从试验到成功：Hinckdentine A化合物简明全合成方法的诞生

《The Journal of Organic Chemistry》：Trials into Triumphs: The Emergence of a Concise Total Synthesis of Hinckdentine A

　　达勒·拜迪洛夫（Daler Baidilov）|帕维尔·K·埃尔金（Pavel K. Elkin）|维雷什·H·拉瓦尔（Viresh H. Rawal）
美国伊利诺伊州芝加哥市化学系，邮编60637

非直观的逆合成拆分方法可以为设计高效合成复杂天然产物的路线提供宝贵的见解。当这些拆分涉及骨架重排时，它们通常能够将高级中间体追溯到更简单的构建块。受这一范式的指导，并出于实现“理想合成”的愿望，我们进行了多代开发，最终成功合成了独特的螺旋形天然产物Hinckdentine A。我们策略的核心是一种新颖的脱芳香化吲哚-克莱森重排反应，该反应能够有效地将容易引入的醇的手性转移到新形成的完全取代的手性中心。这种高度取代的叔酰胺中间体对于最终目标化合物的合成至关重要。然而，这条合成路线远非一帆风顺，我们探索了多种途径，并克服了许多挑战，才成功地将这种中间体转化为Hinckdentine A。本文详细介绍了我们的合成过程，强调了在实现该天然产物简洁合成过程中遇到的意外障碍以及为克服这些障碍而设计的策略性操作。

**引言**
**Hinckdentine A的结构特征**
Hinckdentine A于1987年从生长在塔斯马尼亚东海岸的苔藓动物Hincksinoflustra denticulata中分离出来，它展示了大自然的巧妙设计。这种螺旋形的天然产物具有一个多溴化的吲哚[1,2-c]喹唑啉核心，以及一个含有两个连续立体中心的己内酰胺单元（C12和C17a）。尽管自1956年以来关于吲哚[1,2-c]喹唑啉衍生物的合成已有大量研究，但Hinckdentine A仍然是这类骨架结构在天然产物中的唯一例子。即使对于经验最丰富的合成化学家来说，构建这一关键的双氢吲哚骨架也需要复杂的生物合成技巧（见图1）。有假设认为，在Pictet–Spengler加合物2发生氧化裂解后，会进行骨架重构，最终形成Mannich前体3a，随后通过苄基醇3b进行Wagner–Meerwein重排，从而塑造出Hinckdentine A的独特骨架。然而，溴化反应（4 → 1）的确切时机仍不清楚，McWhorter的开创性合成研究也提醒人们不要尝试从五环化合物4开始合成Hinckdentine A。事实上，McWhorter未能实现化合物4的三溴化，这一失败为后续的所有合成工作提供了重要的警示，强调了在关键溴化步骤中进行战略性规划的必要性。

**Hinckdentine A的生物合成途径**
在过去二十年中，Hinckdentine A引起了有机合成界的广泛关注。其独特的结构使其成为展示有机合成方法和策略进步的理想对象。在我们之前的工作中记录的六种合成方法展示了这一化合物所激发的创新解决方案。值得注意的是，在我们开始这项研究时，仅有一种Hinckdentine A的完整合成方法被报道；在我们开始工作几个月后，又发表了第二种合成方法。每种成功的Hinckdentine A合成方法都采用了不同的策略和技巧，特别是在构建关键的C17a氮杂季铵中心时。尽管McWhorter的合成路线在最后一步的三溴化步骤中遇到了困难，但他的方法探索了多种转化，例如类似pinacol的重排反应，为后续合成提供了参考（见图2，A）。2009年，川崎（Kawasaki）及其同事首次成功合成了这种天然产物，这一成就具有里程碑意义。他们通过乙醛的TMS-烯醇醚与原位生成的α-酮亚胺物种之间的Mannich反应巧妙地构建了吲哚基团（见图2，B）。七年后，福山（Fukuyama）在模型底物上研究了脱芳香化吲哚-克莱森重排反应，首次实现了该天然产物的不对称合成（见图2，C）。2018年，朱（Zhu）利用苯炔的反应性通过串联键合步骤组装了Hinckdentine A的吲哚部分（见图2，D）。同时，徐（Xu）创新性地使用电化学方法实现了[3 + 2]环化反应，一步合成了该天然产物的核心结构（见图2，E）。正如McWhorter的工作所预示的那样，吲哚[1,2-c]喹唑啉骨架的选择性三溴化对所有上述合成方法都构成了挑战。Cheon通过使用适当溴化的起始材料规避了这一难题，并进一步将其转化为Hinckdentine A（见图2，G）。

**Hinckdentine A的合成方法**
上述创造性合成路线很好地解决了Hinckdentine A核心骨架所固有的结构难题。在构思我们自己的合成路线时，我们试图找到一种通用的方法来构建C2-取代的双氢吲哚基团。我们的目标是不仅能够合成Hinckdentine A，还能合成其他具有C2-取代双氢吲哚基团的天然产物（参见图3，A）。鉴于已有针对Hinckdentine A的显著成就，我们的目标是开发一种能够克服其独特挑战并实现简洁总合成的方法。本文记录了这一过程的完整历程，重点介绍了为实现Hinckdentine A的简洁、对映选择性总合成所采取的关键策略。

**脱芳香化吲哚-克莱森重排反应的早期发展**
Hinckdentine A合成中的一个主要挑战是氮杂季铵中心的构建。这一基团在其他吲哚生物碱（如schizozygine（6）和melonine（7a和7b；见图3，A）中的存在激发了我们研究脱芳香化吲哚-克莱森重排反应的兴趣，该反应允许将一个两碳单元从C3位侧链迁移到C2位。特别值得关注的是2位取代的吲哚底物的重排，因为这将为上述吲哚生物碱的合成开辟新的途径。经过对这种经典重排的不同变体的研究，我们发现Meerwein–Eschenmoser变体能够高效地将苄基醇8转化为所需的C2-取代吲哚9（见图3，B）。该反应不仅底物范围广泛，还能通过不对称还原轻松地将苄基醇的手性转移到C2位。高立体选择性可以通过考虑重排的椅式过渡态来解释。这一成功的重排结果坚定了我们将它纳入Hinckdentine A合成策略的决心（见图3，C）。此外，尽管McWhorter等人遇到了困难，我们仍希望找到一种可行的后期三溴化方法。1中的己内酰胺单元预计由酰胺-酯前体10生成，其中肉桂酸酯11的面部选择性氢化可以使两个乙酸片段互为顺式。吲哚的C2位取代中心预计通过吲哚醇12的脱芳香化Meerwein–Eschenmoser重排来构建。吲哚[1,2-c]喹唑啉单元的构建时机尚不明确，我们考虑了多种C2-取代的2-芳基吲哚底物作为潜在的前体。基于这些考虑，我们进行了多项模型研究（详见下文）。

**关键克莱森重排的模型研究**
由于关于脱芳香化吲哚-克莱森重排的报道较少，我们需要验证该反应是否适用于2-芳基取代的吲哚，尤其是那些在邻位含有氮原子或其替代基团的吲哚。在初步研究中，N-Boc-3-羟基甲基-2-苯基吲哚和二甲酰亚胺二甲乙缩醛（DMAA，3当量）的混合物在甲苯中加热至100°C 4小时后，发生了Meerwein–Eschenmoser–Claisen重排，生成了所需的氮杂季铵中心（转化率60%，基于回收的起始材料产率95%）。在初步研究中还研究了吲哚-3-羟基酸衍生物13（见图4，A）。羧基的阳离子不稳定效应有望抑制不必要的反应路径，并有助于构建己内酰胺单元。选择磺酰基是为了减轻Boc基团热脱保护的担忧，因为邻位取代的芳基可能需要更高的温度。2-苯基吲哚15与草酰氯反应后加入乙醇，生成了吲哚基乙二醛酸酯16，其吲哚氮随后被甲苯磺酰基保护（见图4，B）。15与乙氧酰氯（AlCl3，CH2Cl2，70%）通过Friedel–Crafts反应也生成了乙二醛酸酯16。使用CBS催化剂对酮酯17进行Unno-Corey还原后，获得了羟基酯18（产率80%，对映选择性92%）。化合物18的绝对立体化学与已验证的(+)-Hinckdentine A中间体的绝对立体化学一致（见下文）。正如预期的那样，化合物18无法发生Meerwein–Eschenmoser–Claisen重排，在使用与醇13相同的条件下（DMAA 3当量，甲苯，110°C，3小时），起始材料被完全回收。苯基和吲哚可能采取反式排列，这会增加[3,3]重排的活化能障碍。然而，在更高温度（间甲苯，180°C，12小时）或使用微波反应器（甲苯，400 W，160°C，4小时）条件下进行反应后，成功获得了叔酰胺19（产率70%）。通过CBS还原引入的手性被完整地转移到了新形成的立体中心。

**评估关键重排步骤可行性的模型研究**
模型化合物的成功为进一步研究“真实”系统带来了信心。一个主要担忧是苯基上的邻位取代基会加剧空间问题，显著增加过渡态能量，甚至完全阻断所需的反应路径。此外，氮替代基团（无论是硝基还是卤素）的吸电子性质可能对重排产生不利影响。基于这些考虑，我们制备了2-溴苯基和2-硝基苯基取代的重排前体（见图4，C）。虽然溴取代化合物发生了克莱森重排，但产率不稳定，进一步将其转化为Hinckdentine时遇到了困难。2-硝基苯基底物带来了更大的挑战：重排反应产生了复杂的产物混合物，所需产物仅以低产率获得。

**双氢吲哚喹唑啉体系**
由于Claisen重排前体在C2位具有自由旋转的邻位取代基团而遇到的困难，我们考虑了通过固定两个氮原子来限制芳基的化合物（见图5，A）。希望适当选择的四环前体也能提高合成的整体效率。

**通过固定两个氮原子来促进重排**
为了评估新方法的可行性，我们按照Ma的优雅方案制备了吲哚喹唑啉酮27，该方法通过双环化邻氨基苯酮和异氰酸酯一步合成了目标化合物的整个四环核心（见图5，B）。随后用LiAlH4还原尿素27并使其 carbamoylated，生成了Boc-胺29（产率优异）。随后依次加入草酰氯、乙醇和NaBH4，将吲哚29转化为所需的重排前体30。或者，吲哚醇30也可以通过29与乙基乙二酸酯在AcOH介导的Friedel–Crafts反应中制备得到。尽管结构更为复杂，并且含有更碱性的吲哚氮（与化合物8、13和18相比），当醇30在4当量的DMAA存在下于甲苯中加热时，它经历了清晰的重排，生成了31，其E/Z异构体的比例为3:1，这可能是由过渡态TS-eq和TS-ax分别控制的。令我们失望的是，随后的氢化反应生成了饱和酯32，其中吲哚喹唑啉的两个侧链相互呈反式排列，这意味着尽管存在二甲乙酰胺单元，31的β面更容易被访问。

为了克服从凸面更容易被访问的问题，我们考虑将骨架平面化，使得乙酰胺链会阻碍从顶面的氢化反应。为此，通过三步序列合成了吲哚喹唑啉35，包括腙的形成、Fischer吲哚合成以及与甲酸的缩合（方案6.12）。随后，采用与合成氨基甲酸酯29类似的方法，使用TFA介导的Friedel–Crafts烷基化反应，使35与乙基乙二酸酯反应生成了吲哚醇36。值得注意的是，由于35中的吲哚C3位置的亲核性相对较低，需要使用更强的Br?nsted酸来促进这一反应。35参与吲哚-Claisen重排是一个非平凡的挑战（见下文），需要仔细筛选反应参数。最终发现，在相对稀释的条件下进行反应时，重排能够顺利进行。鉴于反应情况的改善，我们决定在同一反应容器中同时进行重排和随后的还原。因此，在起始材料消耗完毕后，向反应容器中加入Pd/C催化剂并连接氢气球以完成胺和不饱和酯双键的还原。反应监测显示胺部分迅速被还原，随后烯烃被氢化，从而得到单一的非对映异构体39。仔细分析核磁共振（NMR）数据证实，氢化发生在远离乙酰胺片段的位置，似乎是从凹面进行的。从31到38的氢化面选择性反转是显著的，这表明即使是在分子的边缘，微小的变化也能显著改变其反应性。

虽然一步法成功地将36转化为胺39，但只有解决了Claisen重排的复杂性后，才能得到最终产物。将36置于典型条件下进行反应，得到了[3,3]重排产物，产率为40%，且仅生成E非对映异构体（方案6中的条目1）。有趣的是，对产物混合物的仔细检查发现，伴随重排产物的是烯酮44，这可能是通过37的Z异构体的Dieckmann缩合产生的。在改变重排反应参数的过程中，观察到胺39的产率与醇36的浓度呈反比关系（见方案6）。这种意外的相关性表明，除了构象偏好之外，还有其他因素在起作用。当在50毫克规模下以0.03 M浓度进行反应时，重排-还原序列的产率很高（85%）；当放大到1.6克以0.06 M浓度时，产率也较好（74%）。如前所述，Dieckmann产物44可能来自(Z)-37，而(Z)-37又可能来自能量较高的过渡态TS-ax。然而，人们不会期望36的浓度会影响TS-eq/TS-ax的比例。一个合理的解释是，(Z)-37的形成是通过甲氧基的共轭加成-消除反应（E-37 → 40 → Z-37，见方案7），该反应由DMAA加热产生。或者，甲氧基加成产物40的质子转移可能生成酰胺烯醇盐41，然后发生Dieckmann反应生成42，随后消除甲醇，最终得到烯酮44。由于甲氧基加合物40的形成依赖于浓度，因此降低反应物的浓度应该会减少烯酮44的量。为了验证这一假设，将Claisen产物(E)-37样品置于重排反应条件下。确实观察到烯酮44逐渐形成，经过过夜加热后，起始材料和烯酮以等量存在。44的形成表明，当通常不相互作用的基团在刚性骨架中被迫靠近时，可能会产生意想不到的反应性。

在解决了合成早期阶段的问题后，我们将重点放在组装天然产物的己内酰胺单元上（方案8）。对39进行Boc保护后得到了氨基甲酸酯45，它是32的非对映异构体（参见方案5）。尝试使用Schwartz试剂对45中的酰胺官能团进行化学选择性还原以得到相应的醛，但使用现有协议得到了不满意的结果。同时进行氨基甲酸酯的还原和酰胺的过度还原显著降低了所需醛47的产率。另一方面，使用Vaska复合物找到了有效的解决方案。在室温下，将TMDS逐滴加入45和Vaska复合物（1摩尔%）的CH2Cl2溶液中，可以清晰地生成烯胺46。然而，在随后的1 M aq HCl水解过程中，发生了过度还原，生成了二甲胺48（15%）和醇49（20%）作为副产物。后者并不重要，因为后续步骤涉及用NaBH4将醛还原为伯醇49。使用Appel反应制备了酰胺50，即内酰胺51的倒数第二个前体，随后通过NaN3介导的SN2反应得到了90%产率的叠氮化物50。最后，在甲醇K2CO3中用Pd/C对烷基叠氮化物50进行氢化，顺利得到了己内酰胺51，这是Kawasaki提出的hinckdentine A的中间体。

在这个阶段，可以通过遵循报道的三步序列来完成hinckdentine A的总体合成，该序列包括溴化、Boc裂解和氧化。然而，我们决定开发一种原创且高度简洁的合成方法，这意味着进一步简化成功路线并解决溴化问题。为此，我们重新审视了胺39。

如前所述，McWhorter的研究明确表明，胺底物4的溴化仅产生二溴衍生物5（方案1）。我们对McWhorter类型的底物52进行了类似的实验，该底物是通过DDQ氧化39合成的。用NBS或Br2处理52时，唯一产物是二溴化物53，没有证据表明两个芳香环都发生了溴化（方案9）。以往针对hinckdentine A的合成尝试使用了如51这样的底物，其中一个氮原子被失活以实现选择性三溴化。值得注意的是，没有关于胺中间体溴化的报道或讨论。实现39的选择性三溴化的挑战在于两个芳香环都是苯胺，因此活性很高。可以认为，由于空间原因，连接到NH上的芳香环可能更容易受到亲电攻击，可能导致不希望的选择性或过度溴化。相反，人们可能会认为吲哚上的烷基取代基可能使该芳香环更加富电子，从而有利于所需的结果。

为了评估选择性三溴化的可行性，将胺39置于不同的溴化试剂和条件下进行反应。39与过量的温和溴化剂PyH+Br3反应时，主要产物是二溴化物54（方案10），同时产生了少量的三溴化物55（11%），这支持了第一种观点。将二溴化物54再次置于反应条件下时，得到了不希望的三溴化物55和四溴化物56，比例为7:2。这进一步证实了含有NH的苯胺环的更高反应性。有趣的是，室温下用过量NBS处理39时，迅速且清晰地生成了三溴胺57和四溴胺58的4:1混合物。鉴于之前观察到二溴胺53不易进一步溴化（方案9），可以推断在环溴化后必须通过N-溴化/消除反应氧化1,3-二氮杂环烷。在较低温度下进行反应只会减慢反应速率，而不会改变产物分布。

出于改变两个芳香环溴化选择性的愿望，我们考虑了对胺39的下游衍生物（如醛-酯59或内酰胺60）进行溴化的可行性（方案11）。希望这样的电子或结构扰动可能有利于生成所需的三溴化合物。为了还原39中的三级酰胺部分，我们使用了之前的Vaska催化剂/TMDS协议。令人惊讶的是，反应产物是吲哚63（产率91%），其中通过Claisen重排系统引入的乙酰胺侧链消失了。这一意外结果可以通过考虑通过酰胺还原形成的亚胺中间体来理解。61的Retro-Mannich反应会产生碳正离子62，该碳正离子直接被吲哚氮稳定，并通过第二个氮原子共振稳定。62的随后脱质子化产生了观察到的吲哚。这一令人惊讶的结果强调了在苯胺氮上引入吸电子基团的双重好处：它既降低了苯环对溴化的反应性，又抑制了Retro-Mannich裂解途径。

认识到N保护的重要性后，我们专注于选择合适的N保护基团。对合成策略的全面评估提出了两个候选基团。逻辑上的候选者是Boc基团，它之前已被证明与我们的合成路线兼容（39 → 51，方案8）。第二个选择是乙酰胺基团，这是一个非传统的但有趣的选择，具有明显的优势。预计将64置于Vaska催化剂/TMDS协议下会还原两个酰胺基团。水相处理预计会释放二甲氨基单元，同时保留重要的两个碳侧链，现在处于醛氧化状态（65 → 66，方案12A）。重要的是，已经发挥作用的乙酰胺的还原预计将使其能够被去除。

