通过机械化学方法实现食品和个人护理成分的安全与可持续发展设计（Safe and Sustainable by Design, SSbD）合成

《ChemSusChem》：Safe and Sustainable by Design (SSbD) Synthesis of Food and Personal Care Ingredients by Mechanochemistry

　　**摘要**

本文研究了具有强效市场甜味剂的perillartine以及广泛用于个人护理配方的N-tert-butyl-α-phenylnitrone（PBN）的制备方法。这两种化合物均具备抗氧化、神经保护和抗衰老特性。研究采用了振动球磨和行星球磨技术。在PTFE和自制的聚氧甲基烯（POM）等聚合物容器中的反应性进行了评估，并与常用的不锈钢和氧化锆研磨介质进行了比较。研究揭示了它们之间的相关性，同时考虑了每种转化过程中所涉及的能量。通过绿色化学指标和工具（如Chem21、DOZN 3.0和EcoScale）对工艺进行了评估，结果表明机械化学方法是一种安全且可持续的设计（Safe and Sustainable by Design, SSbD）方法，符合IUPAC关于负责任化学的原则。减少溶剂消耗、简化纯化程序以及降低相关环境和安全风险，都符合绿色化学的理念。

**1 引言**

环境可持续的化学过程已成为现代科学和工业的关键焦点，这推动了对绿色化学方法的极大兴趣。传统化学过程依赖有害溶剂，需要大量能源输入，并产生大量废物，对环境可持续性和经济效率都构成挑战。向更环保的化学方法转变支持了联合国的17项可持续发展目标（UN SDGs），促进减少浪费、提高资源利用效率和增强安全性的实践。特别是，机械化学已被确定为一种有助于实现这些目标的变革性技术（机械化学与UN SDGs之间的联系首次在文献中提出[2]，并在后续研究中得到了进一步阐述[3]）。IIPAC强调机械化学是可持续化学合成的关键技术[4]，为传统过程提供了无溶剂的替代方案，并为实现绿色化学的12项原则提供了有力手段[5, 6]。在制药和精细化学品制造中，溶剂通常占反应质量的80%-90%，能源消耗的75%，以及全球变暖潜力的50%，这是一个亟待解决的问题[8]。相比之下，机械化学方法表现出更好的绿色指标[9, 10]，包括更低的能源需求、减少的废物产生以及通过避免使用有毒溶剂而提高的安全性。适当设计和评估后，这类机械化学过程是安全且可持续的设计（SSbD）。此外，我们认为它们符合IUPAC最近发布的“负责任化学指导原则”[11]，这些原则呼吁科学家、教育工作者、行业专业人士和政策制定者将工作方向指向解决人类面临的紧迫挑战。一个典型的例子是利用天然或可再生资源合成高价值化合物的过程中，机械化学方法和绿色化学原则的协同作用。在这里，我们描述了从廉价易得的原料出发，通过机械化学方法合成(S)-(-)-perillartine（1）和N-tert-butyl-α-phenylnitrone（2, PBN）的工艺（方案1）。(S)-(-)-Perillartine，也称为紫苏糖，是一种得到美国食品药品监督管理局（FDA）批准的半合成甜味剂（甜度约为蔗糖的2000倍），因其潜在的生物活性而受到关注。它源自东亚国家广泛种植的Perilla frutescens作物，不仅用于烹饪，还因其多样的药理特性而用于传统医学[13-17]。Perillartine的合成通常涉及perillaldehyde与羟胺盐酸盐的缩合反应[18, 19]。Perillaldehyde是从P. frutescens中提取的天然化合物，用作食品添加剂和香水中的调味剂，以增添辛辣味。

**2 结果与讨论**

研究了在不同机械应力（振动球磨和行星球磨）和不同研磨介质（不锈钢、氧化锆以及聚四氟乙烯（PTFE）和聚氧甲基烯（POM）条件下，(S)-(-)-perillartine（1）和PBN（2）的机械化学合成。两种化合物都是通过等摩尔量的相应醛和羟胺盐酸盐在NaHCO3等当量存在下直接缩合反应制备得到的（方案1）。由于它们在水中的溶解度较低，(S)-(-)-perillartine（1）和PBN（2）可以通过三个简单步骤从粗反应混合物中轻松回收：用亚硫酸氢钠水溶液（10% w/w）沉淀、过滤和干燥。整个过程——从合成到回收——既简单又环保（图1）。为了评估不同研磨介质对反应结果的影响，比较了使用不锈钢（SS）、氧化锆以及这两种聚合物材料的容器。自制的无氟聚氧甲基烯（POM）被提出作为PTFE的有效替代品。

