在患有鸟分枝杆菌复合体肺疾病的成人中，验证《生活质量-支气管扩张症问卷》中关于呼吸系统症状的评分方法的有效性

《Patient Related Outcome Measures》：Validation of a respiratory symptom score from the Quality of Life-Bronchiectasis Questionnaire in adults with Mycobacterium avium complex lung disease

　　**摘要**
**目的** 评估《生活质量-支气管扩张问卷》中呼吸系统症状评分在患有鸟分枝杆菌复合体（MAC）肺疾病的成人中的心理测量学特性。
**方法** 使用ARISE（NCT04677543）和ENCORE（NCT04677569）第三阶段试验的数据，评估了结构效度、内部一致性、重测信度和已知组效度。通过使用《慢性肺病加重工具》（EXACT）、EXACT呼吸系统症状（E-RS）、圣乔治呼吸系统问卷（SGRQ）和《慢性疾病治疗功能评估》（FACIT）疲劳量表来评估聚合效度。使用《患者整体严重程度印象》（PGI-S）呼吸系统量表估计了基于锚点的有意义的患者内变化（MWPC）阈值。
**结果** 共有362名患者参与了横断面（ARISE：97名，ENCORE：265名）和纵向（ARISE：99名）验证分析。现代心理测量方法支持项目的相关性和基本上单一维度的平均得分。呼吸系统症状评分显示了足够的内部一致性（McDonald’s omega：0.86，Cronbach’s alpha：0.81）、重测信度（组内相关系数：0.73）、聚合效度（EXACT：?0.72，E-RS：?0.72，SGRQ：?0.77，FACIT-Fatigue：0.51）和已知组效度。估计的MWPC阈值是从基线开始的16.67分变化（95%置信区间：8.33–16.83分）。
**结论** 呼吸系统症状评分是一种可靠、敏感且能反映呼吸系统症状变化的指标，适用于新诊断或复发性MAC肺疾病的成年人。

**关键词**
呼吸系统症状；肺病；鸟分枝杆菌复合体；患者报告的结果；心理测量学验证

**引言**
鸟分枝杆菌复合体（MAC）是非结核分枝杆菌（NTM）肺疾病的主要原因，这种病状在已有肺部疾病的个体中越来越常见。

**引用**
1–4 呼吸系统症状包括咳嗽、疲劳、胸痛、喘息、呼吸急促、发热、体重下降和咯血，肺部损伤会导致肺功能下降。
1–4 MAC肺疾病伴随着巨大的人文和经济负担。
5–7 在临床试验中纳入基于患者报告的结果（PRO）的终点是患者中心研究和NTM肺疾病药物开发的关键关注点，患者也将其视为未来研究的重点之一。
8–11 然而，目前还没有经过验证的PRO工具来评估MAC肺疾病患者的呼吸系统症状。
10 《生活质量-支气管扩张问卷》（QOL-B）3.1版本已在支气管扩张和革兰氏阴性感染患者中得到验证。
12, 13 它包括一个包含9个项目的呼吸系统领域（QOL-B RD），用于评估呼吸系统症状，如充血、咳嗽、喘息、胸痛和呼吸急促。
12, 13 其中8个项目评估了1周回忆期内呼吸系统症状的严重程度或频率（例如，从“很多”到“完全没有”），而一个独特的项目（项目32“痰的颜色”）使用不同颜色等级的选项来评估1周回忆期内痰的外观（例如，清澈、清澈至黄色、棕褐色）。
先前进行的定性概念激发研究表明，QOL-B RD中的项目能够捕捉到MAC肺疾病患者中最常见、最困扰且最重要的呼吸系统症状。
14 认知访谈结果证实了QOL-B RD在MAC肺疾病患者中的总体相关性、可理解性和适宜性；回忆期、响应选项和概念属性对大多数患者来说都是合适且有意义的。
14 本次心理测量学验证旨在开发一个符合美国食品药品监督管理局（FDA）在MAC肺感染背景下用于注册疗效确定的终点。由于定性访谈显示痰的颜色项目与其他项目相比认可度、相关性和意义较弱，
14 FDA的临床结果评估部门（DCOA）建议验证一个包含8个项目的呼吸系统症状评分（RSS）。这个8项目的RSS与QOL-B RD相同，只是省略了痰的颜色项目（项目32）。本文中呈现的预先指定的心理测量学验证分析证明了8项目呼吸系统症状评分在MAC肺疾病中的适用性。本研究的一些结果之前已以摘要形式发表。