受这一有希望的前景驱动，我们将注意力转向了天然产物的己内酰胺单元的合成（方案8）。首先对39进行Boc保护，得到了氨基甲酸酯45，它是32的非对映异构体（参见方案5）。尝试使用Schwartz试剂对45中的酰胺官能团进行化学选择性还原以得到相应的醛，但结果不令人满意。同时进行氨基甲酸酯的还原和酰胺的过度还原显著降低了所需醛47的产率。另一方面，使用Vaska复合物找到了有效的解决方案。在室温下，将TMDS逐滴加入45和Vaska复合物（1摩尔%）的CH2Cl2溶液中，可以清晰地生成烯胺46。然而，在随后的1 M aq HCl水解过程中，发生了过度还原，生成了二甲胺48（15%）和醇49（20%）作为副产物。后者并不重要，因为后续步骤涉及用NaBH4将醛还原为伯醇49。使用Appel反应制备了叠氮化物50，即内酰胺51的倒数第二个前体，随后通过NaN3介导的SN2反应得到了90%产率的叠氮化物50。最后，在甲醇K2CO3中用Pd/C对烷基叠氮化物50进行氢化，顺利得到了己内酰胺51，这是Kawasaki提出的hinckdentine A的先进中间体。

在这个阶段，可以通过遵循报道的三步序列来完成hinckdentine A的总体合成，该序列包括溴化、Boc裂解和氧化。然而，我们决定开发一种原创且高度简洁的合成方法，这意味着进一步简化成功路线并解决溴化问题。为此，我们重新审视了胺39。如前所述，McWhorter的研究明确表明，胺底物4的溴化仅产生二溴衍生物5（方案1）。我们对McWhorter类型的底物52进行了类似的实验，该底物是通过DDQ氧化39合成的。用NBS或Br2处理52时，唯一产物是二溴化物53，没有证据表明两个芳香环都发生了溴化（方案9）。以往针对hinckdentine A的合成尝试使用了如51这样的底物，其中一个氮原子被失活以实现选择性三溴化。值得注意的是，没有关于胺中间体溴化的报道或讨论。实现39的选择性三溴化的挑战在于两个芳香环都是苯胺，因此活性很高。可以认为，由于空间原因，连接到NH上的芳香环可能更容易受到亲电攻击，可能导致不希望的选择性或过度溴化。相反，人们可能会认为吲哚上的烷基取代基可能使该芳香环更加富电子，从而有利于所需的结果。

为了评估解决选择性三溴化问题的可行性，将胺39置于不同的溴化试剂和条件下进行反应。39与过量的温和溴化剂PyH+Br3反应时，主要产物是二溴化物54（方案10），同时产生了少量的三溴化物55（11%），这支持了第一种观点。将二溴化物54再次置于反应条件下时，得到了不希望的三溴化物55和四溴化物56，比例为7:2。这进一步证实了含有NH的苯胺环的更高反应性。有趣的是，室温下用过量NBS处理39时，迅速且清晰地生成了三溴胺57和四溴胺58的4:1混合物。鉴于之前观察到二溴胺53不易进一步溴化（方案9），必须在环溴化后进行N-溴化/消除反应以氧化1,3-二氮杂环烷。在较低温度下进行反应只会减慢反应速率，而不会改变产物分布。

出于改变两个芳香环溴化选择性的愿望，我们考虑了对胺39的下游衍生物（如醛-酯59或内酰胺60）进行溴化的可行性（方案11）。希望这样的电子或结构扰动可能有利于生成所需的三溴化合物。为了还原39中的三级酰胺部分，我们使用了之前的Vaska催化剂/TMDS协议。令人惊讶的是，反应产物是吲哚63（产率91%），其中通过Claisen重排系统引入的乙酰胺侧链消失了。这一意外结果可以通过考虑通过酰胺还原形成的亚胺中间体来理解。61的Retro-Mannich反应会产生碳正离子62，该碳正离子直接被吲哚氮稳定，并通过第二个氮原子共振稳定。62的随后脱质子化产生了观察到的吲哚。这一令人惊讶的结果强调了在苯胺氮上引入吸电子基团的双重好处：它既降低了苯环对溴化的反应性，又抑制了Retro-Mannich裂解途径。

认识到N保护的关键重要性后，我们专注于选择合适的N保护基团。对合成策略的全面评估提出了两个候选基团。逻辑上的候选者是Boc基团，它之前已被证明与我们的合成路线兼容（39 → 51，方案8）。第二个选择是乙酰胺基团，这是一个非传统的但有趣的选择，具有明显的优势。预计将64置于Vaska催化剂/TMDS协议下会还原两个酰胺基团。水相处理预计会释放二甲氨基单元，同时保留必要的两个碳侧链，现在处于醛氧化状态（65 → 66，方案12A）。重要的是，已经发挥作用的乙酰胺的还原预计将使其能够被去除。

受这一有希望的前景驱动，我们将通过酰基化39（方案12，B）制备的乙酰苯胺67暴露于各种溴化剂中。令人失望的是，所需的溴化未能实现，反而得到了二溴化物68。这部分归因于二溴化物在常见有机溶剂中的溶解度差。值得注意的是，Zhu在引入前两个溴时也遇到了同样的问题，他在Boc保护的前体上引入了前两个溴，然后在去除Boc基团后引入了第三个溴（方案12，C）。了解到67可以在吲哚环上进行二溴化后，通过选择性二溴化39（方案10）得到的化合物54被酰基化，然后用溴处理得到了所需的三溴乙酰苯胺64（方案12，D）。然而，与我们的预期相反，将64置于酰胺还原条件下并未得到所需的醛-胺66。相反，生成了一组复杂的产物，其中喹啉74是主要成分。这种意外产物的形成提出了一个有趣的机制谜题，对此在方案中提出了一个合理的解释。与乙酰保护基团遇到的意外反应性不同，我们重新考虑了Boc基团以实现所需的三溴化反应。与乙酰苯胺67的结果不同，Boc-苯胺45与溴的反应产生了一个复杂的混合物，这可能是由于HBr介导的Boc脱保护后发生的多溴化反应（表1，条目1）。另一方面，使用NBS（4当量）进行溴化反应时，以90%的产率得到了所需的8,10-二溴化物76，并伴随有少量的单溴化物75（表1，条目2）。为了实现第三次溴化以得到77，我们让反应进行更长时间，但结果得到的是一个复杂的产物混合物，可能是由于微量酸导致的Boc脱保护，就像条目1中的情况一样。有趣的是，使用3当量的NBS时观察到了纯净的单溴化反应（条目4）。使用二溴二甲基海因（DBDMH）作为溴化剂也得到了类似的结果（条目5和6）。还测试了其他标准的溴化剂（N-溴代糖精和三溴异氰尿酸），但没有一种能够在C2位置进一步溴化。在Hong对目标生物碱的出色全合成中，他利用路易斯碱活化DBDMH对类型51的中间体进行了后期溴化。我们想知道是否也可以使用路易斯酸或氧化剂来活化溴化剂。在研究这些可能性时，我们发现催化量的硝酸铈铵（CAN）促进了所需的进一步溴化，得到了所需的三溴化物77（表1，条目7-9）。可以推测，原位生成的硝酸铈溴离子是这一转化成功的关键。这一观察表明，需要一个更强的溴化剂来解决三溴化问题。在测试了几种溴化剂后，我们发现新制备的N,N-二溴对甲苯磺酰胺（TsNBr2）能够高效且可靠地溴化45，以76%的产率得到了所需的三溴化物77（表1，条目13）。有了这个简单而有效的溴化解决方案，我们得以继续探索通往目标生物碱的第二代合成路线。

### 第二代合成方法
通过努力合成Kawasaki的先进中间体，特别是克服溴化挑战所获得的经验，使我们更有信心进一步简化整个合成路线。在Vaska催化剂介导的还原过程中，我们通过选择最佳溶剂和控制烯胺中间体（77 → 78 → 79）的水解，发现了显著提高醛79产率的机会（方案13）。在筛选还原溶剂时，我们发现当从THF改为CH2Cl2作为反应溶剂时，醛79的产率有所提高（条目1-4），尽管会产生大量的二甲胺80作为副产物。然而，当使用甲苯作为溶剂，并用10%的aq. AcOH淬灭反应混合物时（条目6），酰胺被高效地转化为所需的醛79，完全避免了进一步还原为二甲胺副产物。后续步骤沿用了第一代路线，但进行了一些改进。因此，硼氢化还原醛79得到了伯醇81，后者可以通过叠氮化反应转化为相应的碘化物82。更进一步，81可以直接通过Mitsunobu反应使用DPPA转化为叠氮化物82。叠氮化物82在湿THF中的Staudinger反应生成了伯胺中间体83，然后在同一反应容器中用甲醇K2CO3处理得到了三溴己内酰胺84。最后，通过两步序列，包括TFA介导的Boc裂解和DDQ氧化，完成了第二代合成racemic hinckdentine A。回顾这些发现过程，虽然遇到了一些死胡同，但合成路线从2-氨基乙酰苯酮（25）开始，经过13步反应，总产率为23%。

### 第三代合成方法
进一步思考新的合成路线后，我们意识到组装天然产物中的己内酰胺单元（77 → 84）所需的四步绕行降低了高效合成醛79的效率。为了简化通往己内酰胺的路径，我们设想进行还原胺化反应，随后形成内酰胺。遗憾的是，所有尝试将醛47和79转化为相应伯胺的标准方法（例如，NH4OAc、NaBH(OAc)3、MeOH、室温）都伴随着不希望的Retro-Mannich反应以及生成的伯胺与醛之间的同时还原胺化。为了解决这个问题，我们考虑形成肟，希望它不会产生其烯胺互变异构体，后者可能再次引发Retro-Mannich反应。基于此，我们将重点转向了肟官能团的引入，将其作为掩蔽的胺等价物。为了探索肟的实用性，我们将醛79高产率地转化为肟85和肟醚86（方案14）。测试了不同的肟还原方法，得到了多种结果，包括酯基团的还原。例如，在NiCl2存在下用NaBH4处理肟85或其甲基醚86得到了所需的己内酰胺，但缺乏通过大量努力获得的三个重要溴原子。幸运的是，我们重新发现了Itoh忽略的方法，该方法通过一步还原/内酰胺化过程以77%的产率顺利得到了所需的三溴己内酰胺84。具体来说，在室温下将新蒸馏的TFA加入86和NaBH4的搅拌混合物中，促进了甲氧胺87的清洁形成。然后将反应混合物加热到80°C再持续2小时，导致NH–OMe键的还原断裂，生成了伯胺83。进一步用甲醇K2CO3处理后，通过一步过程得到了己内酰胺84。

### 第四代合成方法
在进一步思考新的合成路线后，我们意识到组装天然产物中的己内酰胺单元所需的四步绕行降低了高效合成醛79的效率。为了简化通往己内酰胺的路径，我们设想进行还原胺化反应，随后形成内酰胺。令人失望的是，所有尝试将醛47和79转化为相应伯胺的标准方法都伴随着不希望的Retro-Mannich反应和伯胺与醛之间的同时还原胺化。为了解决这个问题，我们考虑形成肟，希望它不会产生其烯胺互变异构体。基于此，我们将重点转向了肟官能团的引入，将其作为掩蔽的胺等价物。为了探索肟的实用性，我们将醛79高产率地转化为肟85和肟醚86（方案14）。测试了不同的肟还原方法，得到了多种结果，包括酯基团的还原。例如，在NiCl2存在下用NaBH4处理肟85或其甲基醚86得到了所需的己内酰胺，但缺乏之前通过努力获得的三个溴原子。幸运的是，我们重新发现了Itoh忽略的方法，该方法通过一步还原/内酰胺化过程以77%的产率顺利得到了所需的三溴己内酰胺84。具体来说，在室温下将新蒸馏的TFA加入86和NaBH4的搅拌混合物中，促进了甲氧胺87的清洁形成。然后将反应混合物加热到80°C再持续2小时，导致NH–OMe键的还原断裂，生成了伯胺83。进一步用甲醇K2CO3处理后，通过一步过程得到了己内酰胺84。

### 第四代合成方法
在进一步的改进中，我们发现化合物84可以直接转化为hinckdentine A，而无需分离中间体环状胺（方案14）。因此，在TFA介导的Boc基团裂解后，向反应混合物中加入DDQ可以高产率地得到目标产物。这些改进使得从醛79到己内酰胺，最终到最终目标的转化效率显著提高。然而，在还原过程中忽略了烯胺中间体78，而只是选择将其水解为醛，这是一个错失的机会。为了进一步缩短整个合成路线，我们研究了直接将叔酰胺77转化为肟醚86的一步方法。该方法包括将TMDS（1.8当量）逐滴加入Vaska复合物（1 mol%）和酰胺77（0.1 M）的搅拌溶液中，立即生成了烯胺78。随后用MeOH（v/v = 1:1）稀释反应混合物并加入NH2OMe·HCl，20分钟内定量生成了肟醚86（可能通过亚胺中间体88）。这一发现具有普遍适用性，加上关键观察结果——NiCl2/NaBH4介导的85或86的还原可以清晰地得到脱溴的己内酰胺混合物（方案14），为第四代合成hinckdentine A铺平了道路。为了推进这一雄心勃勃的下一步合成，我们需要回到早期的中间体39。

### 第五代合成方法
认识到Vaska/TMDS系统的稳健性、TsNBr2的区域选择性溴化能力，以及发现了一种直接将酰胺转化为肟的新方法后，我们开始了一系列实验，旨在将胺39简洁地转化为己内酰胺51（方案16）。下面回顾了新的合成计划。原始的N-保护方案使用Boc2O（20当量）、Et3N（6当量）和DMAP（3当量）在热THF中处理39，几乎定量地得到了所需的氨基甲酸酯45（39 → 45，95%，方案8）。然而，这种方法不适合在同一反应容器中进一步衍生化产物。简要筛选反应参数后发现，只需将39的甲苯溶液在Boc2O（2当量）存在下回流24小时，就可以定量地得到所需的Boc-酰胺45（方案17）。正如预期的那样，醛45直接转化为肟的转化进行得很顺利，产率为98%。在下一阶段，将肟89的搅拌溶液在MeOH中用NiCl2和NaBH4处理在0°C下得到了伯胺中间体，加入K2CO3后促进了内酰胺的形成，以89%的产率得到了Kawasaki的己内酰胺51（方案102）。

### 最终合成
一旦我们识别并绕过了障碍，从己内酰胺51到目标分子的路径就变得顺畅了。例如，当51在CH2Cl2中与2当量的TsNBr2在-30°C下反应数小时后，假定的三溴化产物分解或在分离过程中产生了副产物。进一步分析表明，反应生成了N-溴代内酰胺（即四溴化物90，方案17），这使得产物的分离变得复杂。经过一些实验，我们设计了一种以优异产率制备84的程序：在CH2Cl2中将51的搅拌溶液与TsNBr2（3当量）反应2小时后，加入茴香醚（10当量），然后逐渐升温至室温，通过薄层色谱（TLC）观察到84的形成。将反应混合物倒入硅胶柱上并洗脱后，我们以88%的产率得到了84。茴香醚的处理起到了双重作用：淬灭过量的溴化剂并将N-溴代内酰胺90还原为所需的三溴化物。开发出有效的后期溴化解决方案后，我们将重点转向将三环化合物39转化为己内酰胺51的三步一步法。我们发现，将Vaska复合物（1 mol%）和TMDS（3当量）逐滴加入Toluene中的胺39溶液，立即生成了烯胺78。随后用MeOH（v/v = 1:1）稀释反应混合物并加入NH2OMe·HCl，20分钟内定量生成了肟醚86（可能通过亚胺中间体88）。这一发现预计具有普遍适用性，加上关键观察结果——NiCl2/NaBH4介导的85或86的还原可以清晰地得到脱溴的己内酰胺混合物（方案14），为第四代合成hinckdentine A铺平了道路。为了实现这一雄心勃勃的下一步合成，我们需要回到早期的中间体39。

### 直接从叔酰胺合成肟的方法
认识到Vaska/TMDS系统的稳健性、TsNBr2的区域选择性溴化能力，以及发现了一种直接将酰胺转化为肟的新方法后，我们开始了一系列实验，旨在将胺39简洁地转化为己内酰胺51（方案16）。下面回顾了新的合成计划。原始的N-保护方案使用Boc2O（20当量）、Et3N（6当量）和DMAP（3当量）在热THF中处理39，几乎定量地得到了所需的氨基甲酸酯45（39 → 45，95%，方案8）。然而，这种方法不适合在同一反应容器中进一步衍生化产物。简要筛选反应参数后发现，只需将39的甲苯溶液在Boc2O（2当量）存在下回流24小时，就可以定量地得到所需的Boc-酰胺45（方案17）。正如预期的那样，醛45直接转化为肟的转化进行得很顺利，产率为98%。在下一阶段，将肟89的搅拌溶液在MeOH中用NiCl2和NaBH4处理在0°C下得到了伯胺中间体，加入K2CO3后促进了内酰胺的形成，以89%的产率得到了Kawasaki的己内酰胺51（方案15）。

### 最终合成
一旦我们识别并绕过了障碍，从己内酰胺51到目标分子的路径就变得顺畅了。例如，当51在CH2Cl2中与2当量的TsNBr2在-30°C下反应数小时后，假定的三溴化产物分解或在分离过程中产生了副产物。进一步分析表明，反应生成了N-溴代内酰胺（即四溴化物90，方案17），这使得产物的分离变得复杂。经过一些实验，我们设计了一种以优异产率制备84的程序：在CH2Cl2中将51的搅拌溶液与TsNBr2（3当量）反应2小时后，加入茴香醚（10当量），然后逐渐升温至室温，通过TLC观察到84的形成。将反应混合物倒入硅胶柱上并洗脱后，我们以88%的产率得到了84。茴香醚的处理起到了双重作用：淬灭过量的溴化剂并将N-溴代内酰胺90还原为所需的三溴化物。开发出有效的后期溴化解决方案后，我们将重点转向将三环化合物39转化为己内酰胺51的三步一步法，包括依次加入试剂。我们发现，将Vaska复合物（1 mol%）和TMDS（3当量）加入Boc-保护反应混合物中，顺利生成了烯胺中间体46，然后用甲醇NH2OH·HCl（1.05当量）处理后得到了肟89，可以以98%的产率分离。更好的是，直接用NiCl2/NaBH4处理上述反应混合物得到了伯胺，尽管是以Boc-氨基甲酸酯的形式，产率为52%，剩余的质量对应于自由的伯胺（方案18）。