**3 结论**

对于环境可持续的化学过程的需求已成为现代科学和工业的关键焦点，这促进了绿色化学方法的广泛应用。传统化学过程依赖于有害溶剂，需要大量能源输入，并产生大量废物，对环境可持续性和经济效率都构成挑战。向更环保的化学方法转变支持了联合国的17项可持续发展目标（UN SDGs），促进了减少浪费、提高资源效率和增强安全性的实践。特别是，机械化学已被确认为一种能够直接推动实现这些目标的变革性技术（机械化学与UN SDGs之间的联系首次在文献中提出[2]，并在后续研究中得到了进一步阐述[3]）。IUPAC将机械化学视为可持续化学合成的关键技术[4]，为传统过程提供了无溶剂的替代方案，并为实现绿色化学的12项原则提供了有力手段[5, 6]。在制药和精细化学品制造中，溶剂通常占反应质量的80%-90%，能源消耗的75%，以及全球变暖潜力的50%，这是一个亟需解决的问题[8]。相比之下，机械化学方法表现出更好的绿色指标[9, 10]，包括更低的能源需求、减少的废物产生以及通过避免使用有毒溶剂而提高的安全性。适当设计和评估后，这类机械化学过程是安全且可持续的设计（SSbD）。此外，我们认为它们符合IUPAC最近发布的“负责任化学指导原则”[11]，这些原则呼吁科学家、教育工作者、行业专业人士和政策制定者将工作方向指向解决人类面临的紧迫挑战。一个典型的例子是利用天然或可再生资源合成高价值化合物的过程中，机械化学方法和绿色化学原则的协同作用。在这里，我们描述了从廉价易得的原料出发，通过机械化学方法合成(S)-(-)-perillartine（1）和N-tert-butyl-α-phenylnitrone（2, PBN）的工艺（方案1）。(S)-(-)-Perillartine是一种经过FDA批准的半合成甜味剂（甜度约为蔗糖的2000倍），因其潜在的生物活性而受到关注。它源自东亚国家广泛种植的Perilla frutescens作物，不仅用于烹饪，还因其多样的药理特性而用于传统医学[13-17]。Perillartine的合成通常涉及perillaldehyde与羟胺盐酸盐的缩合反应[18, 19]。Perillaldehyde是从P. frutescens中提取的天然化合物，用作食品添加剂和香水中的调味剂。最近，也有报道使用电化学[20]和酶促化学[21]方法制备这些化合物的绿色替代合成方案。尽管这些方法效率高，但它们需要特殊的实验设置，限制了其广泛应用。我们之前描述了通过机械化学方法制备肟作为Beckman重排成酰胺的关键中间体[22, 23]。此外，还通过芳醛与羟胺的机械化学缩合反应制备了醛肟[S)-(-)-Perillartine（1）[24]。除了实验设置的简单性外，这些反应不需要无水条件或有机溶剂的使用，即使在下游回收最终产品时也是如此（图1）。

N-tert-butyl-α-phenylnitrone（PBN, 2）是一种众所周知的自由基捕获剂，具有神经保护和抗衰老特性[25-31]。由于其抗氧化特性和减轻氧化应激的能力，引起了学术界和工业界的关注。其主要应用在于个人护理产品中，并已注册为欧洲委员会CosIng化妆品成分数据库中的化妆品成分[32]。常用的基于溶剂的合成方法主要包括：i) N-单取代羟胺的缩合反应，ii) 不同底物（N,N-双取代羟胺、仲胺、N-烷基-α-氨基酸、亚胺和异噁唑烷）的氧化，iii) 酮与亲电试剂的反应，以及iv) 在还原条件下 nitro化合物与醛的反应[33]。特别是，文献中报道的PBN合成方法主要是基于前一种方法[34-37]。我们中有一人首次研究了N-tert-butyl-α-phenylnitrone的机械化学合成[38]。同时，我们希望将机械化学加工的应用扩展到其他高附加值分子，例如食品和个人护理领域，这些领域的可持续性问题尚未得到充分解决。因此，我们报告了从天然存在的丰富可再生产品——调味剂Perilla frutescens——出发，通过机械化学方法制备甜味剂perillartine的工艺，并在不同条件下进一步制备抗氧化剂N-tert-butyl-α-phenylnitrone（2, PBN）。这包括使用聚氧甲基烯（POM）作为研磨介质，这在有机合成中鲜有探索，通过引入新的无金属和无氟研磨介质（POM）扩大了机械化学加工的条件范围，提供了比聚四氟乙烯（PTFE）容器更可持续、更健康、更经济的选项。事实上，全氟烷基物质（PFAS）逐渐被认定为持久性环境污染物，而PTFE属于这一化学类别。通过提供无氟选项，聚氧甲基烯（POM）符合积极的安全且可持续的设计框架，从而减少了与持久性污染物相关的潜在风险。此外，POM也是不锈钢（SS）的合适替代品，因为它可以防止或减少由于研磨介质磨损引起的金属残留污染。本文开发的机械化学工艺在不同常见的研磨平台（振动球磨和行星球磨）上都具有良好的适用性，这对其在更广泛化学社区中的实际应用至关重要。研究还包括对整个过程生态足迹的深入分析，这是超越单纯反应产量的关键贡献。通过对整个工作流程的全面和定量绿色评估（使用Chem21[43]、DOZN 3.0[41, 44, 45]和Eco-scale[46]等工具），这些评估涵盖了经常被忽视的下游加工过程。所得分数与相应的基于溶液的合成方法进行了比较，验证了机械化学方法符合SSbD原则和IUPAC负责任化学指导原则[11]。对于所探索的每种机械化学处理条件（见表1和表2），使用了一个免费在线工具[59]来计算撞击过程中传递给分子的球磨球的动能，区分了在研磨过程中传递给反应混合物的总能量（Etotal，单位kJ）和每次球与分子碰撞的能量（Eimpact，单位mJ）。由于总质量（total mballs）对总动能（Etotal）也有影响，因此也被考虑在内。