**方法**
数据来自ARISE（NCT04677543）和ENCORE（NCT04677569）临床试验（图1）。
16, 17 研究方案获得了Advarra机构审查委员会的批准（ARISE：方案参考编号Pro00045468，2020年8月12日；ENCORE：方案参考编号Pro00045569，2020年8月4日），并且所有研究场所都获得了伦理批准。所有患者都提供了书面知情同意书。详细信息见在线补充材料。
**图1.** ARISE（A）和ENCORE（B）的研究设计和评估。
研究结束定义为参与者完成最后一次研究访问的日期。治疗结束定义为最后服用ALIS/ELC、AZI和/或ETH的日期，以最后一次服用的研究药物为准。
**缩写说明：** ALIS，阿米卡星脂质体吸入悬浮液；AZI，阿奇霉素；ELC，空脂质体对照；EOS，研究结束；EOT，治疗结束；E-RS，慢性肺病加重工具呼吸系统症状；ETH，乙胺丁醇；EXACT，慢性肺病加重工具；FACIT-Fatigue，慢性疾病治疗功能评估疲劳量表；MAC，鸟分枝杆菌复合体；PGI-S，患者整体严重程度印象；PRO，患者报告的结果；PROMIS-F SF-7a，患者报告的结果测量信息系统简表v1.0 – 疲劳7a；QOL-B，生活质量-支气管扩张；R，随机化；SGRQ，圣乔治呼吸系统问卷。

**描述**
该图展示了针对MAC肺感染成年人的两种临床试验设计流程图（A面板和B面板）。A面板概述了为期7个月的ARISE研究，从筛查和基线开始，随后参与者被随机分配接受6个月的连续治疗，包括ALIS + AZI + ETH或ELC + AZI + ETH，并在指定访问点进行多次PRO评估，直至第7个月。B面板展示了为期15个月的ENCORE研究，结构类似，参与者被随机分配接受12个月的连续治疗，包括ALIS + AZI + ETH或ELC + AZI + ETH。关键评估包括QOL-B、PROMIS-F SF-7a、PGI-S呼吸系统和PGI-S疲劳，两项研究都有明确的终点。

**执行细节**
所有研究参与者都完成了完整的QOL-B问卷，各个领域根据版权持有者的授权进行评分。9项目的QOL-B RD评分在0到100分的量表上标准化，分数越高表示症状的严重程度/频率越低。
8项目的呼吸系统症状评分使用与QOL-B RD相同的方法进行评分，并在相同的0到100分量表上标准化。8个呼吸系统症状评分项目包括胸部充血的严重程度、日间咳嗽、咳痰、活动时的呼吸急促、喘息、说话时呼吸急促以及因咳嗽而在夜间醒来。如上所述，评估痰颜色的项目被省略了。

**统计分析**
使用R版本3.4.0和第一作者独立于赞助商制定的预先指定验证分析计划进行了心理测量分析。完整的方法学细节见在线补充材料。

**横断面分析**
横断面验证包括ARISE和ENCORE中提供基线QOL-B RD数据的患者的筛查和基线数据。分析使用了这个完整样本的基线数据，除了聚合效度（仅使用ARISE患者的基线数据）和重测信度（仅使用ARISE患者的筛查到基线数据）。