### 一步转化
化合物91的成功分离实际上证实了方案16中的概念。为了实现所需的解决方案，我们考虑了两种选择：(a)仅使用化学计量的Boc2O进行N-保护；(b)在进行肟还原之前去除多余的Boc2O。考虑到使用2当量的Boc2O需要长达24小时的转化时间，第二种方法似乎更有吸引力。因此，我们用新蒸馏的吡咯烷（1当量）处理Boc-保护反应混合物以消耗剩余的Boc2O，然后将其与Vaska复合物（1 mol%）和TMDS（4当量）反应，随后加入甲醇NH2OH·HCl，以点对点的方式清洁地得到了肟89（方案19）。随后用NiCl2和NaBH4处理该反应混合物，得到了伯胺中间体，加入K2CO3后以80%的总体产率得到了己内酰胺51。最终任务是将三溴化物84高效转化为hinckdentine A，这需要去除Boc基团并将胺氧化为酰胺。令人高兴的是，我们能够通过三溴化反应将这些步骤串联起来，实现了从51到目标分子的一锅转化。具体来说，在溴化和茴香醚淬灭后，混合物用TFA处理，然后加入DDQ，从而以75%的产率从51获得了hinckdentine A。通过这种简便的方法，我们仅通过四个合成步骤，从indoloquinazoline 35出发，以43%的总产率实现了hinckdentine的外消旋合成。现在剩下的就是实现这一路线的前体选择性版本。

19. (±)-Hinckdentine A的四步总合成 # (+)-Hinckdentine A的前体选择性总合成
由于合成路线中的关键步骤具有立体选择性，因此实现(+)-hinckdentine A的非对称合成可以归结为找到一种前体——indolyl alcohol 36的前体选择性合成方法。我们设想了两种方法来实现这一目标：一种是通过对相应酮进行不对称还原，另一种是通过indoloquinazoline 35与乙基乙二酸酯之间的前体选择性Friedel–Crafts反应。之前模型研究中使用的CBS还原酮类的成功经验促使我们专注于这种方法来引入手性。所需的前体酮是通过35与乙氧基氯之间的AlCl3介导的Friedel–Crafts酰化反应制备的，产率为90%。然而，92的CBS还原过程中遇到了模型底物17未遇到的挑战（见图4，B）。初步实验揭示了两个主要问题：酰胺部分的同时还原以及明显较差的前体选择性（见图20）。为了理解这些问题的原因，我们将92在0°C下用过量的BH3·SMe2处理于CH2Cl2中，结果酰胺部分立即发生了氢硼化反应，并产生了少量的醇。文献搜索表明，氢硼化苯胺类化合物具有还原羰基的能力。根据这一发现，可以假设中间体氢硼化苯胺可能与CBS复合物竞争作为还原剂，从而降低了产物的对映选择性。为了解决这个问题，我们在更稀薄的条件下进行反应，并使用了过量的硼烷/MeCBS催化剂。我们还采用了逆向加法顺序，以确保氢硼化苯胺的有效浓度保持在较低水平。CBS还原完成后，加入DDQ溶液以恢复酰胺结构。图20总结了优化还原条件的过程（更多详细信息见支持性资料）。最佳条件下的产率为93%（见条目9）。在扩大规模时需要进一步稀释反应混合物，最终在0.01 M浓度下获得了更好的效果（见条目10）。

20. 前体富集的醇36的合成
在一个制备实验中，将酮92的溶液缓慢加入到含有(S)-MeCBS和BH3·SMe2的醚溶液中（在搅拌条件下）。反应完成后，使用MeOH淬灭氢硼化苯胺和过量的硼烷，并在同一反应容器中使用DDQ恢复酰胺结构，从而以90%的产率和92%的对映选择性获得了醇(-)-36。然后按照图19中概述的合成路线将醇36转化为hinckdentine A的对映体富集形式。令我们惊讶的是，其旋光性符号与天然产物的报告相反。显然，CBS还原92引入了手性，生成了R-构型的醇，而不是根据空间大小模型预期的S-构型。进一步的文献研究表明，对于芳氧基乙二酸酯的CBS还原，相反的绝对立体化学构型更为常见。基于这一发现，我们重复了92的还原反应，使用了R-构型的oxazaborolidine催化剂，得到了所需的S-构型36（见图21）。随后进行脱色Claisen重排，并将反应混合物置于氢化条件下，得到了酰胺酯39。有趣的是，使用丙酮/己烷混合物可以选择性地诱导外消旋体的结晶，使得对映体富集物质（>99%对映选择性）留在母液中，产率为70%。所得到的对映纯的(+)-39随后通过图19所示的化学途径转化为(+)-hinckdentine A。

21. (+)-Hinckdentine A的总合成

结论
复杂分子的化学合成常常被比作攀登高山。这一过程中充满了必须克服或绕过的意外障碍、需要技巧和决心的艰难路径，以及看似简单但实际上可能变得滑溜的路线。在众多可能的通往顶峰的路径中，必须谨慎权衡系统的方法与大胆的探索——遵循已建立的路径与探索充满潜在陷阱的未知路径。旅程的难度和成功的几率取决于所选择的路线以及探索者的决心。无论是登山还是全合成，达到最终目标都会带来巨大的满足感。然而，这两种追求之间存在显著差异。与登山不同，全合成工作可以揭示有助于增进我们对结构和反应性理解的概念。合成过程中遇到的障碍可能会激发新的方法或策略，从而加速许多其他项目的进展。此外，全合成过程不可避免地会带来意外结果——无论是“无反应”还是意外的反应产物——这些结果揭示了现有方法的局限性，并推动了更好的解决方案的发展。这两种活动的唯一共同点是，有许多路径可以通向顶峰，除非目标仅仅是达到终点，否则总有无限的机会去发现更好的路径。唯一的限制来自于探索者的好奇心和决心。

上述内容概述了我们在寻找hinckdentine A快速合成路线过程中遇到的一些障碍和死胡同。我们之前已经报道了这一合成的简化版本，而这份完整报告的目的是记录导致最终合成路线的思考过程和发现。我们希望读者能像我们一样对一些意外发现感到惊讶。众所周知，在处理复杂分子时，即使是“已建立的”反应也可能不可靠，需要仔细检查条件才能获得预期结果。许多意外事件——例如异构化/Dieckmann序列生成化合物44、逆向Mannich反应生成63以及喹啉74的分离——表明微妙的结构变化会显著改变反应结果。总之，这项工作有力地展示了脱色indolic Meerwein–Eschenmoser–Claisen重排在构建C2位双取代吲哚类化合物方面的强大能力。重要的是，由于该反应通过一个明确的椅式过渡态进行，C3位的苄基醇手性（可以通过前体选择性酮还原轻松设定）通过重排完全转移到新形成的完全取代的手性中心。通过重排形成的三级酰胺可以使用新开发的一锅法酰胺还原/肟形成/肟还原协议转化为相应的伯胺。此外，我们发现之前被忽视的溴化试剂TsNBr2对于实现hinckdentine骨架的三溴化也非常有效。总体而言，通过五种不同的方案，从易获得的indoloquinazoline 35出发，实现了hinckdentine A的前体选择性总合成，总产率为34%。

实验部分
一般说明
所有反应都在经过烘箱干燥（>12小时，120°C）和/或火焰干燥的玻璃器皿中进行，这些玻璃器皿配备了Teflon涂层的磁力搅拌棒，并在氮气气氛下操作。除非另有说明，否则反应溶剂二氯甲烷（CH2Cl2；未稳定的高效液相色谱（HPLC）级）、甲苯（PhMe；ACS级）和乙醚（Et2O；ACS级，用BHT稳定）都通过活化氧化铝柱纯化系统（Innovative Technology Inc. Pure-Solv）进行干燥。四氢呋喃（THF；稳定的ACS级）是从钠/苯甲酮中新鲜蒸馏得到的。无水甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）和乙腈（MeCN）从Sigma-Aldrich购买后直接使用，除非另有说明。商业购买的试剂也按原样使用，除非另有说明。
室温指的是22°C。较高温度通过预热油浴维持；油浴温度会具体说明。较低温度则使用丙酮/干冰（-78°C）、水/冰（0°C）或NESLAB CB-80 Cryobath维持。同样，报告的温度值是指冷却浴的温度。
薄层色谱（TLC）使用EMD Millipore硅胶60 ?板进行，可视化通过UV荧光淬灭（254 nm）、Hanessian染料（Cerium Ammonium Molybdate）加热或Seebach染料（Ce(SO4)2在磷钼酸中加热来实现。快速柱色谱使用SiliCycle SiliaFlash P60（40–63 μm粒径）和ACS级溶剂进行，溶剂由Fisher Scientific提供。使用前新鲜蒸馏的己烷以减少H-油脂含量。
核磁共振（NMR）数据在Bruker Avance III HD光谱仪上获取，该光谱仪配备了BBFO SmartProbe，使用TopSpin 3.6软件。1H NMR谱从溶剂残余峰（例如，氯仿-d中的CHCl3残余峰：7.26 ppm）进行校准，13C{1H} NMR谱从溶剂（例如，氯仿-d：77.16 ppm）进行校准。化学位移（δ）以百万分之一（ppm）表示，偶联常数（J）以赫兹（Hz）表示。NMR峰型缩写如下：s = 单峰，d = 双峰，t = 三峰，q = 四峰，pent = 五峰，sept = 七峰，dd = 双峰的双峰，dt = 三峰的双峰，tt = 三峰的三峰，qd = 四峰的双峰，ddd = 双峰的双峰的双峰，ddt = 三峰的双峰的三峰，tdd = 三峰的双峰的三峰，md = 多重峰，br = 广峰（即信号变宽），app = 显性峰（即信号明显）。所有非平凡的1H和13C{1H} NMR谱都通过2D实验（如COSY、HSQC、HMBC和NOESY）进行了验证。
高分辨率质谱（HRMS）分析在芝加哥大学质谱核心设施的Agilent Technologies 6224 TOF LC/MS上进行，使用电喷雾离子化（ESI）技术。旋光测量使用Jasco DIP-1000偏振仪，光程为100 mm。红外（IR）光谱在Thermo Scientific Nicolet iS50 FT-IR光谱仪上记录，以吸收频率（cm–1）表示。手性HPLC分析使用带有保护柱的Agilent分析色谱系统进行。熔点在Thomas-Hoover Uni-Melt毛细管熔点仪上记录，未进行校正。

实验程序
所有反应都在通风良好的通风橱中进行，遵循既定的安全规程。所有化学品都应在通风橱中操作，并佩戴适当的个人防护装备，包括手套和护目镜。需要特别注意的化学品在实验程序中有具体说明。
(R,E)-N,N-二甲基-2-(2-甲基-3-戊亚烯-1-甲苯基)乙酰胺（9）
在室温下，向搅拌的indolyl alcohol 8（185 mg，0.5 mmol，1当量）和甲苯（4 mL，0.125 M）混合物中加入DMAA（0.22 mL，1.5 mmol，3当量）。混合物用Ar气鼓泡脱气10分钟，然后放入预热至110°C的油浴中。在搅拌3小时后，混合物在减压条件下浓缩得到粗产物，随后使用硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 1:1）进行纯化，得到 tertiary amide 9（211 mg，96%），呈淡黄色泡沫状。1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (ddd, J = 7.9, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 7.6, 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.52–1.43 (m, 2H), 1.37 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 169.6, 156.9, 147.8, 147.4, 144.1, 135.7, 134.5, 132.4, 129.4, 127.9, 127.6, 122.7, 119.0, 118.9, 118.6, 62.1, 42.6, 37.3, 35.5, 21.5, 14.5；红外光谱（neat，cm–1）显示：2928, 2870, 1661, 1558, 1349, 1159, 1103, 705, 659；HRMS（ESI）计算得到的C25H33N2O3S的分子量为441.2212，实测值为441.2209；HPLC分析显示起始材料的ee值为86%，Rt（主要峰）= 24.0 min，Rt（次要峰）= 20.7 min；使用CHIRALPAK AS-H柱（i-PrOH/己烷 = 10%，流速1 mL min–1，λ = 254 nm）进行分析；HPLC分析显示产物的ee值为86%，Rt（主要峰）= 26.8 min，Rt（次要峰）= 23.6 min；使用CHIRALPAK ID柱（i-PrOH/己烷 = 10%，流速1 mL min–1，λ = 280 nm）进行分析。

在搅拌后的混合物中加入DMAA（0.22 mL，1.5 mmol，3当量），室温下反应10分钟后，通过通入Ar气脱气10分钟，然后放入预热至110°C的油浴中。当TLC显示起始材料完全消耗后（约3小时），在减压条件下浓缩得到粗产物，再通过硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 1:1）纯化，得到 tertiary amide 14（199 mg，93%，含有约10%的芳香化产物），呈白色泡沫状。1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.80 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70–7.63 (m, 2H), 7.52–7.45 (m, 1H), 7.46–7.32 (m, 4H), 7.11 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 5.0, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.2, 4.3 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 15.3, 4.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 168.8, 133.3, 132.4, 130.2, 129.0, 127.1, 125.0, 121.6, 116.9, 107.7, 63.4, 60.2, 38.5, 37.9, 35.5, 14.3；HRMS（ES）计算得到的C22H25N2O5S的分子量为429.1484，实测值为429.1491。

**Ethyl (E)-2-(2-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)-1-(phenylsulfonyl)indolin-3-ylidene)acetate (14)的合成：**
在搅拌的indolyl alcohol 13（178 mg，0.5 mmol，1当量）和toluene（4 mL，0.125 M）混合物中加入DMAA（0.22 mL，1.5 mmol，3当量），室温下反应。通过通入Ar气脱气10分钟后，将混合物放入预热至110°C的油浴中。当TLC显示起始材料完全消耗后，通过减压浓缩得到粗产物，再使用硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 1:1）纯化，得到 tertiary amide 14（199 mg，93%，含有约10%的芳香化产物），呈白色泡沫状。1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.80 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70–7.63 (m, 2H), 7.52–7.45 (m, 1H), 7.46–7.32 (m, 4H), 7.11 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 5.0, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.2, 4.3 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 15.3, 4.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 168.8, 133.3, 132.4, 130.2, 129.0, 127.1, 125.0, 121.6, 116.9, 107.7, 63.4, 60.2, 38.5, 37.9, 35.5, 14.3；HRMS（ES）计算得到的C22H25N2O5S的分子量为429.1484，实测值为429.1491。

**Keto-Ester 16的合成（方法A）：**
在搅拌的oxalyl chloride（1.0 mL，12.5 mmol，2.5当量）和ether（15 mL）溶液中，于0°C下加入indole 15（0.97 g，5 mmol，1当量）的ether溶液（5 mL），反应10分钟。室温下搅拌3小时后，将混合物冷却至0°C，缓慢加入新鲜蒸馏的EtOH（1.2 mL，20 mmol，4当量）。将所得溶液加热至室温并搅拌3小时，然后在减压条件下浓缩，用EtOAc稀释，依次用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥后过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 5–30%）纯化，得到keto-ester 16（1.0 g，70%），呈黄色固体。

**Keto-Ester 16的合成（方法B）：**
在一个装有Teflon涂层的磁力搅拌棒的100 mL回收烧瓶中加入CH2Cl2（20 mL）和AlCl3（4.0 g，30 mmol，1.5当量），将混合物冷却至0°C，然后逐滴加入ethyl chlorooxoacetate（3.3 mL，30 mmol，1.5当量）。室温下搅拌30分钟后，再次将混合物冷却至0°C，分多次加入indole 15（3.87 g，20 mmol，1当量），反应1小时后倒入碎冰中并用CH2Cl2稀释。分离各层，有机相用H2O（3次，每次15 mL）和盐水洗涤，用Na2SO4干燥后过滤并浓缩，得到粗产物，再用MeOH重结晶，得到keto-ester 16（4.1 g，70%），呈黄色固体。

**Ethyl 2-Oxo-2-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)acetate (16)的1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：** δ 8.35 (s, 1H), 7.74–7.60 (m, 3H), 7.47–7.39 (m, 3H), 7.35–7.31 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 191.0, 157.9, 136.8, 132.4, 129.3, 129.0, 128.5, 127.7, 125.2, 122.3, 120.7, 120.3, 110.9, 100.0, 63.1, 13.9；HRMS（ESI）计算得到的C18H16NO3的分子量为294.1130，实测值为294.1145。

**Ethyl 2-Oxo-2-(2-phenyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)acetate (17)的合成：**
在装有Teflon涂层的磁力搅拌棒的100 mL烧瓶中加入CH2Cl2（20 mL）和AlCl3（4.0 g，30 mmol，1.5当量），将混合物冷却至0°C，然后逐滴加入ethyl chlorooxoacetate（3.3 mL，30 mmol，1.5当量）。室温下搅拌30分钟后，再次冷却至0°C，分多次加入indole 15（3.87 g，20 mmol，1当量）。室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入碎冰中并用CH2Cl2稀释。分离各层，有机相用H2O（3次，每次15 mL）和盐水洗涤，用Na2SO4干燥后过滤并浓缩，得到粗产物，再用硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 5–20%）纯化，得到sulfonamide 17（823 mg，95%），呈亮黄色固体。1H NMR（400 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56–7.38 (m, 5H), 7.33–7.27 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；13C{1H} NMR（100 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 184.3, 163.2, 147.7, 145.7, 136.6, 135.1, 132.5, 130.4, 129.7, 128.3, 127.4, 127.1, 127.0, 126.4, 125.5, 122.0, 115.3, 61.7, 21.6, 13.5；HRMS（ESI）计算得到的C25H21NO5S的分子量为447.1140，实测值为447.1137。