表1. 使用不同研磨介质或其组合制备(S)-(-)-perillartine（1）的机械化学处理条件选择。

| 条目 | 罐体材料 | 球体材料 | 球的数量 | 直径（? mm） | 总球重（g） | 总能量（Etotal，kJ） | 每次碰撞能量（Eimpact，mJ） | 收率（%） |
|------------|--------------|------------|-----------|-----------------|-----------------|------------------|---------------|
| 1b | SS | SS | 2 | 2.8 | 21.3 | 9.9 | 99 | |
| 2b | SS | SS | 15 | 5 | 7.6 | 57.3 | 3.6 | |
| 3b | PTFE | SS | 15 | 5 | 7.6 | 57.3 | 3.6 | |
| 4b | POM | SS | 15 | 5 | 7.6 | 57.3 | 3.6 | |
| 5b | ZrO2 | ZrO2 | 15 | 5 | 6.2 | 46.9 | 2.9 | |
| 6b | POM | ZrO2 | 15 | 5 | 6.2 | 46.9 | 2.9 | |
| 7b,c | PTFE | ZrO2 | 15 | 5 | 6.2 | 46.9 | 2.9 | |
| 8b,c | PTFE | SS | 2 | 7 | 2.8 | 21.3 | 99 | |
| 9b,c | POM | SS | 2 | 7 | 2.8 | 21.3 | 99 | |
| 10d | SS | SS | 10 | 5 | 5.1 | 38.6 | 3.6 | |
| 11d | PTFE | 不锈钢 | 8 | 5 | 4.1 | 30.9 | 3.6 | |
| 12d | PTFE | ZrO2 | 8 | 5 | 3.3 | 25.3 | 2.9 | |
| 13e | ZrO2 | ZrO2 | 30 | 5 | 12.4 | 18.6 | 6.0 | |
| 14e | SS | SS | 30 | 5 | 15.2 | 22.7 | 7.3 | |
| 15c,e | ZrO2 | ZrO2 | 110 | 5 | 45.5 | 107.4 | 11.3 | |
| 16c,e | SS | SS | 110 | 5 | 55.7 | 131.0 | 13.8 | |

*注：表格中的数据表示在不同的研磨介质或组合下制备(S)-(-)-perillartine和N-tert-butyl-α-phenylnitrone的实验结果。表中的“a”、“b”、“c”等标记用于区分不同的实验条件和 ??。*

**关于表中的符号说明：**
- **SS**：表示使用的是不锈钢（Stainless steel）制成的罐体材料。
- **MM400**：表示水平振动球磨机（Horizontal vibrating ball-mill），工作频率为30 Hz，运行时间为1小时，使用10 mL的研磨容器。
- **P7 classic**和**PM100**：表示行星式球磨机（Planetary ball-mill），转速分别为450 rpm和450 rpm。
- **K2HPO4**：表示作为反应基团的化合物（1当量）。
- **1H NMR**：表示使用核磁共振（1H NMR）进行分析。
- **w/w**：表示质量分数（weight percentage by weight）。

**关于反应条件的说明：**
- **反应规模**：除非特别注明（例如条目4为2.0 mmol），否则反应规模均为4.0 mmol。
- **反应物用量**：始终使用等摩尔量的反应物。
- **转化率**：除了条目2外，转化率始终达到100%。
- **产物回收**：产物通过加入10%的NaHSO3水溶液进行沉淀来回收。
- **球磨球重量**：实验中使用的不同类型球磨球的重量记录在表S1中。
- **电能消耗**：球磨实验相关的电能消耗数据记录在表S2中。

**关于实验细节的补充说明：**
- **反应条件的重复性**：对于(S)-(-)-perillartine的制备（条目1），从第一次试验开始，通过使用等摩尔量的反应物在30 Hz下研磨1小时，即可以在99%的产率下获得产品，使用的是相同材料的2个球磨球（表1，条目1）。这突显了机械化学方法在促进缩合反应方面的内在效率。
- **球磨球尺寸的影响**：每次碰撞传递给反应物的能量较低（Eimpact = 3.6 mJ）可能会减慢产物的生成速率，同时可能促进其他副反应的发生，例如起始醛的水合反应（由于总能量Etotal较高，为57.3 kJ）。然而，不能排除摩擦和碰撞过程中产生的微观和/或宏观热效应的影响。考虑到不锈钢（SS）的热导率（λ = 14.9 W/mK）高于氧化锆（ZrO2，热导率为1.7–2.7 W/mK）[61]，不锈钢可能有利于醛的水合反应；而氧化锆的热导率较低，可能限制了热量的散失，从而有利于缩合反应。当使用氧化锆（条目5）替代不锈钢（条目2）时，尽管总能量较低（Etotal = 46.9 kJ vs 57.3 kJ），产率仍提高到91%。
- **不同研磨介质的影响**：比较实验表明，氧化锆（ZrO2）优于不锈钢（SS），产率达到了98% vs 88%。1H NMR分析显示粗产物中还有10%未反应的醛。
- **优化尝试**：通过更换球磨球的尺寸（从2 × 7 mm的球改为15 × 5 mm的球），产率从73%下降到53%，这是由于醛未完全转化所致。此外，球磨球每次碰撞传递的能量较低也可能影响了转化速率[60]。
- **基团的影响**：还测试了使用NaOH和Na2CO3作为反应基团的效益，但NaOH作为基团时未形成产物（产率为0%）。当使用Na2CO3时，产率提高到78%，但仍低于最佳实验（表1，条目6）。这些实验进一步验证了机械化学方法的有效性，其中NaHCO3是这种转化反应的最佳基团。
- **工艺优化**：通过调整球磨条件（如改变球磨球的类型、尺寸和数量），可以保持总能量（Etotal）恒定，从而影响反应结果。例如，使用POM制成的容器可获得与优化条件下使用不锈钢容器相当的产率。
- **化学参数的影响**：还需考虑其他化学参数对反应的影响，例如反应基团的性质。