**项目级描述性评估**
评估了项目的地板效应和天花板效应（即超过25%的参与者选择了最低/最高响应类别）以及响应类别的稀疏性（即少于10%的参与者选择了该类别）。估计了项目间的多变量相关性，以了解呼吸系统症状评分项目之间的关联模式。

**现代心理测量方法**
使用项目响应理论（IRT）模型评估了领域结构。模型拟合度通过C2-based χ2和均方根误差近似（RMSEA）、Tucker-Lewis指数（TLI）和比较拟合指数（CFI）进行评估。RMSEA模型拟合标准基于经典精确拟合测试（较低置信水平[LCL] = 0）或接近拟合（LCL < 0.05），
25 而TLI和CFI值≥0.95表示可接受的模型拟合。
26 使用McDonald’s omega比率和H统计量，从经验上确定了呼吸系统症状评分的最佳评分程序（即单位加权与经验加权）
27 与多维相比，单位加权（例如，总分或平均分）的基本上单一维度的呼吸系统症状评分得到支持，如果omega比率≥0.80且H≥0.70。
28 使用Chen和Thissen的G2统计量评估了局部维度的存在性和项目的条件独立性。
29 使用差异项目功能（DIF）和差异测试功能（DTF）统计量分别针对年龄、性别和MAC病史的参考组和焦点组进行了评估：低于或高于中位年龄、男性与女性性别、初次与后续MAC肺感染。

**信度和效度**
使用McDonald’s omega和Cronbach’s alpha估计了内部一致性（成功标准：≥0.7），并结合了校正后的项目-总分多序列相关性（成功标准：≥0.4）。
31–33 通过双向随机效应组内相关系数（ICC[2,1）在报告PGI-S呼吸系统在筛查和基线之间无变化的稳定患者亚组中估计了重测信度（最多70天的重测间隔）（成功标准：≥0.7）。
31, 34 使用基线时呼吸系统评分与EXACT、E-RS、SGRQ和FACIT-Fatigue之间的皮尔逊相关性（成功标准：|r| ≥ 0.4）评估了聚合效度。
31 通过将线性模型拟合到基线呼吸系统评分，并比较PGI-S呼吸系统“低严重程度”组（参考组）与每个其他PGI-S呼吸系统严重程度组（效应组）的均方差来估计已知组效度。如果大多数已知效应组的排序均值和相应效应大小>5%，则认为已知组效度可接受。

**纵向分析**
纵向验证分析样本包括纳入ARISE的患者。对于ARISE中缺失项目级数据的患者，对其QOL-B RD原始分数进行了插补（见在线补充材料）。

**有意义的变化**
为了评估患者随时间变化的临床上有意义的变化阈值，使用PGI-S呼吸系统的1个类别改善作为有意义改变的锚点来估计基于锚点的MWPC阈值。计算了从基线到研究结束（治疗停止1个月）的呼吸系统症状评分的平均值和中位数变化分数，并结合了经验累积分布函数（iCDF）曲线，以可视化锚点变化组在点估计位置（即中位数变化分数）的分离程度。

**结果**
**研究人群**
横断面验证样本包括ARISE中的97名患者和ENCORE中的265名患者；ARISE中有2名患者缺失了项目级QOL-B RD数据。纵向验证样本包括所有99名纳入ARISE的患者。共有362名患者参与了心理测量分析；70%的患者年龄在65岁或以上，81%为女性，69%为白人（表1）。患者招募时间为2020年11月12日至2024年1月25日。
**表1.** 样本特征。