**Ethyl 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)acetate (18)的合成：**
在搅拌的prochiral keto-ester 17（447 mg，1 mmol，1当量）和toluene（7 mL，0.14 M）混合物中，于室温下加入(R)-MeCBS（1 M in toluene，0.1 mL，0.1 mmol，1当量）。将混合物冷却至-40°C，然后逐滴加入catecholborane（1 M in THF，2.0 mL，2当量），室温下搅拌2小时后，将反应混合物加热至室温并用1 M aq. NaOH处理。分离各层，有机相用1 M aq. NaOH洗涤多次。有机层用Na2SO4干燥后过滤并浓缩，得到粗产物，再通过硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 5–30%）纯化，得到enantioenriched indolyl alcohol 18（359 mg，80%），呈黄色固体。1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 8.33 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.51–7.34 (m, 6H), 7.34–7.29 (m, 2H), 7.29–7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.16–4.01 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 173.1, 149.2, 138.7, 136.5, 134.7, 134.0, 133.4, 132.8, 132.2, 130.8, 129.0, 126.7, 125.7, 125.1, 124.8, 124.0, 123.9, 120.0, 115.0, 65.9, 62.4, 13.9；HRMS（ESI）计算得到的C25H23NO5S的分子量为449.1297，实测值为449.1280；使用CHIRALCEL AD-H柱（i-PrOH/己烷 = 10%，流速1 mL min–1，λ = 280 nm）分析，ee值为92%，Rt（主要峰）= 37.7 min，Rt（次要峰）= 41.9 min。

**Amide 19的合成（方法A）：**
在搅拌的indolyl alcohol 18（225 mg，0.5 mmol）和mesitylene（4 mL，0.125 M）混合物中加入DMAA（0.44 mL，3 mmol，6当量），室温下反应。通过通入Ar气脱气10分钟后，将混合物放入预热至180°C的油浴中。搅拌12小时后，通过减压浓缩得到粗产物，再使用硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 3:7，然后CH2Cl2/EtOAc = 1:4）纯化，得到 tertiary amide 19（182 mg，70%），呈黄色油状。

**Amide 19的合成（方法B）：**
在一个装有Teflon涂层的磁力搅拌棒的5 mL微波反应器中加入toluene（2.0 mL，相对于底物的浓度为0.1 M）、dimethylacetamide（0.2 mL）和DMAA（0.17 mL，1.2 mmol，6当量）。用Ar气冲洗20分钟后，加入alcohol 18（90 mg，0.2 mmol，1当量），密封反应器后在微波反应器（400 W）中加热4小时。反应混合物冷却至室温后蒸发至干。剩余的黑色油状物通过闪蒸层析法（EtOAc/己烷 = 3:7，然后CH2Cl2/EtOAc = 1:4）纯化，得到 tertiary amide 19（73 mg，70%），呈黄色油状。

**Ethyl (E)-2-(2-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-phenyl-1-tosylindolin-3-ylidene)acetate (19)的1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：** δ 9.07 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.24–7.10 (m, 8H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.19–4.01 (m, 2H), 3.30 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 167.4, 166.0, 161.7, 147.4, 143.4, 142.2, 137.7, 132.7, 129.3, 129.1, 129.0, 128.3, 128.1, 127.5, 126.9, 126.7, 126.6, 126.5, 126.2, 122.9, 112.8, 110.5, 76.1, 60.1, 42.0, 37.7, 35.6, 21.4；HRMS（ESI）计算得到的C29H31N2O5S的分子量为519.1953，实测值为519.1954；使用CHIRALCEL AD-H柱（i-PrOH/己烷 = 10%，流速1 mL min–1，λ = 280 nm）分析，ee值为92%，Rt（主要峰）= 21.1 min，Rt（次要峰）= 26.2 min。

**Indolo[1,2-c]quinazolin-6(5H)-one (27)的合成：**
在密封管中，将2-aminoacetophenone（25 mg，1 mmol，1当量）、phenyl isocyanate（119 mg，1 mmol，1当量）、Pd(OAc)2（22 mg，0.1 mmol，0.1当量）和AcOH（3 mL，0.33 M）混合，在110°C下加热24小时。反应混合物在H2O和EtOAc之间分离，水层用EtOAc提取三次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥后过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱层析法（EtOAc/己烷 = 1:2）纯化，得到indoloquinazolinone 27（187 mg，80%），呈米色固体。1H NMR（500 MHz，DMSO-d 6）谱图显示：δ 11.36 (s, 1H), 8.59–8.52 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78–7.71 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40–7.31 (m, 3H), 7.29–7.21 (m, 2H)；13C{1H} NMR（125 MHz，DMSO-d 6）谱图显示：δ 147.1, 134.3, 134.1, 133.3, 129.6, 129.4, 123.7, 123.4, 123.0, 120.2, 115.5, 115.3, 113.6；indoloquinazoline 27的谱学数据与文献报道一致。

**11,5,6-Dihydroindolo[1,2-c]quinazoline (28)的合成：**
在搅拌的indoloquinazolinone 27（150 mg，0.64 mmol，1当量）和THF（6.4 mL，0.1 M）悬浮液中，于室温下逐滴加入LiAlH4（2.0 M in THF，0.64 mL，1.28 mmol，2当量）。搅拌1小时后，用10% aq. Rochelle’s salt淬灭反应混合物，然后加入EtOAc并静置过夜。分离各层，水层用EtOAc提取一次。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥，过滤后蒸发，得到二氢吲哚喹唑啉28（135毫克，96%），为米色固体。通过用少量冷却的MeOH洗涤产物可以获得分析纯的材料（注意！氢化锂铝LiAlH4与水和质子溶剂反应剧烈，会释放易燃的氢气；仅在惰性气氛下使用，并在烘箱或火焰干燥的玻璃器皿中操作，并按照上述方法小心处理）。Rf值为0.26（CH2Cl2/己烷=1:1），用UV和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.69（dd，J = 7.7, 1.4 Hz，1H），7.64（ddd，J = 7.9, 1.0, 1.0 Hz，1H），7.26（dd，J = 8.2, 0.9 Hz，1H），7.20（ddd，J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz，1H），7.17–7.11（m，2H），6.94（td，J = 7.5, 1.1 Hz，1H），6.82（d，J = 0.8 Hz，1H），6.80（dd，J = 7.9, 1.1 Hz，1H），5.38（d，J = 2.3 Hz，2H），4.31（s，1H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 140.8，135.1，134.0，129.4，128.7，124.6，121.7，120.7，120.7，120.3，117.5，116.1，108.7，95.8，55.2；HRMS（ESI）计算C15H12N2的m/z值为220.1000，实测值也为220.1000。

**tert-丁基吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（29）的合成**：在室温下，向二氢吲哚喹唑啉28（200毫克，0.91毫摩尔，1当量）、Et3N（0.38毫升，2.7毫摩尔，3当量）和DMAP（22毫克，0.18毫摩尔，0.2当量）的1,2-DCE（7毫升，0.13 M）搅拌混合物中加入Boc2O（2.0 M的THF溶液，0.9毫升，1.82毫摩尔，2当量）。在60°C下搅拌12小时后，将反应混合物干燥在硅胶上并纯化（CH2Cl2/己烷=1:4至1:1），得到羧酸酯29（282毫克，97%），为白色固体。Rf值为0.39（CH2Cl2/己烷=1:1），用UV和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.76（dd，J = 7.6, 1.7 Hz，1H），7.65（dt，J = 8.0, 1.0 Hz，1H），7.61（s，1H），7.41（d，J = 8.2 Hz，1H），7.29（td，J = 7.7, 1.7 Hz，1H），7.27–7.22（m，2H），7.13（ddd，J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz，1H），6.85（s，1H），5.78（s，2H），1.51（s，9H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 152.7，135.2，134.6，133.6，128.9，127.5，125.7，125.5，124.6，123.3，122.3，121.1，120.5，109.1，96.9，82.6，54.4；HRMS（ESI）计算C20H20N2O2的m/z值为320.1525，实测值也为320.1525。

**吲哚醇30的合成（方法A）**：在0°C下，向29（273毫克，0.85毫摩尔，1当量）在THF（8毫升，0.11 M）中的搅拌溶液中加入草酰氯（0.11毫升，1.28毫摩尔，1.5当量）。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加入Et3N（0.59毫升，4.25毫摩尔，5当量）和新鲜蒸馏的EtOH（8毫升）。搅拌10分钟后，再次将混合物冷却至0°C，并分次加入NaBH4（321毫克，8.5毫摩尔，10当量）。移除冷浴后，将混合物在室温下搅拌5分钟。通过硅胶柱层析纯化（EtOAc/己烷=1:4至1:1），得到吲哚醇30（344毫克，96%），为白色固体。

**吲哚醇30的合成（方法B）**：在室温下，向29（270毫克，0.84毫摩尔，1当量）在CH2Cl2（5毫升，0.2 M）中的搅拌溶液中依次加入乙二醇酸酯（47% w/w的甲苯溶液，0.22毫升，1.01毫摩尔，1.2当量）和AcOH（0.1毫升，1.68毫摩尔，2当量）。在室温下搅拌20小时后，浓缩混合物得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化（EtOAc/己烷=1:4至1:2至1:1），得到吲哚醇30（348毫克，98%），为白色固体。

**tert-丁基12-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（30）的合成**：Rf值为0.44（EtOAc/己烷=1:2），用UV和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，丙酮-d6）：δ 8.20（dd，J = 7.8, 1.6 Hz，1H），7.81（ddd，J = 8.1, 1.0, 1H），7.73（d，J = 8.1 Hz，1H），7.59（d，J = 8.3 Hz，1H），7.45（ddd，J = 8.1, 7.4, 1.6 Hz，1H），7.38（ddd，J = 7.6, 7.5, 1.3 Hz，1H），7.25（ddd，J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz，1H），7.10（ddd，J = 8.1, 7.0, 1H），5.97（d，J = 12.0 Hz，1H），5.85（s，1H），5.71（d，J = 12.0 Hz，1H），4.83（s，1H），4.22–4.04（m，2H），1.48（s，9H），1.08（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，丙酮-d6）：δ 174.0，152.9，137.0，135.1，131.5，128.8，127.8，127.5，126.6，124.1，123.4，121.4，120.8，110.4，109.9，82.8，67.2，61.7，54.7，28.2，14.4；HRMS（ESI）计算C24H26N2O5的m/z值为422.1842，实测值也为422.1804。

**tert-丁基(E)-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基idene)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（31）的合成**：在室温下，向吲哚醇30（135毫克，0.32毫摩尔，1当量）在甲苯（2毫升，0.16 M）中的搅拌溶液中加入DMAA（0.21毫升，1.28毫摩尔，4当量）。将混合物置于预热至120°C的油浴中搅拌12小时，然后蒸发至干，然后通过装有硅胶的柱子进行分离（EtOAc/己烷=1:2至1:1至2:1），得到烯烃31（E/Z = 3:1，128毫克，82%），为黄色固体。Rf值为0.25（EtOAc/己烷=1:1），用UV和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，丙酮-d6）：δ 8.86（dd，J = 8.1, 1.3 Hz，1H），7.74（dd，J = 7.8, 1.7 Hz，1H），7.60–7.53（m，1H），7.39（td，J = 7.7, 1.3 Hz，1H），7.21–7.12（m，4H），6.88（ddd，J = 8.2, 7.2, 1.0 Hz，1H），6.13（s，1H），6.00（d，J = 13.5 Hz，1H），4.86（d，J = 13.5 Hz，1H），4.16（q，J = 7.1 Hz，2H），3.57（d，J = 16.8 Hz，1H），3.23（d，J = 16.8 Hz，1H），3.04（d，J = 2.2 Hz，3H），2.78（s，3H），1.41（s，9H），1.27（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，丙酮-d6）：δ 169.1，168.6，167.8，166.8，162.1，161.7，155.1，152.8，138.5，137.9，133.1，132.6，131.7，131.6，130.3，129.9，129.6，127.9，127.5，127.4，127.2，125.1，124.9，124.4，122.7，121.4，121.1，114.3，113.5，110.5，107.1，81.9，81.6，73.0，72.4，60.6，60.4，57.6，54.8，45.1，42.3，37.4，37.2，35.2，35.1，14.7；HRMS（ESI）计算C28H33N3O5的m/z值为491.2420，实测值也为491.2390。

**tert-丁基(12aR)-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（32）的合成**：在H2气氛（气球）下，将烯烃31（172毫克，0.35毫摩尔，1当量）和10 wt% Pd/C（37毫克，0.035毫摩尔，10 mol%）的混合物在EtOAc（3毫升，0.12 M）中在60°C下搅拌12小时。然后通过硅胶过滤。过滤后的混合物蒸发，得到酰胺32（纯度为93:7，164毫克，95%），为白色固体（注意！碳载钯在干燥时易燃，可能自燃；保持湿润，并确保催化剂不会完全干燥）。Rf值为0.34（EtOAc/己烷=1:2），用UV和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，丙酮-d6）：δ 7.41（dd，J = 8.7, 1.2 Hz，1H），7.27（dd，J = 7.9, 1.5 Hz，1H），7.21–7.14（m，2H），7.09（ddd，J = 7.9, 7.3, 1.4 Hz，1H），7.04（d，J = 7.4 Hz，1H），6.94（d，J = 8.0 Hz，1H），6.73（ddd，J = 7.5, 7.4, 1.0 Hz，1H），5.72（d，J = 12.7 Hz，1H），4.83（d，J = 12.6 Hz，1H），4.04–3.85（m，2H），3.77–3.72（m，1H），3.47（d，J = 16.4 Hz，1H），3.01（s，3H），2.94（d，J = 16.4 Hz，1H），2.73（s，3H），1.85（dd，J = 16.2, 8.2 Hz，1H），1.79（dd，J = 16.2, 6.8 Hz，1H），1.29（s，9H），1.08（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，丙酮-d6）：δ 172.3，169.8，153.8，149.3，140.2，133.8，129.1，127.5，127.0，126.3，125.2，124.9，120.6，113.4，81.0，69.4，60.6，51.6，44.7，40.1，37.4，35.1，28.0，14.3；HRMS（ESI）计算C28H35N3O5的m/z值为493.2577，实测值也为493.2555。

**(E)-2-(1-(2-苯基肼基)乙基)苯胺（33）的合成**：在室温下，向2-氨基乙酮（25克，74毫摩尔，1当量）和苯肼（8.2毫升，80毫摩尔，1.08当量）在EtOH（20毫升，3.7 M）中的搅拌溶液中加入AcOH（1.2毫升，21毫摩尔，2.8当量）。在80°C下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，引发所需腙33的结晶，过滤并用冷却的EtOH洗涤（3次；15.6克，94%）。Rf值为0.32（EtOAc/己烷=1:2）；用UV和PMA染色剂观察；熔点为104–105°C（文献中为103–108°C）；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）：δ 9.11（s，1H），7.34（dd，J = 8.0, 1.5 Hz，1H），7.27–7.19（m，2H），7.09（dt，J = 7.8, 1.1 Hz，2H），7.00（ddd，J = 8.4, 7.1, 1.5 Hz，1H），6.76（tt，J = 7.3, 1.1 Hz，1H），6.72（dd，J = 8.1, 1.3 Hz，1H），6.64（br s，2H），6.57（ddd，J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz，1H）；13C{1H} NMR（125 MHz，DMSO-d6）：δ 146.5，146.1，145.8，129.0，128.1，128.1，119.9，118.8，115.8，115.2，112.3，14.5；HRMS（ESI）计算C14H15N3的m/z值为225.1266，实测值也为225.1266。

**吲哚[1,2-]喹唑啉（35）的合成**：将甲磺酸（100毫升，相对于底物浓度为0.46 M）加热至80°C，然后加入P2O5（14.4克，100毫摩尔，2.2当量）。在80°C下搅拌（偶尔用玻璃棒搅拌未溶解的P2O5），直到所有P2O5溶解（约2小时）。向此溶液中分次加入固体33（10.0克，46.0毫摩尔，1当量），每次少量加入。反应混合物在80°C下搅拌30分钟，然后冷却至室温并倒入碎冰中。小心加入NaOH颗粒（65克）以中和酸（如果NaOH加入过快，会形成棕色杂质；每次加入少量颗粒效果最佳）。沉淀出的米色物质（吲哚34）过滤后，用过量H2O洗涤，再用己烷（50毫升）洗涤，最后用甲酸（70毫升，0.66 M）溶解。在90°C下加热1小时后，冷却至室温并倒入碎冰中。沉淀物过滤后，先用过量H2O洗涤，再用冷却的EtOAc（50毫升）洗涤，最后用戊烷（20毫升）洗涤，得到目标产物吲哚喹唑啉35（8.9克，总产率为93%），为奶油色固体（注意！甲磺酸具有强腐蚀性，会严重灼伤皮肤；使用时需通风并避免接触皮肤）。Rf值为0.56（丙酮/己烷=1:2）；用UV和PMA染色剂观察；熔点（EtOAc）为196–197°C（文献中为201°C）；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.00（d，J = 2.0 Hz，1H），8.04（ddd，J = 7.6, 2.1, 1H），7.94（d，J = 7.9 Hz，1H），7.85–7.77（m，2H），7.54（tdd，J = 7.9, 2.7, 1.6 Hz，1H），7.50（tdd，J = 7.4, 2.7, 1.4 Hz，1H），7.44（ddd，J = 7.1, 2.7, 1.2 Hz，1H），7.41（ddd，J = 7.1, 2.7, 1.3 Hz，1H），7.11（dt，J = 2.7, 0.9 Hz，1H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 139.6，137.2，133.0，130.5，129.8，129.2，128.3，127.8，124.2，123.3，122.4，121.4，121.1，110.0，94.8；HRMS（ESI）计算C15H10N2的m/z值为218.0844，实测值也为218.0844。

**乙基2-羟基-2-(吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-yl)醋酸酯（36）的合成**：在室温下，向吲哚喹唑啉35（2.00克，9.16毫摩尔，1当量）在CH2Cl2（20毫升，0.46 M）中的搅拌悬浮液中依次加入乙二醇酸酯（工业级，约47%的甲苯溶液，2.4毫升，11毫摩尔，1.2当量）和新鲜蒸馏的TFA（0.7毫升，9.16毫摩尔，10 mol%）。搅拌48小时后，用饱和NaHCO3（20毫升）淬火并剧烈搅拌10分钟。所得乳液用H2O（150毫升）稀释，然后用CH2Cl2（200毫升×3次）萃取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥，过滤后蒸发，得到一种淡黄色固体，将其悬浮在冷却的MeOH（150 mL）中并过滤，得到2.27克所需产物。滤液蒸发后进行硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:2至1:1），又得到了0.56克产物。吲哚醇36（总产量2.8克，产率97%）以白色固体形式分离出来。Rf值为0.33（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；熔点（MeOH）为193°C（分解温度）；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.01（s，1H），8.37（dd，J = 7.9, 1.7 Hz，1H），7.96–7.90（m，1H），7.90–7.84（m，1H），7.83（dd，J = 7.8, 1.6 Hz，1H），7.58（td，J = 7.5, 1.6 Hz，1H），7.54（td，J = 7.5, 1.6 Hz，1H），7.47–7.41（m，2H），6.18（s，1H），4.30（dq，J = 10.8, 7.2 Hz，1H），4.18（dq，J = 10.8, 7.2 Hz，1H），3.89–2.77（br s，1H），1.12（t，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 173.8，140.6，137.1，130.3，129.7，128.5，128.3，127.9，125.0，124.5，123.1，121.2，119.9，109.9，107.3，66.6，62.6，14.2；HRMS（ESI）计算分子量为C19H16N2O3：320.1161，实测值为320.1161。