总之，这些实验提供了关于机械化学反应不同反应性特征的宝贵见解，并展示了机械化学方法在不同条件下的有效性。此外，通过比较不同研磨介质，可以看出氧化锆（ZrO2）相较于不锈钢（SS）在提高产率方面具有优势。在总累积能量较低的情况下（大约31-39千焦，条目7和8），当研磨频率为50赫兹时，PTFE/SS球组合或仅使用SS（包括罐子和球）的产率提高了74%。然而，对于PTFE，通过用ZrO2球替换SS球（条目8），尽管总累积能量的差异相对较小[Δ(Etotal) = 5.6千焦]，反应物并未转化（产率为0%）。当使用ZrO2研磨介质制备PBN（2）时，无论是在振动球磨机还是行星球磨机中，都获得了可比的产率（分别为76%和79%，条目3和10），在这种情况下ZrO2成为首选材料。实际上，即使在振动球磨机中的基准实验（条目1）[38]中，使用SS获得了PBN（2）的定量产率，但在行星球磨机中的相同反应效率较低（产率为10%，条目11），尽管总累积能量的差异很小[Δ(Etotal) = 4.6千焦，条目10与11]。这可能是由于ZrO2中机械应力与宏观热效应的平衡更为有利（条目2与3，以及条目10与11）。正如预期的那样，这种转化的产出主要取决于技术参数（例如，球磨机的类型和研磨介质、研磨罐的体积和形状、研磨球的大小和数量、球与物料的比例以及填充程度）和过程参数（例如，操作频率和反应时间）[9, 62, 63]的相互作用[9, 63]，再次证明了机械化学反应的优化是多因素的，系统的反应性需要精细调节多个变量。无论产率和使用的处理条件如何，Z-区域异构体总是以高选择性获得。与(S)-(-)-perillartine（1）类似，PBN（2）也可以在不使用有机溶剂的情况下轻松回收（图1）。通过在水性NaHSO3（10%）中沉淀粗产品后测得PBN（2）的熔点为70°C-71°C，与文献中报告的值（71°C-72°C）非常接近，无论是通过从己烷中重结晶[64]还是从二氯甲烷中真空蒸发[38]得到的产品。这一事实表明，在所有情况下都可能形成了相同的固态形式，这一点在处理药物[65]或任何对晶体性质在时间和/或不同环境条件下的稳定性有要求的情况下尤为重要[66]。

2.1 机械化学方法与溶液基方法的绿色度比较评估

之前已经报道了几种基于溶液的方法来合成(S)-(-)-perillartine（1）和N-叔丁基-α-苯基腈（PBN, 2），下面简要描述这些方法以便于背景和比较。大多数方法是通过将羟胺盐酸盐和碳酸钠溶解在水中，然后逐渐加入perillaldehyde来制备(S)-(-)-perillartine（1）。反应2小时后，使用乙酸乙酯进行液-液萃取。进一步使用环己烷/乙酸乙酯柱层析纯化，获得了62%的产率[18, 19]。另一种方法虽然类似，但没有报告产率，因此无法直接比较[67]。最近，还描述了(S)-(-)-perillartine（1）的电化学[20]和酶法[21]合成方法。在第一种方法中，通过在水中使用多层Zn纳米片催化剂催化KNO3的还原生成NH2OH，经过10小时的处理后获得了90%的产率，这需要在酸性条件下加入perillaldehyde。另一方面，酶法依赖于Acetobacter菌种对perillyl alcohol的氧化，随后是在过量水合羟胺盐酸盐（1.5当量）的作用下进行perillaldehyde的原位缩合。这种方法在48小时后获得了96%的产率，纯化后通过柱层析得到(S)-(-)-perillartine（1）。与表1中介绍的机械化学方法相比，基于溶液的方案已经显示出几个局限性。传统的醛肟制备方法[19]虽然使用水作为溶剂，但需要较大的溶剂体积，导致产率显著降低至58%，这对整体绿色指标产生了负面影响。较新的电化学[20]和酶法[21]过程分别获得了与机械化学过程相当（96%和大约90%）的产率（表1）。然而，这些方法依赖于专门的电化学装置或细菌培养，这些在标准合成实验室中通常较难获得。相比之下，这里采用的机械化学方法只需要使用常见的研磨设备，使其在大多数研究和工业环境中更加实用和易于实施。此外，机械化学方法避免使用金属作为催化剂，并提供了类似甚至更高的产率，同时大大缩短了反应时间，从10-48小时缩短到1小时。对于N-叔丁基-α-苯基腈（PBN, 2）的制备，大多数基于溶液的方法依赖于使用过量的吡咯烷作为碱和二氯甲烷作为溶剂。在这些条件下，据报道PBN（2）在15分钟后形成[35, 36]。通过用水和甲醇的混合液替代二氯甲烷，反应时间增加到了6小时。文献中也报道了无溶剂程序。在一个例子中，使用微波辅助活化在大约140°C下 microwave辐照2分钟后获得了86%的产率的PBN（2），纯化后通过柱层析[34]。在另一个案例中，在惰性气氛下搅拌苯甲醛和N-叔丁基羟胺盐酸盐的混合物，并在2.5倍过量的氧化镁存在下进行24小时的处理后，从高挥发性溶剂（VOS）中重结晶得到了90%产率的PBN（2），其中VOS是一种有害的二氯甲烷/乙醚混合物[37]。尽管这些基于溶液的方案在更短的时间内（2-15分钟对比机械化学方法的60-120分钟）报告了PBN（2）的形成，但它们要么依赖于耗能高的微波加热，要么依赖于二氯甲烷，这种溶剂由于其环境持久性和对人类健康的危害最近已被大多数工业和商业应用禁止[68, 69]。相比之下，所提出的机械化学方案（表2）避免了溶剂的使用，包括在后续处理过程中（图1），不需要加热，且只产生不含有害化合物的水性废物，同时保持高产率。然而，除了这些定性考虑之外，还需要对机械化学方法与基于溶液的方法进行定量评估，以了解它们的环境足迹。实际上，机械化学已成为提高化学过程绿色指标[9, 10]及其可持续性概况[45, 71]的强大方法，与基于溶液的方法相比。在这里，上述化学转化的绿色化学指标（方案1和表1及表2）是使用Chem21[43]计算的，而DOZN[41, 44, 45]和EcoScale[46]工具包分别根据绿色化学的12项原则和反应效率及后续过程来评估每个过程。所开发的机械化学方法与相应的基于溶液的过程进行了比较。选择(S)-(-)-perillartine（1）[18]和N-叔丁基-α-苯基腈（PBN, 2）[36]的合成方案是基于化学试剂和后处理程序的相似性。