**项目级描述性评估**
在8个呼吸系统症状评分项目中，有4个项目（50%）存在地板效应（表S2）。然而，其他响应类别得到了患者的合理认可，支持了项目的实用性和相关性。总体而言，28个独特的项间相关性中有16个（57%）的|r| ≥ 0.4（表S3）。一个相关性（4%）的r ≤ 0.2，没有项间相关性表明项目冗余（即r ≥ 0.8）。因此，结果表明，呼吸系统症状评分主要由预期定义单一分数的项目组成，关联强度各异，没有初步证据表明存在冗余项目。
**现代心理测量方法**
在这种情况下，对于呼吸系统症状评分而言，基本上单一维度的单位加权评分在经验上是合理的。双因子模型（2-factor model）通过了精确拟合检验（RMSEA LCL = 0.000）；omega与层次omega的比值（0.773）在0.80的阈值范围内，且H（0.847）满足支持总平均分的标准（表2）。条件独立性和测量不变性的关键假设也得到了验证，整个领域没有出现局部依赖性（local dependence）或差异无视觉（DIF/DTF）。在所采用的DIF-Sweep程序的第一阶段，没有检测到任何潜在的DIF项目，也不需要对其进行严重性评估。DIF的缺失得到了非推断性DTF证据的证实。例如，在比较不同年龄参考组和焦点组之间的DTF时，Test D-Max显示老年组和年轻组之间的最大得分差异仅为0.404分（意味着在该样本中所有其他组间的差异在数值上都更小），而预期的标准化差异为-0.05（类似于Cohen’s D统计量），表明呼吸系统症状评分没有偏差。综合来看，DIF和DTF的证据支持了呼吸系统症状评分和得分是测量呼吸系统症状的有效工具的结论。

表2. 现代心理测量方法：8项呼吸系统症状评分的模型拟合比较。

呼吸系统症状评分表现出足够的内部一致性，麦当劳omega值为0.86，Cronbach’s alpha值为0.81（表3）。修正后的项目与总分的相关性在0.66到0.84之间，进一步证实了其在该使用情境下的可接受性，因为没有相关性低于预设的成功标准|r| ≥ 0.4。

表3. 基线时的内部一致性估计。

在50名患者中估计了重测信度，这些患者报告在治疗前后PGI-S Respiratory评分没有变化。呼吸系统症状评分的ICC[2,1]估值为0.73，超过了预设的成功标准≥0.7，表明在该使用情境下其具有可接受的重测信度。呼吸系统症状评分还显示出了较强的收敛效度（表4）。正如假设的那样，呼吸系统症状评分与各个验证工具之间存在中等到强的关联性，绝对相关性范围在0.51到0.77之间。最强的关联出现在测量呼吸系统症状的工具之间：EXACT（r = -0.72）、E-RS（r = -0.72）和SGRQ（r = -0.77）。相关系数的方向（负或正）由各工具的评分算法解释决定。

表4. 基线时的同时效度。

在PGI-S Respiratory严重程度组中也证明了已知组效度（表5）。在PGI-S Respiratory评分中回答“完全没有”的患者在基线时的呼吸系统症状评分显著更高（即呼吸系统症状更少）（P < 0.001）。具体来说，“轻度”、“中度”和“非常严重”的PGI-S Respiratory组表现出顺序较低的呼吸系统症状评分均值（即呼吸系统症状更多）。而在PGI-S Respiratory评分中回答“极其严重”的患者，其呼吸系统症状评分均值较低（表明呼吸系统症状更多），但高于回答“完全没有”、“轻度”或“中度”的患者。然而，仅有6名患者回答“极其严重”，因此这些结果应谨慎解读。

在MWPC分析之前，计算了研究结束时（停用治疗1个月后）呼吸系统症状评分与PGI-S Respiratory变化评分之间的皮尔逊相关性。相关性为-0.52，表明PGI-S Respiratory适合用于这些分析。基于锚点的MWPC分析支持从基线起呼吸系统症状评分有16.67分的中介值增加（95%置信区间：8.33–16.83分）作为临床意义上的患者内改善的估计阈值（表6）。eCDF曲线清楚地显示了所有呼吸系统症状评分变化中改善组和维持组之间的分离，包括估计的16.67 MWPC阈值（图3）。