将吲哚醇36（1.6克，5毫摩尔，1当量）和甲苯（83毫升，0.06摩尔/升）的混合物通过三次冷冻-抽吸-解冻循环脱气。然后在室温下加入DMAA（新鲜蒸馏自CaH2，2.4毫升，15毫摩尔，3当量）。将反应混合物放入预热至120°C的油浴中搅拌12小时。之后将混合物冷却至室温，并加入10 wt%的Pd/C（1.06克，1毫摩尔，0.2当量）。反应容器用橡胶塞密封并用H2冲洗。在60°C下用H2气球压力搅拌15小时后，将混合物冷却至室温，用Ar冲洗并通过短硅胶垫过滤。滤液蒸发得到粗产物，再通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:4至1:2）纯化，得到胺39（1.45克，产率74%），为白色固体（注意！干燥时的碳载钯具有易燃性，可能自燃；需保持湿润，过滤时切勿让催化剂完全干燥）。Rf值为0.19（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；熔点（丙酮）为177–178°C；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.35–7.29（m，1H），7.09（ddt，J = 7.3, 1.2, 0.6 Hz，1H），7.06（td，J = 7.6, 1.3 Hz，1H），6.94–6.87（m，1H），6.71（d，J = 8.1 Hz，1H），6.68（td，J = 7.4, 1.0 Hz，1H），6.63（ddd，J = 7.9, 7.2, 1.3 Hz，1H），6.39–6.33（m，1H），4.84（dd，J = 13.3, 3.8 Hz，1H），4.72（dd，J = 13.3, 3.0 Hz，1H），4.23–4.08（m，4H），3.76（dd，J = 14.8, 3.9 Hz，1H），3.28（d，J = 14.1 Hz，1H），2.84（s，3H），2.84（d，J = 14.1 Hz，1H），2.50（s，3H），2.48（dd，J = 14.8, 11.1 Hz，1H），1.24（t，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.6，140.6，137.1，130.3，129.7，129.6，128.5，128.3，127.9，125.0，124.5，123.1，121.2，119.9，109.9，107.3，66.6，62.6，14.2；HRMS（ESI）计算分子量为C23H27N3O3：393.2052，实测值为393.2077。

将吲哚醇36（1.6克，5毫摩尔，1当量）和甲苯（83毫升，0.06摩尔/升）的混合物通过三次冷冻-抽吸-解冻循环脱气。然后在室温下加入DMAA（新鲜蒸馏自CaH2，2.4毫升，15毫摩尔，3当量）。将反应混合物放入预热至120°C的油浴中搅拌12小时。之后将混合物冷却至室温，并加入10 wt%的Pd/C（1.06克，1毫摩尔，0.2当量）。反应容器用橡胶塞密封并用H2冲洗。在60°C下用H2气球压力搅拌15小时后，将混合物冷却至室温，用Ar冲洗并通过短硅胶垫过滤。滤液蒸发得到粗产物，再通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:4至1:2）纯化，得到胺39（1.45克，产率74%），为白色固体（注意！干燥时的碳载钯具有易燃性，可能自燃；需保持湿润，过滤时切勿让催化剂完全干燥）。Rf值为0.19（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；熔点（丙酮）为177–178°C；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.35–7.29（m，1H），7.09（ddt，J = 7.3, 1.2, 0.6 Hz，1H），7.06（td，J = 7.6, 1.3 Hz，1H），6.94–6.87（m，1H），6.71（d，J = 8.1 Hz，1H），6.68（td，J = 7.4, 1.0 Hz，1H），6.63（ddd，J = 7.9, 7.2, 1.3 Hz，1H），6.39–6.33（m，1H），4.84（dd，J = 13.3, 3.8 Hz，1H），4.72（dd，J = 13.3, 3.0 Hz，1H），4.23–4.08（m，4H），3.76（dd，J = 14.8, 3.9 Hz，1H），3.28（d，J = 14.1 Hz，1H），2.84（s，3H），2.84（d，J = 14.1 Hz，1H），2.50（s，3H），2.48（dd，J = 14.8, 11.1 Hz，1H），1.24（t，J = 7.2 Hz，2H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.6，169.9，148.2，141.9，133.1，128.1，127.8，127.6，125.6，124.9，120.3，118.0，115.8，109.6，69.9，60.3，52.0，46.8，39.0，37.6，37.5，35.6，14.3；HRMS（ESI）计算分子量为C23H27N3O3：393.2052，实测值为393.2077。

**Dieckmann产物44的浓度依赖性形成代表性步骤**：在室温下向搅拌的吲哚醇36（2.27克，7.1毫摩尔，1当量）和甲苯（20毫升，0.36摩尔/升）的悬浮液中加入DMAA（3.45毫升，21.3毫摩尔，3当量）。然后将反应混合物放入预热至110°C的油浴中搅拌8小时。反应过程中保持油浴温度在110–120°C。之后将混合物冷却至0°C，过滤并用戊烷洗涤，得到0.79克烯酮44。滤液在减压下浓缩，悬浮在冷却的EtOAc中并过滤，得到额外的0.3克44（白色固体；总产量1.09克，产率45%）。仔细对滤液进行层析（硅胶，MeOH/CH2Cl2 = 2.5–10%），得到酰胺37（1.27克，产率46%），为黄色固体；同时也有少量烯酮44未被收集。

**Ethyl (E)-2-(12a-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)indolo[1,2-c]quinazolin-12(12aH)-ylidene)acetate (37)**：Rf值为0.45（丙酮/己烷 = 1:1），Rf值为0.22（MeOH/CH2Cl2 = 5%），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.95（d，J = 8.1 Hz，1H），8.04（s，1H），7.52（dd，J = 7.8, 1.3 Hz，1H），7.40–7.30（m，3H），7.24（ddd，J = 7.4, 7.1, 1.6 Hz，1H），7.09（d，J = 8.1 Hz，1H），7.05（ddd，J = 8.2, 7.3, 0.9 Hz，1H），6.17（s，1H），4.32（qd，J = 7.1, 3.1 Hz，2H），3.06（d，J = 16.2 Hz，1H），2.80（s，3H），2.77（s，3H），2.66（d，J = 16.2 Hz，1H），1.40（t，J = 7.1 Hz，4H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 167.1，165.8，153.8，146.8，142.7，141.0，133.0，129.9，128.9，126.2，126.2，126.1，125.2，123.0，122.3，112.7，109.3，66.9，60.7，44.2，37.6，35.6，14.5；HRMS（ESI）计算分子量为C23H23N3O3：389.1739，实测值为389.1790。

**(6bR,7R)-N,N-Dimethyl-8-oxo-7,8-dihydrocyclopenta[2,3]indolo[1,2-c]quinazoline-7-carboxamide (44)**：Rf值为0.2（丙酮/己烷 = 1:1），Rf值为0.22（MeOH/CH2Cl2 = 5%），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.03（s，1H），8.35（d，J = 8.0 Hz，1H），7.97–7.90（m，1H），7.86（d，J = 7.9 Hz，1H），7.83–7.76（m，1H），7.61（dd，J = 7.3, 7.3 Hz，1H），7.54（dd，J = 7.9, 7.9 Hz，1H），7.43–7.35（m，2H），6.58（s，1H），4.99（s，1H），3.10（s，6H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 194.2，178.5，140.9，137.0，132.6，130.1，129.7，128.8，128.0，124.6，124.3，123.2，121.3，120.9，109.9，103.6，82.3，80.0；HRMS（ESI）计算分子量为C21H17N3O2：343.1321，实测值为343.1357。

**Carbamate 45的合成（方法A）**：在室温下向搅拌的胺39（213毫克，0.54毫摩尔，1当量）和Boc2O（2.0摩尔/升，溶于THF，5.4毫升，10.8毫摩尔，20当量）的溶液中加入DMAA（3.45毫升，21.3毫摩尔，3当量）。然后将反应混合物放入预热至110°C的油浴中搅拌8小时。反应过程中保持油浴温度在110–120°C。之后将混合物冷却至0°C，过滤并用戊烷洗涤，得到0.79克烯酮44。滤液在减压下浓缩，悬浮在冷却的EtOAc中并过滤，得到额外的0.3克44（白色固体；总产量1.09克，产率45%）。对滤液进行仔细层析（硅胶，MeOH/CH2Cl2 = 2.5–10%），得到酰胺37（1.27克，产率46%），为黄色固体；同时也有少量烯酮44未被收集。

**Ethyl (E)-2-(12a-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)indolo[1,2-c]quinazolin-12(12aH)-ylidene)acetate (37)**：Rf值为0.45（丙酮/己烷 = 1:1），Rf值为0.22（MeOH/CH2Cl2 = 5%），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.95（d，J = 8.1 Hz，1H），8.04（s，1H），7.52（dd，J = 7.8, 1.3 Hz，1H），7.40–7.30（m，3H），7.24（ddd，J = 7.4, 7.1, 1.6 Hz，1H），7.09（d，J = 8.1 Hz，1H），7.05（ddd，J = 8.2, 7.3, 0.9 Hz，1H），6.17（s，1H），4.32（qd，J = 7.1, 3.1 Hz，2H），3.06（d，J = 16.2 Hz，1H），2.80（s，3H），2.77（s，3H），2.66（d，J = 16.2 Hz，1H），1.40（t，J = 7.1 Hz，4H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 167.1，165.8，153.8，146.8，142.7，141.0，133.0，129.9，128.9，126.2，126.2，126.1，125.2，123.0，123.0，122.3，112.7，109.3，66.9，60.7，44.2，37.6，35.6，14.5；HRMS（ESI）计算分子量为C23H23N3O3：389.1739，实测值为389.1790。

**Dieckmann产物44的浓度依赖性形成代表性步骤（续）**：在室温下向搅拌的吲哚醇36（2.27克，7.1毫摩尔，1当量）和甲苯（20毫升，0.36摩尔/升）的悬浮液中加入DMAA（3.45毫升，21.3毫摩尔，3当量）。然后将反应混合物放入预热至110°C的油浴中搅拌8小时。反应过程中保持油浴温度在110–120°C。之后将混合物冷却至0°C，过滤并用戊烷洗涤，得到0.79克烯酮44。滤液在减压下浓缩，悬浮在冷却的EtOAc中并过滤，得到额外的0.3克44（白色固体；总产量1.09克，产率45%）。对滤液进行仔细层析（硅胶，MeOH/CH2Cl2 = 2.5–10%），得到酰胺37（1.27克，产率46%），为黄色固体；同时也有少量烯酮44未被收集。

**Carbamate 45的合成（方法B）**：在室温下向搅拌的胺39（280毫克，0.71毫摩尔，1当量）和甲苯（6毫升，0.12摩尔/升）的悬浮液中加入Boc2O（466毫克，2.1毫摩尔，3.0当量）。然后将反应混合物放入预热至100°C的油浴中。搅拌24小时后，将混合物冷却至室温并倒入硅胶柱中。用丙酮/己烷（1:9至1:4）洗脱，得到所需的氨基甲酸酯45（344毫克，产率98%），为白色固体。

**tert-Butyl (12R,12aR)-12a-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)-12-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-12,12a-dihydroindolo[1,2-c]quinazoline-5(6H)-carboxylate (45)**：Rf值为0.34（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；熔点为136–137°C；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.59（bd，J = 8.5 Hz，1H），7.42（dd，J = 8.0, 1.6 Hz，1H），7.11（ddd，J = 8.5, 7.2, 1H），7.08–7.03（m，2H），7.00（ddd，J = 8.0, 7.2, 1.3 Hz，1H），6.82（d，J = 7.9 Hz，1H），6.72（td，J = 7.4, 1.0 Hz，1H），5.90（d，J = 13.8 Hz，1H），4.66（d，J = 13.8 Hz，1H），4.22–4.08（m，3H），3.61（dd，J = 15.2, 4.9 Hz，1H），3.15（d，J = 14.2 Hz，1H），2.89（d，J = 14.2 Hz，1H），2.84（s，3H），2.55（s，3H），2.52（dd，J = 15.2, 10.1 Hz，1H），1.46（s，9H），1.24（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.4，169.8，153.4，147.6，136.7，133.0，131.1，128.0，127.4，127.2，125.2，123.4，123.3，121.1，111.6，81.7，70.4，60.6，55.5，49.0，37.8，37.6，35.8，28.3，14.4；HRMS（ESI）计算分子量为C28H35N3O5：493.2577，实测值为493.2672。

**早期尝试还原氨基甲酸酯-酰胺45**：在室温下向搅拌的酰胺45（77毫克，0.16毫摩尔，1当量）和Vaska复合物（1.2毫克，0.16微摩尔，1摩尔%）的CH2Cl2（1.6毫升，0.1摩尔/升）溶液中加入TMDS（0.11毫升，0.62毫摩尔，3.9当量）。搅拌10分钟后，用饱和水溶液NH4Cl（5毫升）淬灭反应混合物，并用CH2Cl2提取三次。合并的有机提取物（约20毫升）在Na2SO4上干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:9至1:4至1:2）纯化，得到氨基甲酸酯45（255毫克，产率95%），为白色固体。

**Carbamate 45的合成（方法B）**：在室温下向搅拌的胺39（280毫克，0.71毫摩尔，1当量）和甲苯（6毫升，0.12摩尔/升）的悬浮液中加入Boc2O（466毫克，2.1毫摩尔，3.0当量）。然后将反应混合物放入预热至100°C的油浴中。搅拌24小时后，将混合物冷却至室温并倒入硅胶柱中。用丙酮/己烷（1:9至1:4）洗脱，得到所需的氨基甲酸酯45（344毫克，产率98%）。

**Tert-Butyl (12R,12aR)-12-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl)-12-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-12,12a-dihydroindolo[1,2-c]quinazoline-5(6H)-carboxylate (45)**：Rf值为0.34（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；熔点为136–137°C；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.59（bd，J = 8.5 Hz，1H），7.42（dd，J = 8.0, 1.6 Hz，1H），7.11（ddd，J = 8.5, 7.2, 1H），7.08–7.03（m，2H），7.00（ddd，J = 8.0, 7.2, 1.3 Hz，1H），6.82（d，J = 7.9 Hz，1H），6.72（td，J = 7.4, 1.0 Hz，1H），5.90（d，J = 13.8 Hz，1H），4.66（d，J = 13.8 Hz，1H），4.22–4.08（m，3H），3.61（dd，J = 15.2, 4.9 Hz，1H），3.15（d，J = 14.2 Hz，1H），2.89（d，J = 14.2 Hz，1H），2.84（s，3H），2.55（s，3H），2.52（dd，J = 15.2, 10.1 Hz，1H），1.46（s，9H），1.24（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.4，169.8，153.4，147.6，136.7，133.0，131.1，128.0，127.4，127.2，125.2，123.4，123.3，121.1，111.6，81.7，70.4，60.6，55.5，49.0，37.8，37.6，35.8，28.3，14.4；HRMS（ESI）计算分子量为C28H35N3O5：493.2577，实测值为493.2672。

**早期尝试还原氨基甲酸酯-酰胺45**：在室温下向搅拌的酰胺45（77毫克，0.16毫摩尔，1当量）和Vaska复合物（1.2毫克，0.16微摩尔，1摩尔%）的CH2Cl2（1.6毫升，0.1摩尔/升）溶液中加入TMDS（0.11毫升，0.62毫摩尔，3.9当量）。搅拌10分钟后，用1摩尔/升的盐酸（0.1毫升）淬灭反应混合物。再搅拌1小时后，将混合物干燥在硅胶上并纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:4），得到醛47（白色固体，42毫克，产率60%）和醇49（白色固体，13毫克，20%）。进一步用5% MeOH/CH2Cl2洗脱，得到二甲胺48（11毫克，产率15%），为白色固体。

**Tert-Butyl (12R,12aR)-12-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-12a-(2-oxoethyl)-12,12a-dihydroindolo[1,2-c]quinazoline-5(6H)-carboxylate (47)**：Rf值为0.36（丙酮/己烷 = 1:4），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.75（t，J = 2.8 Hz，1H），7.62（s，1H），7.49（dd，J = 7.7, 1.8 Hz，1H），7.16（ddd，J = 7.4, 7.3, 1H），7.12（tt，J = 7.4, 1.7 Hz，2H），7.01（d，J = 7.4 Hz，1H），6.89（d，J = 8.0 Hz，1H），6.79（td，J = 7.4, 0.9 Hz，1H），5.95（d，J = 14.0 Hz，1H），4.44（d，J = 14.0 Hz，1H），4.28–4.15（m，3H），3.03（d，J = 2.8 Hz，2H），2.83（dd，J = 16.6, 7.8 Hz，1H），2.57（dd，J = 16.6, 7.0 Hz，1H），1.46（s，9H），1.29（t，J = 7.2 Hz，3H）；HRMS（ESI）计算分子量为C26H30N2O5：450.2155，实测值为450.2186。

**Tert-Butyl (12R,12aR)-12-(2-(Dimethylamino)ethyl)-12-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-12,12a-dihydroindolo[1,2-c]quinazoline-5(6H)-carboxylate (48)**：Rf值为0.34（MeOH/CH2Cl2 = 5%），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.60（s，1H），7.37（dd，J = 7.8, 1.7 Hz，1H），7.14（td，J = 7.8, 1.7 Hz，1H），7.11–7.06（m，2H），6.95（d，J = 7.4 Hz，1H），6.84（d，J = 7.9 Hz，1H），6.73（dd，J = 7.9, 6.9 Hz，1H），5.87（d，J = 13.7 Hz，1H），4.46（d，J = 13.7 Hz，1H），4.21（q，J = 7.2 Hz，2H），4.05（dd，J = 8.3, 6.4 Hz，1H），2.90（dd，J = 16.0, 6.4 Hz，1H），2.55（dd，J = 16.0, 8.4 Hz，1H），2.53–2.46（m，1H），2.46–2.39（m，1H），2.25（s，6H），2.23–2.15（m，1H），1.44（s，9H），1.28（t，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.6，153.3，148.5，137.0，133.5，133.0，132.9，128.1，126.9，126.6，124.6，124.3，123.6，121.0，112.1，81.6，69.7，61.0，57.0，55.4，50.4，45.1，37.4，37.8，35.2，28.3，14.4；HRMS（ESI）计算分子量为C28H37N3O4：479.2784，实测值为479.2829。