2.1.1 使用Chem21工具[43]进行绿色指标评估

Chem21工具的评估结合了定量和定性指标来评估过程的可持续性（表3）。定量因素包括产率、选择性以及关键指标，如原子经济性（AE）[73]、反应质量效率（RME）[74]、最佳效率（OE）[43]、过程质量强度（PMI）[75]和E因子[75]。这些参数是针对(S)-(-)-perillartine（1）和N-叔丁基-α-苯基腈（PBN, 2）通过机械化学和基于溶液的方法合成的，用于比较每种方法的环境影响（见表3和支持信息中的Excel电子表格）。值得注意的是，包含OE的优势在于它考虑了不同化学过程固有的变化。最佳效率（OE）指标使得可以跨不同的反应类别进行直接比较[43]。这是原子经济性（AE）或反应质量效率（RME）等指标所不具备的能力。这种差异源于某些转化本质上具有原子或质量效率，而其他转化则不具备，因此OE是一个更通用和更具区分性的指标，用于评估各种合成方法的效率[69]。表3. 使用Chem21工具箱对(S)-(-)-perillartine（1）和N-叔丁基-α-苯基腈（PBN）（2）的制备过程中基于溶液和机械化学方法的绿色化学指标进行比较。

指标
a
b
c

AE
40.0
vs.
54.4
vs.
58.5
vs.
56.1

RME
24.4
vs.
53.1
vs.
54.2
vs.
36.5

OE
60.9
vs.
97.6
vs.
92.7
vs.
65.0

PMI
65.1
vs.
21.3
vs.
185.5
vs.
29.9

E因子
64.1
vs.
20.3
vs.
184.5
vs.
28.9

溶剂
H2O
无溶剂

H410, H411
n.a. H330, H350, H370, H372
n.a. H301, H351, H371, H373, H400
H301, H360FD, H371, H373, H401, H412

a
AE、RME和OE的最佳值是100%；E因子的最佳值是0，PMI = E因子 +1 [72]。在比较两个过程时，PMI最低的过程将是最佳环保的。

b
用于指标计算的实验方案。溶液中的方法：对于（1），使用了参考文献[18]；对于（2），使用了参考文献[36]。机械化学方法：对于（1），使用表1中的条目6；对于（2），使用表2中的条目6。

c
图例：绿色旗标 = 首选；琥珀色旗标 = 有一定问题但可接受；红色旗标 = 不理想；n.a. = 不适用。除了数值指标外，Chem21还评估了诸如能源效率、安全性以及与所用化学物质和过程相关的潜在环境和健康危害等定性因素。对于每个因素，都分配了一个明确的视觉评分系统：绿色表示“首选”，琥珀色表示“有一定问题但可接受”，红色表示“不理想”，确保了对可持续性的直观和透明评估。对于(S)-(-)-perillartine（1）的机械化学合成，与基于溶液的过程相比，所有定量指标都有所改善[18]：由于使用了分子量较低的碱（碳酸氢钠而不是碳酸钠），AE有所提高；由于试剂的计量使用，RME有所提高；OE接近最佳值100%；由于机械化学方法本身的低溶剂需求，包括后续过程，PMI和E因子也大幅降低。在定性评估方面，用于后处理过程的溶剂性质（水，绿色旗标对比环己烷，琥珀色旗标），以及使用的试剂量（计量对比过量，红色旗标）进一步有利于机械化学方法。相比之下，对于N-叔丁基-α-苯基腈（PBN, 2），定量评估显示AE、RME和OE的值存在差异（表3）。这种差异是因为这些指标仅考虑了涉及的试剂（即它们的分子量和计量），而没有考虑溶剂。具体来说，基于溶液的方法的AE指标稍好，因为使用了分子量较低的碱（吡咯烷而不是碳酸氢钠），而RME和OE则因为更高的产率（表2中的条目6，机械化学方法为65%对比97%）而受到青睐。然而，仅根据这些指标来评估过程的绿色度可能会有偏颇。当计算中包括溶剂时，可以观察到PMI和E因子值大约减少了6倍，有利于机械化学过程。定性评估也支持了这一发现，指出了在纯化步骤中使用有害溶剂（二氯甲烷）和二氧化硅，这些因素占PBN（2）总PMI的86%以上，与使用POM/ZrO2作为研磨介质的机械化学方法（表2中的条目6，产率为65%）相比。在这种情况下，即使机械化学过程的产率较低（65%对比基于溶液的过程的97%[18]），但考虑后处理程序的指标仍然更好（参见支持信息中的Excel电子表格），没有使用有害溶剂，机械化学过程的PMI值也更低。这些定量评估支持机械化学在有机合成中的优势[70]，并强调了需要考虑绿色化学指标来评估机械化学方法的生态足迹。实际上，机械化学已成为提高化学过程绿色指标[9, 10]及其可持续性概况[45, 71]的强大方法，与基于溶液的方法相比。在这里，使用Chem21[43]计算了上述化学转化的绿色化学指标（方案1和表1及表2），而DOZN[41, 44, 45]和EcoScale[46]工具包分别根据绿色化学的12项原则和反应效率及后续过程来评估每个过程。开发的机械化学方法与相应的基于溶液的过程进行了比较。选择用于(S)-(-)-perillartine（1）[18]和N-叔丁基-α-苯基腈（PBN, 2）[36]合成的方案是基于化学试剂和后处理程序的相似性。理想情况下，环境影响应通过生命周期评估（LCA）进行评估；然而，即使对于工业规模的解决方案，这类数据也并不总是可用或可获得的[71]。

