁直径有利于更大的肺扩张和心脏移位。虽然主要针对左侧疾病，但呼吸控制也可能使选定的右侧患者受益，特别是那些需要内乳链或下纵隔淋巴结照射的患者。这些解剖指标可在模拟期间通过自由呼吸和呼吸控制的双重CT采集进行评估，以指导计划制定。

8. 临床工作流程与机构整合

呼吸控制的成功实施依赖于协调的团队合作、明确的机构方案和一致的员工培训。CT模拟是工作流程的核心，当临床需要时，双期采集允许直接比较自由呼吸和呼吸控制计划选项。ESTRO指南建议结构化指导、专用模拟工作流程以及筛查可能损害屏气表现的病症。治疗计划基于选定的数据集进行靶区和OAR勾画。治疗实施需要实时验证屏气位置，光束仅在狭窄的容差范围内激活。质量 assurance（QA）流程监测屏气可重复性，包括定期影像检查和呼吸轨迹或表面引导RT数据的审查。尽管初期学习曲线可能导致治疗时间延长，但研究表明确立协议和经验丰富的团队可使呼吸控制的治疗时长接近常规RT，额外的屏气步骤被成像重获、复位和计划外QA中断的减少所抵消。近期证据强调应将结构化患者准备纳入常规工作流程设计，包括初始监督指导和家庭练习。

9. 全球实施、创新与未来方向

尽管有强有力的剂量学和日益增长的临床理由支持呼吸控制，但其实施在全球医疗系统中仍不均衡，这在低收入和中等收入国家（LMICs）尤为明显。财务障碍是最常被提及的障碍，专用肺活量测定系统、主动呼吸控制设备和表面引导RT平台需要资本投入和维护。相比之下，基于自主深吸气屏气（vDIBH）、激光对准、皮肤标记和低成本的视觉指导等低成本方法可能为资源有限的中心提供更可行的切入点。操作障碍同样重要，包括模拟时间增加和治疗室占用时间延长。因此，务实的呼吸控制项目应围绕简化的工作流程、标准操作程序（SOP）和明确的备用方案进行设计。培训是成功的另一个主要决定因素，需要包括放射肿瘤学家、治疗师、医学物理学家在内的多学科过程。对于自我培训的从业者，ESTRO-ACROP建议等基础性出版物提供了实用框架。患者相关障碍（如焦虑、健康素养）也必须解决，可通过模拟前指导、标准化脚本和多语言材料来缓解。在卫生系统层面，更广泛的实施还取决于治理，包括缺乏标准化协议、认证途径和审计结构。可扩展的模式包括分层实施（从低成本vDIBH开始，逐步过渡到高级系统）、区域共享资源模式和国际合作倡议。经济考量支持这种务实的观点，即低成本的呼吸控制工作流程可以在长期内抵消放射性心脏并发症的成本。展望未来，人工智能（AI）可能通过预测患者获益、优化门控阈值和支持实时验证来促进传播，但这些技术应被视为推动者而非先决条件。

10. 最终考虑与结论

呼吸控制是当代乳腺癌RT中的一种工具，能够在光子及质子技术中实现有意义的心脏剂量减少，同时保持高质量的靶区覆盖。来自剂量学、功能成像、生物标志物和新兴临床结果证据支持其在减轻早期和晚期治疗相关效应中的作用。然而，全球实施仍然不平衡，基础设施缺口、劳动力限制和经济障碍——特别是在LMICs——继续限制着可及性。简化的实施模型、可扩展的培训和支持性的政策框架对于提高公平性至关重要。总体而言，呼吸控制作为一种成熟的、循证的、以患者为中心的工具，改善了乳腺癌RT的治疗平衡，其系统和公平的应用为推进长期安全性、精准度和全球护理质量提供了明确的机会。