**Tert-Butyl (12R,12aR)-12-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-12,12a-dihydroindolo[1,2-c]quinazoline-5(6H)-carboxylate (49)**：在室温下向搅拌的醛47（40毫克，0.09毫摩尔，1当量）和MeOH（2毫升，0.045摩尔/升）溶液中加入NaBH4（10毫克，0.27毫摩尔，3当量）。搅拌10分钟后，将混合物干燥在硅胶上并纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:2），得到伯醇49（38毫克，产率95%），为白色固体。R f 0.16（丙酮/己烷 = 1:4），用UV和PMA染色显示；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.59（s，1H），7.37（dd，J = 7.8, 1.6 Hz，1H），7.17–7.07（m，3H），6.98（d，J = 7.4 Hz，1H），6.89（d，J = 7.9 Hz，1H），6.78（t，J = 7.4 Hz，1H），5.82（d，J = 13.6 Hz，1H），4.54（d，J = 13.6 Hz，1H），4.27–4.13（m，2H），4.06（t，J = 7.4 Hz，1H），3.82–3.70（m，2H），2.94（dd，J = 16.0, 6.7 Hz，1H），2.58（dd，J = 16.0, 8.1 Hz，1H），2.35–2.21（m，2H），2.12（br s，1H），1.42（s，9H），1.27（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.6，153.2，148.2，137.2，133.6，133.4，128.2，126.9，126.6，124.6，124.4，123.8，121.6，112.8，81.6，70.1，61.0，60.0，57.5，50.7，39.3，37.3，28.3，14.3；HRMS（ESI）计算m/z为C26H32N2O5：452.2311，实测值为452.2319。

**胺基化合物50的合成（方法A）**
在CH2Cl2（2 mL，0.05 M）中，将PPh3（41 mg，0.15 mmol，1.5当量）、咪唑（20 mg，0.30 mmol，3当量）和醇49（47 mg，0.1 mmol，1当量）的混合物中加入I2（13 mg，0.15 mmol，1.5当量），室温下反应。将反应混合物超声处理1分钟，然后在室温下搅拌17小时。用饱和Na2S2O3淬灭后，用CH2Cl2萃取两次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再用硅胶柱层析法纯化（EtOAc/己烷 = 1:19至1:9），得到烷基碘化物中间体（在支持信息中称为SI-1，提供其表征数据；42 mg，72%），为白色蜡状物。接着，将这种碘化物（31 mg，0.055 mmol，1当量）与NaN3（18 mg，0.27 mmol，4.9当量）在DMSO（1 mL，0.055 M）中混合，并在室温下搅拌24小时。反应混合物用水稀释后，用醚萃取两次。醚层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到胺基化合物50（25 mg，95%），为无色油状物（注意！叠氮化钠具有高毒性，吞咽、吸入或通过皮肤吸收可能致命；处理含叠氮化钠的废液前需加入硝酸铈(IV)）。

**胺基化合物50的合成（方法B）**
在THF（0.5 mL）中，将PPh3（45 mg，0.17 mmol，3当量）的搅拌溶液中加入DIAD（34 μL，0.17 mmol，3当量），0°C下反应10分钟。然后逐滴加入醇49（25 mg，0.057 mmol，1当量）的THF溶液。继续在0°C下搅拌10分钟后，加入DPPA（37 μL，0.17 mmol，3当量），让混合物升温至室温。搅拌3小时后，用饱和NaHCO3淬灭，用CH2Cl2萃取一次。有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再用硅胶柱层析法纯化（EtOAc/己烷 = 1:19至1:9），得到烷基胺基化合物50（23 mg，90%），为无色油状物。

**tert-丁基(12R,12aR)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12a-(2-碘代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（SI-1）**
R f 0.24（EtOAc/己烷 = 1:19），用UV和PMA染色显示；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.62（s，1H），7.38（dd，J = 7.8, 1.7 Hz，1H），7.18（ddd，J = 8.8, 7.1, 1.6 Hz，1H），7.16–7.11（m，2H），6.98（d，J = 7.4 Hz，1H），6.88（d，J = 8.0 Hz，1H），6.78（td，J = 7.4, 1.0 Hz，1H），5.91（d，J = 13.7 Hz，1H），4.45（d，J = 13.7 Hz，1H），4.33–4.19（m，2H），4.08（t，J = 7.4 Hz，1H），3.27（ddd，J = 10.8, 9.4, 6.7 Hz，1H），3.16（ddd，J = 11.6, 9.4, 5.8 Hz，1H），2.88（dd，J = 16.1, 7.0 Hz，1H），2.68–2.62（m，2H），2.61（dd，J = 16.1, 7.9 Hz，1H），1.45（s，9H），1.33（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.4，153.2，148.2，137.0，133.6，128.3，127.1，126.4，124.6，123.9，121.3，112.3，81.7，71.9，61.2，57.3，50.3，43.0，37.3，28.3，14.4，?0.3；HRMS（ESI）计算m/z为C26H31IN2O4：562.1329，实测值为562.1360。

**tert-丁基(12R,12aR)-12a-(2-叠氮基乙基)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（50）**
R f 0.22（EtOAc/己烷 = 1:19），用UV和PMA染色显示；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.60（s，1H），7.37（dd，J = 7.8, 1.7 Hz，1H），7.16（ddd，J = 8.3, 7.3, 1.7 Hz，1H），7.14–7.08（m，2H），6.96（d，J = 7.4 Hz，1H），6.86（d，J = 8.0 Hz，1H），6.76（td，J = 7.4, 1.0 Hz，1H），5.89（d，J = 13.7 Hz，1H），4.39（d，J = 13.7 Hz，1H），4.29–4.16（m，2H），4.07（t，J = 7.4 Hz，1H），3.43（ddd，J = 12.2, 9.5, 6.5 Hz，1H），3.32（ddd，J = 12.1, 9.2, 6.0 Hz，1H），2.86（dd，J = 16.1, 7.0 Hz，1H），2.57（dd，J = 16.1, 7.8 Hz，1H），2.34–2.21（m，2H），1.43（s，9H），1.29（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.4，153.2，148.2，137.0，133.0，132.7，128.3，127.1，126.5，124.6，124.5，123.9，123.9，121.3，112.3，81.7，69.2，61.1，57.2，50.6，48.0，37.4，36.5，28.3；HRMS（ESI）计算m/z为C26H31N5O4：477.2376，实测值为477.2413。

**tert-丁基(12R,11aR)-10-氧代-7,8,9,10,11,11a-六氢氮杂环[4′,5′:2,3]吲哚[1,2-c]喹唑啉-2(1H)-羧酸酯（51）**
将胺基化合物50（23 mg，0.048 mmol，1当量）、K2CO3（66 mg，0.48 mmol，10当量）和10 wt% Pd/C（5 mg，5 μmol，10 mol%）的混合物置于H2气氛中（气球），室温下搅拌24小时。反应混合物通过Celite短层过滤。滤液浓缩后得到粗产物，用硅胶柱层析法纯化（MeOH/CH2Cl2 = 5%），得到己内酰胺51（17 mg，89%），为白色固体（注意！干燥的碳载钯具有易燃性，可能自燃；保持湿润，过滤时不要让催化剂完全干燥）。R f 0.3（丙酮/己烷 = 1:1），用UV和PMA染色显示；熔点（丙酮）233 °C，分解；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.58（s，1H），7.25（dd，J = 8.0, 1.7 Hz，1H），7.12–7.05（m，2H），7.05–7.00（m，2H），6.91（d，J = 7.9 Hz，1H），6.79（td，J = 7.5, 1.0 Hz，1H），6.48–6.42（m，1H），5.97（d，J = 13.9 Hz，1H），4.53（d，J = 13.9 Hz，1H），3.85–3.72（m，2H），3.08（dtd，J = 14.8, 6.3, 2.0 Hz，1H），2.99（dd，J = 14.0, 12.2 Hz，1H），2.48（ddd，J = 14.0, 3.5, 1.7 Hz，1H），2.43（dd，J = 16.0, 6.1 Hz，1H），2.10（ddd，J = 16.1, 10.9, 2.0 Hz，1H），1.49（s，9H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 174.8，147.4，136.5，133.3，133.1，127.9，127.2，126.9，124.5，123.9，123.2，121.8，112.4，81.9，70.9，54.0，47.0，40.4，39.6，37.3；HRMS（ESI）计算m/z为C24H27N3O3：405.2050，实测值为405.2077。

**7.a, 7.f 乙基2-((12R,12aR)-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)醋酸酯（52）**
在CH2Cl2（2 mL，0.038 M）中，将胺39（30 mg，0.075 mmol，1当量）的搅拌溶液中加入DDQ（19 mg，0.08 mmol，1.1当量），室温下反应20分钟。然后稀释后转移到分液漏斗中。有机层用1 M NaOH洗涤两次，再用盐水洗涤两次。用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，用硅胶柱层析法纯化（MeOH/CH2Cl2 = 5–10%），得到胺52（26 mg，90%），为白色固体。R f 0.35（MeOH/CH2Cl2 = 10%），用UV显示；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.91（s，1H），7.34（dd，J = 7.6, 1.3 Hz，1H），7.33–7.27（m，2H），7.23（tt，J = 7.6, 1.1 Hz，1H），7.21–7.17（m，2H），7.15–7.12（m，1H），7.04（td，J = 7.5, 1.1 Hz，1H），4.50（dd，J = 10.3, 2.4 Hz，1H），4.32（qt，J = 7.1, 1.5 Hz，2H），3.40（dd，J = 16.6, 2.4 Hz，1H），3.18（dd，J = 16.6, 10.3 Hz，1H），2.66（d，J = 13.7 Hz，1H），2.66（s，3H），2.51（d，J = 13.7 Hz，1H），2.49（s，3H），1.36（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.4，168.3，142.2，141.6，140.7，131.5，129.0，128.6，128.1，126.2，125.3，124.8，124.1，123.5，108.9，67.1，61.4，49.0，39.2，37.9，35.8，35.0，14.4；HRMS（ESI）计算m/z为C23H25N3O3：391.1896，实测值为391.1888。

**胺基二溴化物53的合成（方法A）**
在CH2Cl2（1 mL，0.023 M）中，将胺52（9 mg，0.023 mmol，1当量）的搅拌溶液中加入NBS（16 mg，0.092 mmol，4当量），0°C下反应20小时。然后将反应混合物转移到分液漏斗中，用饱和Na2S2O3洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，用硅胶柱层析法纯化（丙酮/己烷 = 1:1至MeOH/CH2Cl2 = 10%），得到二溴胺53（12 mg，95%），为白色固体。

**胺基二溴化物53的合成（方法B）**
在CH2Cl2（1 mL）中，将胺52（9 mg，0.023 mmol，1当量）的搅拌溶液中加入Br2（12 μL，0.23 mmol，10当量），室温下反应10小时。然后将反应混合物转移到分液漏斗中，用饱和Na2S2O3洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，用硅胶柱层析法纯化（丙酮/己烷 = 1:1至MeOH/CH2Cl2 = 10%），得到二溴胺53（11 mg，85%），为白色固体。

**乙基2-((12R,12aR)-2,10-二溴-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)醋酸酯（53）**
R f 0.35（MeOH/CH2Cl2 = 10%），用UV显示；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.84（s，1H），7.42（dd，J = 8.4, 2.1 Hz，1H），7.38（d，J = 8.4, 2.1 Hz，1H），7.35（ddd，J = 8.3, 1.8, 0.9 Hz，1H），7.31（dd，J = 1.7, 1.7 Hz，1H），7.16（d，J = 8.4 Hz，1H），6.99（d，J = 8.4 Hz，1H），4.44（dd，J = 9.6, 3.2 Hz，1H），4.42–4.31（m，2H），3.26（dd，J = 16.6, 3.2 Hz，1H），3.13（dd，J = 16.5, 9.6 Hz，1H），2.70（s，3H），2.65（d，J = 14.2 Hz，1H），2.58（s，3H），2.48（d，J = 14.2 Hz，1H），1.40（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.9，167.8，141.6，141.2，139.9，133.6，132.2，131.5，129.9，128.2，127.1，126.4，118.8，116.4，110.3，67.0，61.8，48.7，39.0，38.0，35.8，34.7，14.4；HRMS（ESI）计算m/z为C23H23Br2N3O3：547.0106，实测值为547.0102。

**胺39的PyH+Br3溴化反应**
在MeCN（10 mL，0.045 M）中，将胺39（180 mg，0.45 mmol，1当量）的搅拌溶液中加入PyH+Br3–（0.57 g，1.8 mmol，4当量），0°C下反应10分钟。然后用饱和Na2S2O3淬灭，用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，然后使用硅胶柱层析法（丙酮/己烷 = 1:4至1:2）进行纯化，得到二溴胺54（200毫克，80%）和三溴胺55（31毫克，11%），两者均为白色固体。

**乙基2-((12R,12aR)-2,10-二溴-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)-5,6,12,12a-四氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)乙酸酯（54）**
Rf值：0.23（丙酮/己烷 = 1:1）；通过UV和CAM染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.44（d，J = 2.2 Hz，1H），7.26（d，J = 2.3 Hz，1H），7.16（dd，J = 8.3, 2.1 Hz，1H），7.03（dd，J = 8.6, 2.2 Hz，1H），6.56（d，J = 8.4 Hz，1H），6.26（d，J = 8.6 Hz，1H），4.77（dd，J = 13.2, 3.7 Hz，1H），4.67（dd，J = 13.2, 2.3 Hz，1H），4.23（br s，1H），4.17（q，J = 7.1 Hz，2H），4.10（dd，J = 11.2, 3.9 Hz，1H），3.70（dd，J = 15.0, 3.9 Hz，1H），3.20（d，J = 14.2 Hz，1H），2.90（s，3H），2.81（d，J = 14.2 Hz，1H），2.56（s，3H），2.46（dd，J = 15.0, 11.2 Hz，1H），1.27（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.1，169.3，147.2，140.8，135.3，131.1，130.9，130.5，129.0，126.3，117.2，112.6，111.3，109.9，70.3，60.7，51.9，46.6，38.8，37.7，37.2，35.8，14.4；HRMS（ESI）计算分子量为C23H25Br2N3O3：549.0263，实测值为549.0427。

**乙基2-((12R,12aR)-2,4,10-三溴-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)-5,6,12,12a-四氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)乙酸酯（55）**
Rf值：0.35（丙酮/己烷 = 1:1）；通过UV和CAM染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.50（d，J = 2.2 Hz，1H），7.35（d，J = 2.1 Hz，1H），7.28（d，J = 2.0 Hz，1H），7.18（dd，J = 8.4, 2.1 Hz，1H），6.57（d，J = 8.4 Hz，1H），4.90（dd，J = 13.2, 3.7 Hz，1H），4.78（d，J = 3.7 Hz，1H），4.73（dd，J = 13.2, 1.6 Hz，1H），4.17（q，J = 7.1 Hz，2H），4.14（dd，J = 11.1, 3.9 Hz，1H），3.58（dd，J = 15.0, 3.9 Hz，1H），3.17（d，J = 14.5 Hz，1H），2.90（s，3H），2.82（d，J = 14.4 Hz，1H），2.63（s，3H），2.45（dd，J = 15.0, 11.1 Hz，1H），1.27（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.9，168.8，146.8，138.1，134.8，133.4，133.4，130.6，130.2，128.9，126.7，112.7，111.2，109.4，108.5，70.2，60.6，51.7，46.4，38.6，37.6，36.9，35.7，14.3；HRMS（ESI）计算分子量为C23H24Br3N3O3：626.9368，实测值为626.9528。

**54的溴化反应（使用PyH+Br3）**
在0°C下，向54（20毫克，0.036毫摩尔，1当量）的CH2Cl2（1毫升，0.04 M）溶液中加入PyH+Br3（17毫克，0.054毫摩尔，1.5当量）。在0°C下搅拌10分钟后，用饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应混合物，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，然后使用硅胶柱层析法（丙酮/己烷 = 1:4至1:1）进行纯化，得到之前获得的三溴胺55（16毫克，70%）和四溴胺56（6毫克，11%），两者均为白色固体。

**乙基2-((12R,12aR)-2,4,8,10-四溴-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)-5,6,12,12a-四氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)乙酸酯（56）**
Rf值：0.46（丙酮/己烷 = 1:2）；通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.51（d，J = 2.1 Hz，1H），7.40（d，J = 2.1 Hz，1H），7.38（d，J = 2.0 Hz，1H），7.19（dd，J = 2.0, 0.7 Hz，1H），5.97（dd，J = 13.7, 4.4 Hz，1H），4.76–4.69（m，1H），4.47（dd，J = 13.7, 2.5 Hz，1H），4.15（q，J = 7.1 Hz，2H），4.10（dd，J = 10.8, 3.8 Hz，1H），3.46（dd，J = 15.0, 3.8 Hz，1H），3.21（d，J = 14.6 Hz，1H），2.92（s，3H），2.84（d，J = 14.6 Hz，1H），2.71（s，3H），2.46（dd，J = 15.0, 10.8 Hz，1H），1.25（t，J = 7.1 Hz，4H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.7，168.8，143.6，139.2，138.6，135.4，133.6，130.2，127.7，127.7，113.6，110.4，109.5，105.4，71.4，60.9，52.6，47.5，38.8，37.9，36.9，35.7，14.3；HRMS（ESI）计算分子量为C23H23Br4N3O3：704.8473，实测值为704.8436。

**胺39的溴化反应（使用NBST）**
在室温下，向39（30毫克，0.075毫摩尔，1当量）的CH2Cl2（2毫升，0.04 M）溶液中加入NBS（67毫克，0.38毫摩尔，5当量）。搅拌10分钟后，用饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应混合物，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，然后使用硅胶柱层析法（丙酮/己烷 = 1:4至1:2至1:1）进行纯化，得到三溴胺57（白色固体，30毫克，64%）和四溴胺58（淡黄色固体，12毫克，23%）。注意：在-78°C下进行溴化反应2小时后，产物分布相同。