2.1.2 DOZN 3.0工具包的评估
DOZN 3.0工具包根据绿色化学的12项原则[76]对化学过程进行评估，将这些过程分为三个主要类别：i) 第一组：改进资源利用，涉及原则1、2、7、8、9和11；ii) 第二组：提高能源效率，包括原则6，并评估温度和压力与环境条件的偏差；iii) 第三组：减少人类和环境危害，包括原则3、4、5、10和12，评估废物产生、其严重性以及最终产品的风险 profile。对于每个组，计算出一个单独的得分，然后将其标准化为一个总体值（称为“总体得分”），该值是通过每个绿色化学原则的得分平均值计算得出的。它提供了一个过程整体绿色程度的定量度量，接近零的值表示更高的可持续性。在比较两个过程时，总体得分较低的过程被认为是对环境更友好的。图2A（以及支持信息中的Excel电子表格）展示了(S)-(-)-perillartine (1)和N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN, 2)制备过程的DOZN 3.0得分比较。对于这两种化合物，总体DOZN 3.0得分都更倾向于机械化学方法，表明其整体环境影响较低。在比较(S)-(-)-perillartine (1)和N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN, 2)的制备过程时，机械化学方法的总体得分较低，表明其环境友好性更好。图2A显示，与基于溶液的方法相比，机械化学方法的总体得分更低。

2.1.3 使用EcoScale工具包[46]进行评估
EcoScale工具包是一种半定量评估方法，旨在通过整合多个因素（包括产量、成本、安全性、技术设置和环境影响[46]）来评估合成路径的效率和可持续性（图2B、支持信息中的图S4和Excel电子表格）。每个过程从初始的理想得分100开始，根据特定缺陷（如有害试剂、过量使用溶剂、高能耗或复杂的纯化步骤）扣除扣分。最终得分将过程分为三个类别：优秀（≥75）、可接受（≥50）或不合格（<50）。对于(S)-(-)-perillartine (1)的溶液合成[18]，主要得分是由于在反应过程中消除了溶剂以及产品的回收，以及简化了后处理程序，导致第1组（改进资源利用）和第3组（减少人类和环境危害）的得分显著提高。值得注意的是，对于N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN, 2)的分析显示，得分差异主要来自第3组（减少人类和环境危害），这主要是由于在溶液过程中使用了二氯甲烷和吡咯烷[18]，而不是由于产率（溶液法为97%，机械化学法为65%）或试剂的化学计量比不同（两种方法中使用的试剂量相同）。对于这两种化合物和合成方法（机械化学或溶液），第2组（提高能源效率）对最终得分的贡献并不显著，因为所有反应都在室温和大气压下进行，只有在过滤过程和溶剂蒸发过程中使用了减压。需要注意的是，在DOZN 3.0评估中，机械化学协议的第2组（提高能源效率）得分可能被人为地高估了。这是因为软件假设在室温下进行的反应消耗的能量最小，而没有考虑研磨设备实际的电力消耗。在解释机械化学过程的DOZN 3.0输出时，特别是与基于溶液的方法进行公平比较时，应考虑到这一限制。对于这两种化合物，机械化学方法的总体得分（分别为2.5和3.4）低于相应的基于溶液的合成方法的总体得分（分别为18.7和6.9）。在(S)-(-)-perillartine (1)的情况下，机械化学方法的总体得分比基于溶液的合成方法低约7.5倍。

2.1.4 使用EcoScale工具包[46]进行评估
EcoScale工具包是一种半定量评估方法，旨在通过整合多个因素（包括产量、成本、安全性、技术设置和环境影响[46]）来评估合成路径的效率和可持续性（图2B、支持信息中的图S4和Excel电子表格）。每个过程的初始理想得分为100，根据特定缺陷（如有害试剂、过量使用溶剂、高能耗或复杂的纯化步骤）扣除扣分。最终得分将过程分类为三个类别之一：优秀（≥75）、可接受（≥50）或不合格（<50）。对于(S)-(-)-perillartine (1)的溶液合成[18]，主要得分（41）是由于产量较低（58%）以及在后处理过程中使用环己烷和乙酸乙酯所带来的较大安全风险。相比之下，机械化学过程（使用POM/ZrO2研磨介质，表1中的条目6）避免了有害化学物质或有机溶剂的使用，并且在产品回收过程中也避免了这些问题，得分达到了75分，唯一的扣分是与不可避免使用的盐酸羟胺相关的安全风险。因此，在这种情况下，机械化学方法的表现也优于基于溶液的方法。对于N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN, 2)，溶液方法和机械化学方法的得分相似（分别为65分和69分，使用POM/ZrO2研磨介质，表2中的条目6），尽管差异源于不同的来源。对于溶液过程，主要扣分是因为使用了二氯甲烷、乙酸乙酯和硅胶进行产品回收，而机械化学过程的主要缺点是产量较低。有趣的是，尽管机械化学方法的产量较低（表2中的条目6，为65%），与溶液合成（97%）相比，EcoScale的值仍然具有竞争力，这再次证明了如果反应和所有后反应操作设计得当，机械化学方法具有良好的环境足迹。