图3. 根据PGI-S Respiratory锚点组，从基线到研究结束时呼吸系统症状评分变化的经验累积分布函数（N = 99名ARISE患者）

表6. 基线结束时呼吸系统症状评分的基于锚点的平均变化和中位数变化（N = 99名ARISE患者）

本文提出的证据基于先前关于MAC肺病患者QOL-B RD内容有效性的定性研究。心理测量验证结果显示，从QOL-B RD中得出的8项呼吸系统症状评分具有稳健的结构有效性，是一个无偏、可靠且有效的PRO工具，能够测量呼吸系统症状，并检测成年MAC肺病患者呼吸系统症状的有意义的内源性变化。

熟悉经典测试理论的读者通常希望了解本质维度与绝对维度之间的区别。关于支持本质维度性的统计方法的详细解释，以及对这些方法在现代心理测量方法中应用的说明，请参阅补充附录A。简而言之，根据Stout（1990）的观点，达到满足本质维度性的标准支持了这样的结论：“在评估测试维度性时，应忽略次要或特异的维度”。

基于Rodriguez等人的研究，当双因子模型中仅基于一般因子的内部一致性与基于所有因子的内部一致性之比超过0.8时，那么在单位加权总分的所有方差来源中，一般因子占主导地位，解释了80%的可解释内部一致性。在这种情况下，单位加权总分本质上是单维的。因此，本质维度性不需要omega比为1，后者对应于绝对维度性。

在我们对8项呼吸系统症状评分的分析中，有4个项目表现出基线时的地板效应（floor effects）。在喘息、胸痛、说话时呼吸困难以及因咳嗽而醒来这些项目中，分别有47.38%、48.21%、35.26%和36.36%的受访者选择了“从未”选项（表S2）。尽管Henkle等人在MAC肺病中的先前验证研究中没有发现QOL-B RD项目的地板效应或天花板效应，但我们假设鉴于MAC肺病中的间歇性或异质性表现，“喘息”和“胸痛”项目更可能得到“从未”的回答。尽管如此，这类地板效应通常被认为是影响改善检测的风险因素。然而，这种风险取决于具有此类地板效应的项目数量及其性质。此外，还需要考虑保持工具的内容有效性，同时考虑其他未表现出这种模式的项目的强烈抵消效应，以及这些项目共同定义的评分仍可能具有敏感性。实际上，我们在数据中看到的并非是有意义改进阈值的减弱。相反，我们估计的基于锚点的有意义变化阈值与历史上观察到的最小改善程度相比更大。因此，我们认为基线时4个项目中出现的地板效应表面现象并无实质性影响，无需担心。

我们估计的基于锚点的有意义变化阈值要求8项呼吸系统症状评分有16.67分的改善才能达到临床意义上的患者内改善。这一估计与我们对于9项PGI-S RD评分的发现一致（中位数：从基线增加14.81分；95%置信区间：8.82–18.52分；表S11），并且可以用于MAC肺病的临床试验中，以评估治疗对症状的变化。值得注意的是，这个基于锚点的估计值高于之前报告的9项PGI-S RD的最小重要差异估计，包括Henkle等人报告的MAC肺病患者中的6.4至6.9分，以及Quittner等人报告的支气管扩张症和革兰氏阴性感染患者中的8.0分。

多种因素可能解释了为什么我们的有意义变化阈值（+16.67）比之前报告的要高。首先，上述阈值估计要么完全（Henkle等人）要么主要（Quittner等人）基于分布式方法。FDA不再认为基于分布的估计是可解释的或以患者为中心的。一般来说，基于分布的估计往往小于基于锚点的估计。其次，FDA指南推荐的针对具体症状的锚点从未在其他研究中使用过，因此从定义上讲，其估计值预计会与之前通过分布方法或不太具体的锚点方法得到的估计值不同。最后，我们的研究样本是接受积极抗生素治疗的MAC肺病新发患者，其中50%的样本接受了阿米卡星脂质体吸入悬浮液（ALIS）治疗。因此，我们估计的阈值不应也不应与在不同使用情境和不同治疗方案下通过不同方法得出的先前估计值一致。