**乙基2-((12R,12aR)-2,4,10-三溴-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)乙酸酯（57）**
Rf值：0.24（丙酮/己烷 = 1:2）；通过UV观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.96（s，1H），7.75（d，J = 2.0 Hz，1H），7.36（d，J = 2.0 Hz，1H），7.35（ddd，J = 8.4, 1.6, 0.9 Hz，1H），7.31（t，J = 1.6 Hz，1H），6.99（d，J = 8.4 Hz，1H），4.43（dd，J = 9.4, 3.4 Hz，1H），4.41–4.30（m，2H），3.28（dd，J = 16.7, 3.4 Hz，1H），3.18（dd，J = 16.7, 9.4 Hz，1H），2.70（s，3H），2.68（d，J = 14.8 Hz，1H），2.66（s，3H），2.46（d，J = 14.8 Hz，1H），1.39（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.8，167.3，141.8，139.3，139.2，135.2，133.9，131.4，130.9，128.1，125.9，121.3，118.2，116.8，110.1，66.9，61.6，48.1，38.7，37.9，35.7，34.7，14.3；HRMS（ESI）计算分子量为C23H22Br3N3O3：624.9211，实测值为624.9283。

**胺39的溴化反应（使用NBST）**
在室温下，向39（30毫克，0.075毫摩尔，1当量）的CH2Cl2（2毫升，0.04 M）溶液中加入NBS（67毫克，0.38毫摩尔，5当量）。搅拌10分钟后，用饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应混合物，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，然后使用硅胶柱层析法（丙酮/己烷 = 1:4至1:2至1:1）进行纯化，得到三溴胺57（白色固体，30毫克，64%）和四溴胺58（淡黄色固体，12毫克，23%）。注意：在-78°C下进行溴化反应2小时后，产物分布相同。

**乙基2-((12R,12aR)-2,4,8,10-四溴-12a-(2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)乙酸酯（58）**
Rf值：0.46（丙酮/己烷 = 1:2）；通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.51（d，J = 2.1 Hz，1H），7.40（d，J = 2.1 Hz，1H），7.38（d，J = 2.0 Hz，1H），7.19（dd，J = 2.0, 0.7 Hz，1H），5.97（dd，J = 13.7, 4.4 Hz，1H），4.76–4.69（m，1H），4.47（dd，J = 13.7, 2.5 Hz，1H），4.15（q，J = 7.1 Hz，2H），4.10（dd，J = 10.8, 3.8 Hz，1H），3.46（dd，J = 15.0, 3.8 Hz，1H），3.21（d，J = 14.6 Hz，1H），2.92（s，3H），2.84（d，J = 14.6 Hz，1H），2.71（s，3H），2.46（dd，J = 15.0, 10.8 Hz，1H），1.25（t，J = 7.1 Hz，4H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.7，168.8，143.6，139.2，138.6，135.4，133.6，130.2，127.7，127.7，113.6，110.4，109.5，105.4，71.4，60.9，52.6，47.5，38.8，37.9，36.9，35.9，14.4；HRMS（ESI）计算分子量为C23H23Br4N3O3：704.8473，实测值为704.8436。

**胺39的溴化反应（使用NBST）**
在室温下，向39（30毫克，0.075毫摩尔，1当量）的CH2Cl2（2毫升，0.04 M）溶液中加入NBS（67毫克，0.38毫摩尔，5当量）。搅拌10分钟后，用饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应混合物，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，然后使用硅胶柱层析法（丙酮/己烷 = 1:4至1:2至1:1）进行纯化，得到三溴胺57（白色固体，30毫克，64%）和四溴胺58（淡黄色固体，12毫克，23%）。Rf 0.23（丙酮/己烷 = 1:1），用紫外光和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3，30°C）：δ 7.63（宽峰，1H），7.31（双峰，J = 8.6, 2.3 Hz，1H），7.23–7.18（杂峰，2H），7.13–6.69（杂峰，1H），6.57（双峰，J = 8.4 Hz，1H），5.97（宽峰，1H），4.63（宽峰，1H），4.18（四重峰，J = 7.2 Hz，2H），4.09（双峰，J = 9.7, 5.1 Hz，1H），3.37（双峰，J = 15.4 Hz，1H），3.06（双峰，J = 14.9 Hz，1H），2.91（双峰，J = 14.9 Hz，1H），2.90（单峰，3H），2.71（单峰，3H），2.53（双峰，J = 15.4, 9.7 Hz，1H），2.04（宽峰，3H），1.26（三重峰，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3，30°C）：δ 171.8，168.9，146.6，136.0，135.0，134.7，131.2，130.6，128.3，125.2，118.4，113.6，113.5，61.1，38.4，37.7，36.8，35.9，22.6，14.3；HRMS（ESI）计算C25H27Br2N3O4的m/z为591.0368，实测值为591.0456。

乙基2-((12R,12aR)-5-乙酰基-2,8,10-三溴-12a-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-5,6,12,12a-四氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)乙酸酯（64）：在0°C下，向搅拌的二溴乙酰苯胺73（40 mg，0.067 mmol，1当量）的CH2Cl2（1 mL，0.067 M）溶液中加入分子溴（28 μL，0.54 mmol，8当量）。在0°C下搅拌2分钟后，用饱和Na2S2O3淬灭反应混合物，并用CH2Cl2提取两次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到三溴乙酰苯胺64（44 mg，98%）白色固体。Rf 0.29（丙酮/己烷 = 1:2），用紫外光和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.65（单峰，1H），7.52（单峰），7.47（宽峰，2H），7.08（单峰），6.35（宽峰，1H），4.62（宽峰，1H），4.13（四重峰，J = 7.1, 3.7 Hz，2H），3.69（双峰，J = 8.0, 5.6 Hz，1H），3.40（双峰，J = 16.4 Hz，1H），3.03（双峰，J = 16.4 Hz，1H），3.02（单峰，3H），2.97（双峰，J = 5.6 Hz，1H），2.97（双峰，J = 8.0 Hz，1H），2.77（单峰，3H），1.21（三重峰，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.3，169.2，168.8，135.2，130.6，128.7，128.0，126.7，69.9，61.6，54.8，37.4，36.9，35.2，32.8，32.3，23.3，22.2，14.3；HRMS（ESI）计算C25H26Br3N3O4的m/z为668.9473，实测值为668.9538。

乙基3-(2-氨基-3,5-二溴苯基)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙酸酯（74）：在0°C下，向搅拌的三溴乙酰苯胺64（28 mg，0.042 mmol，1当量）的CH2Cl2（1 mL，0.04 M）溶液中加入Vaska复合物（0.3 mg，0.42 μmol，10 mol%），然后加入TMDS（37 μL，0.21 mmol，5当量）。搅拌30分钟后，加入1 M HCl溶液并继续搅拌10分钟。然后用H2O稀释反应混合物，并用CH2Cl2提取两次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱色谱法纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:4），得到喹啉74（9 mg，31%）。Rf 0.17（丙酮/己烷 = 1:4），用紫外光观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.90（双峰，J = 4.5 Hz，1H），8.39（双峰，J = 2.1 Hz，1H），7.98（双峰，J = 8.9 Hz，1H），7.76（双峰，J = 8.9, 2.1 Hz，1H），7.45（双峰，J = 2.2 Hz，1H），7.31（双峰，J = 4.5 Hz，1H），6.94（双峰，J = 2.2 Hz，1H），5.20（双峰，J = 9.2, 5.7 Hz，1H），4.71（单峰，2H），4.14（四重峰，J = 7.1 Hz，2H），3.23–3.10（杂峰，2H），1.22（三重峰，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.9，150.6，147.6，147.3，141.3，133.7，133.3，132.2，130.6，130.1，129.9，128.1，126.2，121.9，119.1，112.7，110.6，61.6，39.7，36.8，14.2；HRMS（ESI）计算C20H17Br3N2O2的m/z为553.8840，实测值为553.8826。

叔丁基(12R,12aR)-10-溴-12a-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（75）：在室温下，向搅拌的氨基甲酸酯45（84 mg，0.17 mmol，1当量）的CH2Cl2（5 mL，0.034 M）溶液中加入NBS（91 mg，0.51 mmol，3当量）。搅拌30分钟后，用饱和Na2S2O3淬灭反应混合物，用H2O稀释，并用CH2Cl2提取两次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱色谱法纯化（丙酮/己烷 = 1:4至1:2），得到溴代氨基甲酸酯75（95 mg，98%）白色固体。Rf 0.34（丙酮/己烷 = 1:2），用紫外光和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.59（双峰，J = 8.4 Hz，1H），7.40（双峰，J = 8.0, 1H），7.21–7.11（杂峰，3H），7.00（三重峰，J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz，1H），6.69（双峰，J = 8.4 Hz，1H），5.86（双峰，J = 13.9 Hz，1H），4.64（双峰，J = 13.9 Hz，1H），4.17（双峰，J = 7.1 Hz，2H），4.19–4.13（杂峰，1H），3.65（双峰，J = 15.3, 4.7 Hz，1H），3.14（双峰，J = 14.3 Hz，1H），2.86（双峰，J = 14.3 Hz，1H），2.84（单峰，3H），2.52（单峰，3H），2.50（双峰，J = 15.3, 10.4 Hz，1H），1.47（单峰，9H），1.26（三重峰，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.1，169.5，153.4，146.8，136.5，135.4，130.7，130.4，128.5，127.4，123.5，113.1，113.0，82.0，70.8，60.8，55.1，48.5，38.9，37.6，37.5，35.8，28.3，14.4；HRMS（ESI）计算C28H34BrN3O5的m/z为571.1682，实测值为571.1662。

叔丁基(12R,12aR)-8,10-二溴-12a-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（76）：在室温下，向搅拌的氨基甲酸酯45（17 mg，0.034 mmol，1当量）的CH2Cl2（1 mL，0.034 M）溶液中加入NBS（25 mg，0.14 mmol，4.1当量）。搅拌30分钟后，用饱和Na2S2O3淬灭反应混合物，用H2O稀释，并用CH2Cl2提取一次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱色谱法纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:4），得到二溴氨基甲酸酯76（20 mg，90%）白色固体。Rf 0.34（丙酮/己烷 = 1:2），用紫外光和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.52（双峰，J = 8.0 Hz，1H），7.48（单峰，1H），7.30–7.23（杂峰，2H），7.16（三重峰，J = 6.9 Hz，1H），7.04（单峰，1H），6.07（双峰，J = 13.2 Hz，1H），4.42（双峰，J = 13.2 Hz，1H），4.18–4.01（杂峰，2H），3.76（三重峰，J = 7.1 Hz，1H），3.00（双峰，J = 14.8 Hz，1H），2.94（单峰，3H），2.86（双峰，J = 14.8 Hz，1H），2.83（单峰，3H），2.82–2.76（杂峰，2H），1.29（单峰，9H），1.19（三重峰，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.4，169.0，153.1，146.2，139.1，138.3，134.6，134.4，127.4，126.0，125.9，124.9，124.8，114.4，109.5，81.5，69.5，61.2，60.0，54.1，38.2，35.7，35.5，33.1，28.0，14.1；HRMS（ESI）计算C28H33Br2N3O5的m/z为649.0787，实测值为649.0790。

TsNBr2的制备：向剧烈搅拌的氯胺-T三水合物（3 g，13.2 mmol，1当量）在H2O（43 mL）溶液中逐滴加入分子溴（0.67 mL，13.2 mmol，1当量）。加入完成后，对混合物进行超声处理，再继续搅拌5分钟。将金黄色悬浮液过滤，用H2O和己烷彻底洗涤并干燥，得到所需的溴化剂（3 g，产率70%）。装有该物质的瓶子用铝箔包裹并储存在冷冻柜中以防降解。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.03（双峰，J = 8.1 Hz，2H），7.46（双峰，J = 8.1 Hz，2H），2.54（单峰，3H）。

叔丁基(12R,12aR)-2,8,10-三溴-12a-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（77）：在-30°C下，向搅拌的氨基甲酸酯45（267 mg，0.54 mmol，1当量）的CH2Cl2（8 mL，0.068 M）溶液中加入TsNBr2（534 mg，1.62 mmol，3当量）。在-30°C下搅拌4小时后，用饱和Na2S2O3淬灭反应混合物，用H2O稀释，并用CH2Cl2提取三次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱色谱法纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:4），得到三溴氨基甲酸酯77（300 mg，76%）白色固体。Rf 0.21（丙酮/己烷 = 1:4），用紫外光和PMA染色剂观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.49（双峰，J = 1.6, 1.0 Hz，1H），7.42（双峰，J = 8.6 Hz，1H），7.37（双峰，J = 8.6 Hz，1H），7.32（双峰，J = 2.2 Hz，1H），7.02（双峰，J = 1.6, 1.6 Hz，1H），6.07（双峰，J = 13.3 Hz，1H），4.42（双峰，J = 13.3 Hz，1H），4.23–4.06（杂峰，3H），3.74（双峰，J = 7.2, 7.2 Hz，1H），2.97（双峰，J = 15.1 Hz，1H），2.94（单峰，3H），2.86（单峰，3H），2.83（双峰，J = 15.1 Hz，1H），2.73（双峰，J = 7.2 Hz，1H），1.28（单峰，9H），1.21（三重峰，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 171.2，168.6，152.8，145.9，138.5，137.4，136.8，134.9，130.4，127.6，127.4，125.9，124.9，124.8，114.4，109.5，81.5，69.5，61.2，60.0，54.1，38.2，35.7，35.5，33.3，28.0，14.2；HRMS（ESI）计算C28H32Br3N3O5的m/z为726.9892，实测值为726.9933。

酰胺77的氢硅化（方案13，条目1）：在0°C下，向搅拌的酰胺77（73 mg，0.1 mmol，1当量）的THF（2 mL，0.05 M）溶液中加入Vaska复合物（0.8 mg，1 μmol，1 mol%），然后加入TMDS（71 μL，0.4 mmol，4当量）。搅拌10分钟后，用1 M HCl淬灭反应混合物。再搅拌5分钟，用CH2Cl2提取两次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱色谱法纯化（丙酮/己烷 = 1:19至1:9至1:4），得到醛79（白色固体，12 mg，17%）和醇81（白色固体，2 mg，约3%）。进一步用20% MeOH/CH2Cl2洗脱，得到二甲胺61（54 mg，79%）无色油。

酰胺77的氢硅化（方案13，条目5）：在室温下，向搅拌的酰胺77（64 mg，0.088 mmol，1当量）的甲苯（1.6 mL，0.055 M）溶液中加入Vaska复合物（0.7 mg，0.88 μmol，1 mol%），然后逐滴加入TMDS（28 μL，0.16 mmol，1.8当量）。搅拌10分钟后，用H2O淬灭反应混合物，并用CH2Cl2提取两次。合并的有机提取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，将粗产物干燥后加载到硅胶上并静置约10–15分钟以确保烯胺完全水解。用丙酮/己烷（1:9）洗脱，得到醛79（56 mg，93%）白色固体。重复此过程使用10% aq。将乙酸（AcOH）作为淬火剂（条目6），并将粗产物以CH2Cl2溶液的形式加载到柱子上，获得了79%的产率（79）。产物为tert-丁基(12R,12aR)-2,8,10-三溴-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12a-(2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（79），R f值为0.36（丙酮/己烷 = 1:4），通过UV和PMA染色进行可视化；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 9.67（t，J = 2.1 Hz，1H），7.55（dd，J = 1.9, 1.0 Hz，1H），7.48（d，J = 8.6 Hz，1H），7.45（dd，J = 8.6, 2.0 Hz，1H），7.31（d，J = 1.9 Hz，1H），7.05（t，J = 1.6 Hz，1H），6.04（d，J = 13.4 Hz，1H），4.27（d，J = 13.4 Hz，1H），4.22–4.06（m，2H），3.77（ddd，J = 7.9, 6.7, 1.3 Hz，1H），3.07（dd，J = 16.5, 2.1 Hz，1H），2.77（dd，J = 16.5, 2.0 Hz，1H），2.65–2.54（m，2H），1.30（s，9H），1.22（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 199.5，170.9，152.4，145.7，138.3，135.2，131.3，127.9，127.7，126.0，118.7，115.8，110.8，82.2，68.0，61.6，60.9，54.0，46.5，33.2，28.0，14.1；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C26H27Br3N2O5：683.9470，实际测得值为683.9468。

另一种产物为tert-丁基(12R,12aR)-2,8,10-三溴-12a-(2-(二甲氨基)乙基)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（80），R f值为0.2（MeOH/CH2Cl2 = 1:4），通过UV和PMA染色进行可视化；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.53（d，J = 1.8 Hz，1H），7.51（dd，J = 2.0, 1.0 Hz，1H），7.46–7.37（m，2H），7.02（d，J = 2.0 Hz，1H），5.87（d，J = 13.3 Hz，1H），4.21–4.09（m，2H），4.10（d，J = 13.2 Hz，1H），3.75（dd，J = 9.2, 5.0 Hz，1H），2.83（t，J = 7.8 Hz，2H），2.68（dd，J = 16.2, 5.0 Hz，1H），2.61（dd，J = 16.2, 9.2 Hz，1H），2.55（s，6H），2.59–2.48（m，1H），1.95–1.85（m，1H），1.28（s，9H），1.22（t，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 171.1，152.3，145.9，139.0，138.6，134.8，134.1，131.3，127.8，127.8，126.3，119.1，115.9，110.7，82.3，69.1，61.5，61.3，54.3，54.0，43.8，32.7，28.4，27.9，14.1；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C28H34Br3N3O4：713.0099，实际测得值为713.0136。

接下来，向在THF/MeOH = 1:1（2 mL，0.023 M）中的醛79（31 mg，0.045 mmol，1当量）的搅拌悬浮液中加入NaBH4（5 mg，0.135 mmol，3当量）。加入NaBH4后混合物立即均匀化，表明起始材料完全消耗。将反应混合物干式加载到硅胶上并纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:4），得到初级醇81（29 mg，94%产率），为白色固体。R f值为0.25（丙酮/己烷 = 1:4），通过UV和PMA染色进行可视化；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.54（dd，J = 1.7, 1H），7.50–7.41（m，2H），7.33（t，J = 1.3 Hz，1H），7.07（t，J = 1.6 Hz，1H），5.63（d，J = 13.0 Hz，1H），4.35（d，J = 13.0 Hz，1H），4.22–4.07（m，2H），3.82（dd，J = 8.7, 5.3 Hz，1H），3.76（ddd，J = 12.1, 8.3, 4.0 Hz，1H），3.72–3.66（m，1H），3.15（br s，1H），2.71–2.57（m，2H），2.21（dt，J = 14.6, 4.7 Hz，1H），1.98（ddd，J = 14.6, 8.4, 4.9 Hz，1H），1.31（s，9H），1.23（t，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 171.2，152.4，145.7，139.9，138.9，135.2，134.6，134.1，131.3，127.8，127.8，126.3，119.1，115.9，110.7，82.3，69.1，61.5，61.3，54.3，54.0，43.8，32.7，28.4，27.9，14.1；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C26H29Br3N2O5：685.9627，实际测得值为685.9642。