2.1.4 绿色评估工具之间的比较：DOZN 3.0与EcoScale
根据所选工具和反应协议的不同，对过程绿色程度的评估可能会得出不同的结论。因此，为了进行比较，并证明仅凭一个工具不足以确定哪种过程从环境足迹的角度来看是最优的，考虑了DOZN 3.0和EcoScale，这两种工具也可以定量评估安全性和风险（Chem21中未进行评分）。以PBN (2)的制备为例，比较了三种方法：溶液法（产量97%[36]），球磨法（使用SS作为研磨介质，方法A，产量100%[38]），或者POM/ZrO2组合（方法B，产量65%，表2中的条目6）（支持信息中的图S4）。根据DOZN 3.0的输出（图S4），方法B的总体得分最低（3.4分），其次是溶液合成（36分），其得分（6.9分）远高于机械化学方法A（38分，得分为22.2分）。机械化学方法A的高总体得分是由于后反应操作中的沉淀/过滤步骤，这影响了第1组（改进资源利用）和第3组（评估废物产生、其严重性以及最终产品的风险 profile）的得分。特别是，绿色化学原则#1（预防，第1组——得分为100分）和原则#3（安全，第3组——得分约为63分）的得分非常高。然而，当使用EcoScale进行评估时（图S4），机械化学方法A（38分）被评为最环保的，其次是方法B，然后是溶液合成（36分）。评估主要受反应产量的影响。如果反应是定量的，则不会扣分，但一旦产量下降，扣分会显著增加。因此，在方法A（产量100%）的情况下，没有扣分，机械化学方法位于“优秀”区间（图S4中的得分为88分）。对于方法B（表2中的条目6），65%的产量导致了17分的扣分（最高扣分为-50分）。因此，方法B被归类为“可接受”区间，EcoScale得分为69分。如果所选的机械化学过程能够获得更高的产量，EcoScale得分会增加。例如，在ZrO2中进行的反应中（表2中的条目3），76%的产量带来了5分的加分，使机械化学过程再次进入“优秀”区间。然而，EcoScale没有考虑使用的溶剂量（有机溶剂与否）和产生的废物，也没有像DOZN 3.0那样重视环境、安全和社会影响，这使得它在绿色评估中的使用不那么普遍。总之，本文中的所有评估都得出了一个共同的结论：机械化学提供了一种有效的合成(S)-(-)-perillartine (1)和N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN, 2)的方法，特别是通过简化反应设置和后处理程序，消除了对有害试剂和溶剂的需求，与基于溶液的方法相比，具有更好的绿色化学指标。