本次心理测量验证分析有几个优点和局限性。它包括了一个来自地理上多样化的多中心临床试验的大样本，这些患者主要是白人女性，年龄≥65岁，代表了MAC肺病的成年人群体。尽管每个组的样本量少于200人可能会对DIF和DTF分析造成挑战，但我们的总体分析样本量为362人，超过了这一限制。此外，本次分析的重测信度令人满意，尽管重测间隔长达70天（理想范围：2-3周）。然而，MAC是生长缓慢的生物体，因此MAC肺病往往在数月或数年内缓慢进展，而不是几天内。基于MAC肺病的自然病程，1到2个月的重测间隔预计不会导致呼吸系统症状的显著变化。验证分析遵循了第一作者独立于赞助方制定的预定分析计划。ARISE和ENCORE研究站点的工作人员、患者和赞助方代表都对基线后的痰培养数据以及治疗分配不知情，以最小化潜在偏差。所有PRO都是主观的，因此除了上述的盲法处理外，患者也无法访问他们之前完成的PRO回答，以减少潜在的PRO回答偏差。最后，ARISE和ENCORE的研究患者在入组时尚未开始当前MAC肺感染的治疗，因此未来的工作应检查接受过治疗的患者的呼吸系统症状评分。

心理测量证据初步支持将呼吸系统症状评分作为评估MAC肺病患者主观呼吸系统症状的终点。为MAC肺病使用情境开发这个特定用途的PRO终点是基于当前的最佳实践和监管指南。我们对8项呼吸症状量表进行的新型分析首次采用了基于锚点的有意义变化阈值估计方法，并使用了特定于症状的锚点，这符合FDA关于可解释且以患者为中心的估计值的指导建议。该PRO工具可用于临床试验，以补充痰培养或影像学检查等终点数据，从而帮助制定基于证据的治疗方案，确保足够的治疗时间。还需要进一步的研究来评估MAC肺病的治疗是否能为呼吸症状带来显著改善（通过呼吸症状评分来衡量）。

**结论**
此次心理测量学验证分析的结果表明，从QOL-B RD中得出的8项呼吸症状评分在评估新诊断或复发性MAC肺病成人的呼吸症状方面具有足够的可靠性、有效性和反应性。该呼吸症状评分适用于临床试验，用于评估治疗对MAC肺病呼吸症状的影响。

**财务/其他关系声明**
Kevin C. Mange、Mariam Hassan、Marie-Laure Nevoret和Dayton W. Yuen是Insmed Incorporated的员工和股东。Daniel Serrano、Shauna McManus、Lauren Podger、Sam Parsons和Bryant Barnes在研究期间是OPEN Health Group的员工，而这项研究由Insmed Incorporated资助。Charles L. Daley报告获得了Insmed Incorporated的资助、顾问委员会费用和咨询服务费用。Daley博士还报告了来自AN2 Therapeutics、Bugworks、Paratek Pharmaceuticals、Juvabis的资助；同时担任AN2 Therapeutics、AstraZeneca、Cepheid、Galapagos、Hyfe、MannKind、Matinas Biopharma、MicuRx、NobHill、Spero Therapeutics、Zambon的顾问委员会成员；并为Genentech和Pfizer提供咨询服务；还参与了Otsuka Pharmaceutical和比尔及梅琳达·盖茨基金会的数据监测委员会工作。

**作者贡献**
Kevin C. Mange、Daniel Serrano、Mariam Hassan、Marie-Laure Nevoret、Dayton W. Yuen、Shauna McManus和Lauren Podger参与了研究的概念化和设计。所有作者都参与了数据分析和解释。所有作者均参与了手稿的撰写或审阅，并阅读并批准了最终版本的手稿。

**补充材料**
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