3 结论
本文描述了前所未有的多克级机械化学制备方法，用于制备(S)-(-)-perillartine (1)（一种强大的甜味剂）和N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN, 2)（一种众所周知的自由基捕获剂，具有抗氧化、神经保护和抗衰老特性），并研究了不同机械化学处理条件的影响。研究了使用“较软”的聚合物罐子（PTFE或POM）作为“较硬”的研磨材料（SS或ZrO2）的可行替代品。据我们所知，POM研磨介质在机械化学领域的应用仍然不充分，本研究突出了其与更传统研磨材料相比的优势。在某些情况下，它表现出比PTFE更好的性能，使其成为一种成本更低且可能更可持续的替代品。这一结论基于避免氟聚合物的总体考虑，鉴于对全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）日益增长的环境和健康关切，这些物质逐渐被认定为持久性环境污染物，而PTFE属于此类化学物质。通过提供无氟替代品，POM符合“安全且可持续的设计”策略，减少了与持久性污染物相关的未来风险。此外，POM也是SS的可行替代品，可以防止或减少由于研磨介质磨损而产生的残留金属杂质。尽管目前POM罐子尚未商业化，但适当的放大生产需要制造更大的POM罐子（用于批次处理）或POM涂层的螺杆（用于连续过程，如双螺杆挤出）。关于行星式球磨机的使用，罐子应设计和制造成能够承受行星式球磨机提供的高能量条件，但这些条件通常与“软”聚合物材料（例如PTFE、PMMA、POM）不兼容，这些材料在研磨过程中可能会破裂或变形。然而，这些工程方面超出了本手稿的范围。与已经实现商业化的大规模解决方案的PTFE类似，我们相信对POM的研究为未来的发展提供了必要的基础。对(S)-(-)-perillartine (1)和N-tert-butyl-α-phenylnitrone (PBN, 2)的合成方法进行比较评估，突显了机械化学的环境效益。通过使用多种互补工具（Chem21、DOZN 3.0和EcoScale）进行的全面可持续性评估，涵盖了整个过程，包括下游的后处理，表明机械化学方法一致地减少了溶剂的使用，简化了后处理程序，并降低了相关的环境和安全风险。这种对过程全面环境足迹的深入分析是一个关键贡献，超越了简单的反应产量评估。尽管有些个别参数（如产量或原子经济性）在基于溶液的协议中最初更有优势，但机械化学方法的整体表现显示出更低的环境影响和更符合绿色化学原则。此外，这些方法产生的副产品和废物对人体和环境的毒性和影响最小或没有毒性。球磨条件与传统实验设置[77]有显著不同，因此我们不能假设E,Z异构体的比例会与标准溶液条件下的情况相同。通过与文献中的光谱数据进行比较，我们确定在球磨条件下合成的产物与先前报道的结果一致，并且对E-(1) [21]区域异构体和更稳定的Z [78]形式具有完全的选择性，这些产物是用于PBN（2）的。这项工作通过将实际合成与详细的可持续性分析相结合，为相关领域做出了贡献。具体而言，其创新之处在于：(i) 利用机械化学方法，从丰富的可再生生物质来源的醛类（例如香芹醛）[80]中，通过无氟聚合物容器，合成高价值、可销售的成分（例如香芹醛盐）[79]，用于食品和个人护理领域；(ii) 证明了该过程在不同常用研磨平台上的鲁棒性和多功能性；(iii) 与机械化学设备制造商密切合作（包括批处理和连续工艺），设计新的反应器，或对现有设备进行改造以适应新的应用，适用于不同的规模；(iv) 对整个工作流程进行了全面的绿色评估，包括经常被忽视的下游处理过程，这验证了该方法符合可持续化学设计（SSbD）原则和IUPAC负责任化学指导原则[11]。我们希望这一贡献能够激发科学界的好奇心，并通过将易获得的天然原料——Perilla frutescens转化为具有商业价值的产品，促进循环经济理念的发展。我们的研究填补了绿色化学指标与工业应用之间的空白，证明了机械化学工艺不仅可持续且高效，而且能够生产出具有实际经济意义的产品，从而将实际合成与可持续性原则联系起来。多个市场领域之间的交叉融合提高了人们对更可持续化工行业创新机会的认识，这也应该会促进机械化学领域的新发展。随着工艺层面的进一步改进，机械化学路线可能会在合成上超越现有的溶液制造工艺。

**支持信息**

额外的支持信息可以在在线的支持信息部分找到。作者在支持信息中引用了其他参考文献[81]。支持本文的数据，包括化合物(1)和(2)的1H和13C NMR、FT-IR（ATR）光谱，以及Chem21计算的绿色化学指标的Excel电子表格、DOZN工具和EcoScale数据输入，都作为补充信息提供。

**作者贡献**

Evelina Colacino：概念构思、项目管理、数据整理、资金获取、监督、资源协调、写作、审稿和编辑。
Nicolas Fantozzi：实验研究、数据分析、初稿撰写。
Rubén Solórzano-Rodríguez：概念构思、数据整理、数据分析、初稿和终稿撰写、监督、可视化、审稿和编辑。
Andrea Casagrande：实验研究、数据分析、验证。
Christos M. Chatzigiannis 和 Corentin Bordier：可视化、审稿和编辑。
Pietro Rando：审稿和编辑、资金协调。

**致谢**

本文基于COST行动CA18112“Mechanochemistry for Sustainable Industry”的研究工作，该行动得到了COST（欧洲科学技术合作组织）[82-85]的支持。COST是一个促进欧洲范围内研究合作的网络，帮助科学家们通过交流想法来发展他们的研究、职业和创新能力（www.cost.eu [86]）。E.C.和N.F.感谢法国奥克西塔尼大区（Région Occitanie）提供的Pre-Maturation 2020 – MECHAPI资助（ESRPREMAT – 00262）。E.C.和A.C.感谢Campus France和塔林理工大学（Tallinn Technological University, TalTech）提供的博士奖学金（法国-爱沙尼亚联合指导）。E.C.、R.S.R.、C.M.C.和C.B.感谢IMPACTIVE研究项目（创新机械化学工艺以合成绿色活性药用成分）[87, 88]，该项目由欧盟的地平线欧洲（Horizon Europe）研究和创新计划资助（欧洲健康与数字执行机构），授权协议编号为101057286。然而，本文表达的观点仅代表作者本人，并不一定反映欧盟或欧洲健康与数字执行机构的立场。欧盟或资助机构不对这些观点负责。

(S)-(-)-香芹醛盐(1)的机械化学合成初步实验由主要作者在2021年为法国蒙彼利埃大学（University of Montpellier）理学院（化学系）的“化妆品、香料与香水工程”（Ingénierie des cosmétiques, ar?mes et parfums）硕士课程构思。随后，主要作者在COST行动CA18112“Mechanochemistry for Sustainable Industry”（2019-2023）组织的第四届“机械化学合成与动力学”培训学校（2022年6月13-16日，意大利卡利亚里）期间进一步实施了这些实验，该培训学校由Francesco Delogu教授（意大利卡利亚里大学）主持。开放获取出版物的资金支持来自COUPERIN CY26。

**资助**

本研究得到了欧洲科学技术合作组织（CA18112）、法国奥克西塔尼-比利牛斯-地中海大区（Pre-Maturation 2020 – MECHAPI资助（ESRPREMAT – 00262）、欧洲健康与数字执行机构（101057286）以及Campus France - 法国驻爱沙尼亚大使馆的支持。

**利益冲突**

作者声明没有利益冲突。

**数据可用性声明**

支持本研究结果的数据可以在本文的补充材料中找到。