**叠氮化物82的合成（方法A）**
在室温下，向在CH2Cl2（0.6 mL，0.07 M）中的PPh3（17 mg，0.065 mmol，1.5当量）、咪唑（9 mg，0.13 mmol，3.1当量）和醇81（29 mg，0.042 mmol，1当量）的搅拌混合物中加入I2（16 mg，0.063 mmol，1.5当量）。搅拌1小时后，再加入另一部分试剂（PPh3、咪唑和I2），继续搅拌2小时。然后用饱和水溶液Na2S2O3淬火反应混合物，用水稀释后用CH2Cl2萃取两次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱层析纯化（EtOAc/己烷 = 1:19至1:9），得到烷基碘化物中间体（在支持信息中称为SI-2，提供其表征数据；19 mg，57%），为白色泡沫。接着，将这种碘化物（19 mg，0.024 mmol，1当量）与DMSO/丙酮（1 mL，0.024 M）的混合物在室温下与NaN3（15 mg，0.24 mmol，10当量）反应并搅拌24小时。然后用H2水稀释反应混合物并两次用醚萃取。醚层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱层析纯化（EtOAc/己烷 = 1:19至1:9），得到无色油状的烷基叠氮化物82（14 mg，83%）。

**叠氮化物82的合成（方法B）**
在0°C下，向在THF（0.5 mL）中的PPh3（21 mg，0.091 mmol，3当量）的搅拌溶液中加入DIAD（18 μL，0.091 mmol，3当量）。在0°C下搅拌10分钟后（约2-3分钟后混合物变得不均匀），逐滴加入醇81（21 mg，0.03 mmol，1当量）的THF溶液。继续在0°C下搅拌10分钟，然后用DPPA（20 μL，0.091 mmol，3当量）处理。在室温下搅拌3小时后，用饱和水溶液NaHCO3淬火反应混合物并用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱层析纯化（EtOAc/己烷 = 1:19至1:9），得到所需的烷基叠氮化物82（18 mg，85%）。产物为tert-丁基(12R,12aR)-2,8,10-三溴-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12a-(2-碘代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（SI-2），R f值为0.37（EtOAc/己烷 = 1:9），通过UV和PMA染色进行可视化；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.52（dd，J = 1.8, 1.0 Hz，1H），7.50–7.40（m，2H），7.37–7.32（m，1H），7.01（t，J = 1.6 Hz，1H），5.97（d，J = 13.3 Hz，1H），4.24–4.09（m，2H），4.14（d，J = 13.3 Hz，1H），3.73（dd，J = 9.0, 5.2 Hz，1H），3.27（ddd，J = 12.2, 9.4, 4.7 Hz，1H），2.98（ddd，J = 13.1, 9.4, 4.1 Hz，2.69–2.50（m，3H），2.24（ddd，J = 13.7, 12.5, 4.6 Hz，1H），1.30（s，9H），1.24（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 171.1，152.4，145.9，138.9，138.7，134.9，134.4，131.1，127.8，127.5，126.0，118.7，115.4，110.4，82.2，71.7，61.5，61.1，53.7，38.7，32.9，28.0，?2.1；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C26H28Br3IN2O4：795.8644，实际测得值为795.8681。另一种产物为tert-丁基(12R,12aR)-12a-(2-叠氮基乙基)-2,8,10-三溴-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（82），R f值为0.33（EtOAc/己烷 = 1:9），通过UV和PMA染色进行可视化；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.52（s，1H），7.49–7.41（m，2H），7.37（s，1H），7.02（s，1H），5.97（d，J = 13.4 Hz，1H），4.24–4.08（m，2H），4.11（d，J = 13.4 Hz，1H），3.76（dd，J = 8.7, 5.6 Hz，1H），3.48（ddd，J = 12.1, 9.9, 5.2 Hz，1H），3.30（ddd，J = 12.2, 10.1, 5.3 Hz，2.70–2.56（m，2H），2.24（ddd，J = 14.8, 9.9, 5.4 Hz，1H），1.92（ddd，J = 13.8, 10.2, 5.2 Hz，1H），1.30（s，9H），1.24（t，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 171.1，152.4，146.0，138.6，134.9，134.8，134.4，131.0，127.8，127.6，126.0，118.6，115.4，110.5，82.2，68.8，61.5，60.8，54.0，47.3，32.9，32.2，28.0；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C26H28Br3N5O4：710.9691，实际测得值为710.9686。

**叠氮化物82的合成（方法B）**
在室温下，向在THF（0.5 mL）中的PPh3（21 mg，0.091 mmol，3当量）的搅拌溶液中加入DIAD（18 μL，0.091 mmol，3当量）。在0°C下搅拌10分钟后（约2-3分钟后混合物变得不均匀），逐滴加入醇81（21 mg，0.03 mmol，1当量）的THF溶液。继续在0°C下搅拌10分钟，然后用DPPA（20 μL，0.091 mmol，3当量）处理。在室温下搅拌3小时后，用饱和水溶液NaHCO3淬火反应混合物并用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过硅胶柱层析纯化（EtOAc/己烷 = 1:19至1:9），得到烷基叠氮化物82（18 mg，85%）。产物为tert-丁基(12R,12aR)-2,8,10-三溴-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12a-(2-碘代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（SI-2），R f值为0.37（EtOAc/己烷 = 1:9），通过UV和PMA染色进行可视化；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.52（dd，J = 1.8, 1.0 Hz，1H），7.50–7.40（m，2H），7.37–7.32（m，1H），7.01（t，J = 1.6 Hz，1H），5.97（d，J = 13.3 Hz，1H），4.24–4.09（m，2H），4.14（d，J = 13.3 Hz，1H），3.73（dd，J = 9.0, 5.2 Hz，1H），3.27（ddd，J = 12.2, 9.4, 4.7 Hz，1H），2.98（ddd，J = 13.1, 9.4, 4.1 Hz，2.69–2.50（m，3H），2.24（ddd，J = 13.7, 12.5, 4.6 Hz，1H），1.30（s，9H），1.24（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 171.1，152.4，145.9，138.9，138.7，134.9，134.4，131.1，127.8，127.5，126.0，118.6，115.4，110.5，82.2，71.7，61.5，61.1，53.7，38.7，32.9，28.0，?2.1；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C26H28Br3IN2O4：795.8644，实际测得值为795.8681。另一种产物为tert-丁基(12R,12aR)-12a-(2-叠氮基乙基)-2,8,10-三溴-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（82），R f值为0.33（EtOAc/己烷 = 1:9），通过UV和PMA染色进行可视化；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.52（s，1H），7.49–7.41（m，2H），7.37（s，1H），7.02（s，1H），5.97（d，J = 13.4 Hz，1H），4.24–4.08（m，2H），4.11（d，J = 13.4 Hz，1H），3.76（dd，J = 8.7, 5.6 Hz，1H），3.48（ddd，J = 12.1, 9.9, 5.2 Hz，1H），3.30（ddd，J = 12.2, 10.1, 5.3 Hz，2.70–2.56（m，2H），2.24（ddd，J = 14.8, 9.9, 5.4 Hz，1H），1.92（ddd，J = 13.8, 10.2, 5.2 Hz，1H），1.30（s，9H），1.24（t，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 171.1，152.4，146.0，138.6，134.9，134.8，134.4，131.0，127.8，127.6，126.0，118.6，115.4，110.5，82.2，68.8，61.5，60.8，54.0，47.3，32.9，32.2，28.0；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C26H28Br3N5O4：710.9691，实际测得值为710.9686。

**叠氮化物82的合成（方法B）**
在室温下，向在湿THF（0.5 mL + 1滴H2O，0.036 M）中的烷基叠氮化物82（13 mg，0.018 mmol，1当量）的搅拌溶液中加入PPh3（14 mg，0.054 mmol，3当量）。将反应混合物放入预热至60°C的油浴中搅拌2小时，然后冷却至室温，用MeOH（1.5 mL）稀释，并加入K2CO3（50 mg，0.36 mmol，20当量）。搅拌24小时后，通过短硅胶柱过滤并蒸发，得到粗产物，再通过制备型TLC（MeOH/CH2Cl2 = 2%）纯化，得到己内酰胺84（9 mg，82%），为白色固体。R f值为0.27（MeOH/CH2Cl2 = 5%），通过UV和PMA染色进行可视化；熔点（丙酮）为165–167°C（文献记载为167–169°C）；1H NMR（500 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 7.70（d，J = 8.9 Hz，1H），7.45（d，J = 1.9 Hz，1H），7.42（d，J = 2.3 Hz，1H），7.31（dd，J = 8.9, 2.3 Hz，1H），7.10（dd，J = 1.9, 1.1 Hz，1H），6.48（d，J = 14.0 Hz，1H），6.10（br s，1H），4.34（d，J = 14.0 Hz，1H），3.70（dd，J = 9.2, 3.0 Hz，1H），3.60–3.51（m，1H），3.13（ddd，J = 14.8, 6.1, 2.0 Hz，1H），2.93（dd，J = 15.7, 9.2 Hz，1H），2.78（dd，J = 15.7, 3.0 Hz，1H），2.49（ddd，J = 15.3, 11.1, 2.0 Hz，1H），2.32（dd，J = 15.3, 6.1 Hz，1H），1.45（s，9H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）谱图显示：δ 172.8，152.2，144.7，137.8，136.5，135.4，135.3，130.7，128.3，126.3，124.8，117.2，114.7，117.2，107.2，82.6，69.9，56.0，49.3，37.6，37.4，37.2，28.3；HRMS（ESI）计算得到的分子量为C24H24Br3N3O3：638.9368，实际测得值为638.9474。化合物84的光谱数据与先前报道的数据一致。

**己内酰胺84转化为Hinckdentine A**
在室温下，向在CH2Cl2（0.4 mL，0.012 M）中的己内酰胺84（3.0 mg，4.7 μmol，1当量）的搅拌溶液中加入TFA（0.4 mL）。搅拌1小时后，用饱和水溶液NaHCO3小心淬火反应混合物并用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，直接用于下一步反应而无需进一步纯化。在CH2Cl2（0.4 mL）中的粗产物72的搅拌溶液中加入DDQ（1.6 mg，7 μmol，1.5当量），在室温下搅拌20分钟。然后用EtOAc稀释反应混合物，并用1 M水溶液NaOH洗涤三次（直至洗涤液无色）和一次用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到粗产物，再通过制备型TLC（MeOH/CH2Cl2 = 3%）纯化，得到Hinckdentine A（1.2 mg，84%），为白色固体。

**一步法合成**
在室温下，向在CH2Cl2（0.4 mL，0.012 M）中的己内酰胺84（3.0 mg，4.7 μmol，1当量）的搅拌溶液中加入TFA（0.4 mL）。搅拌1小时后，加入DDQ（1.6 mg，7 μmol，1.5当量）。搅拌20分钟后，用EtOAc稀释反应混合物，并用1 M水溶液NaOH洗涤三次（直至洗涤液无色）和一次用盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥后过滤，并蒸发得到粗产物，随后通过制备型TLC（MeOH/CH2Cl2 = 3%）进行纯化，得到白色固体hinckdentine A（1，2.1 mg，85%）。(6bR,11aR)-5,13,15-三溴-1,2,8,9,11,11a-六氢氮杂环[4′,5′:2,3]吲哚[1,2-c]喹唑啉-10(7H)-酮（72）的1H NMR（500 MHz，CDCl3）数据如下：δ 7.39（d，J = 1.3 Hz，1H），7.21（d，J = 2.2 Hz，1H），7.09（d，J = 1.3 Hz，1H），7.04（dd，J = 8.5, 2.2 Hz，1H），6.41（s，1H），6.34（d，J = 8.5 Hz，1H），5.84（d，J = 13.8 Hz，1H），4.36（d，J = 13.8 Hz，1H），3.80（ddd，J = 15.7, 10.6, 5.3 Hz，1H），3.62（dd，J = 12.6, 3.1 Hz，1H），3.11（dt，J = 14.1, 6.1 Hz，1H），3.00（t，J = 13.3 Hz，1H），2.60（dd，J = 16.1, 6.2 Hz，1H），2.31（d，J = 14.2 Hz，1H），2.09（dd，J = 16.3, 10.6 Hz，1H）。粗产物72的光谱数据与先前报道的结果一致。hinckdentine A（1）的R f值为0.19（MeOH/CH2Cl2 = 5%），通过UV和PMA染色观察；熔点（丙酮）为229–230 °C（文献中记载的分解温度高于250 °C）。其1H NMR（500 MHz，CDCl3）数据为：δ 9.08（s，1H），7.59（dd，J = 1.5, 1.5 Hz，1H），7.50–7.46（m，2H），7.42（d，J = 2.1 Hz，1H），7.23（d，J = 8.4 Hz，1H），5.76（br s，1H），4.11（d，J = 5.7 Hz，1H），3.48（dd，J = 16.2, 2.9 Hz，1H），3.35（dd，J = 16.2, 6.2 Hz，1H），3.20–3.11（m，1H），3.05–2.96（m，1H），2.20（dd，J = 15.2, 8.9 Hz，1H），1.96（dd，J = 15.2, 8.5 Hz，1H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）数据为：δ 171.9，141.3，139.7，137.7，136.6，134.5，132.4，131.5，127.6，127.3，125.5，119.1，116.7，104.8，66.9，45.6，37.1，36.5，35.2；HRMS（ESI）计算出的C19H14Br3N3O的m/z值为536.8687，实际测得值为536.8694。合成样品的光谱数据与天然产物的光谱数据一致。

将醛79（57 mg，0.083 mmol，1当量）与NH2OH·HCl（9 mg，0.12 mmol，1.4当量）和KOAc（12 mg，0.12 mmol，1.4当量）混合，在MeOH（1.7 mL，0.05 M）中于50 °C下加热30分钟。反应混合物蒸发至干后，用硅胶干燥并纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:2），得到白色固体肟85（顺式/反式 = 2:3，54 mg，92%）。R f值为0.41（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）主要峰为：δ 8.38（br s，1H），7.52（dd，J = 1.9, 1.0 Hz，1H），7.47–7.39（m，3H），7.04（t，J = 1.6 Hz，1H），6.77（dd，J = 5.8, 4.1 Hz，1H），6.09（d，J = 13.5 Hz，1H），4.22–4.08（m，2H），4.14（d，J = 13.5 Hz，1H），3.82–3.74（m，1H），3.26（dd，J = 16.4, 5.9 Hz，1H），2.72–2.55（m，3H），1.30（s，9H），1.23（t，J = 7.1 Hz，3H）；次要峰为：δ 7.80（s，1H），7.51（dd，J = 1.9, 1.0 Hz，1H），7.48–7.37（m，3H），7.35（dd，J = 6.8, 5.3 Hz，1H），7.03（t，J = 1.6 Hz，1H），6.08（d，J = 13.6 Hz，1H），4.22–4.07（m，2H），4.09（d，J = 13.6 Hz，1H），3.82–3.74（m，1H），2.90（dd，J = 14.7, 6.8 Hz，1H），2.72–2.55（m，3H），1.30（s，9H），1.22（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）数据为：δ 171.1，152.4，148.3，148.0，145.9，145.8，138.8，138.6，138.5，135.2，135.0，134.8，131.2，131.0，128.6，128.2，127.3，126.0，126.0，118.6，118.5，115.5，115.2，110.5，110.1，82.2，69.0，68.8，61.5，61.5，61.1，60.4，53.6，33.7，33.1，29.1，28.0，28.0，14.2；HRMS（ESI）计算出的C26H28Br3N3O的m/z值为698.9579，实际测得值为698.9642。

从醛79合成肟醚86：将醛79（50 mg，0.073 mmol，1当量）与NH2OMe·HCl（9 mg，0.11 mmol，1.5当量）和KOAc（11 mg，0.11 mmol，1.5当量）混合，在MeOH（1.5 mL，0.05 M）中于50 °C下加热30分钟。反应混合物蒸发至干后，用硅胶干燥并纯化（丙酮/己烷 = 1:19至1:4），得到白色固体肟醚86（顺式/反式 = 2:3，47 mg，90%）。

将酰胺77直接转化为肟醚86：在室温下，向酰胺77（65 mg，0.089 mmol，1当量）的甲苯（2.6 mL，0.034 M）溶液中依次加入Vaska复合物（0.7 mg，0.9 μmol，1 mol%）和TMDS（28 μL，0.16 mmol，1.8当量），搅拌10分钟后加入MeOH（2.6 mL），再加入NH2OMe·HCl（11 mg，0.13 mmol，1.5当量）。继续搅拌10分钟后，将混合物浓缩至干，通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:19至1:4）纯化，得到肟醚86（顺式/反式 = 2:3，62 mg，97%）。

将叔丁基（12R,12aR)-2,8,10-三溴-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12a-(2-(羟基亚氨基)乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（85）的R f值为0.41（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）主要峰为：δ 7.55（dd，J = 1.9, 1.0 Hz，1H），7.50–7.42（m，3H），7.06（t，J = 1.9 Hz，1H），6.70（dd，J = 6.2, 4.1 Hz，1H），6.10（d，J = 13.5 Hz，1H），4.25–4.09（m，2H），4.14（d，J = 13.5 Hz，1H），3.92（s，3H），3.84–3.75（m，1H），3.25（dd，J = 16.2，6.2 Hz，1H），2.74–2.57（m，2H），2.52（dd，J = 16.2，4.1 Hz，1H），1.32（s，9H）；次要峰为：δ 7.54（dd，J = 1.8, 1.0 Hz，1H），7.50–7.42（m，3H），7.29（dd，J = 6.9, 5.4 Hz，1H），7.05–7.04（m，1H），6.10（d，J = 13.5 Hz，1H），4.25–4.09（m，2H），4.10（d，J = 13.5 Hz，1H），3.84–3.75（m，1H），3.79（s，3H），2.91（dd，J = 14.7，6.8 Hz，1H），2.74–2.57（m，3H），1.32（s，9H），1.26（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）数据为：δ 171.1，152.4，148.3，148.0，145.9，145.8，138.8，138.6，138.5，135.2，135.0，134.8，131.2，131.0，128.6，128.2，127.3，127.3，126.0，126.0，118.6，118.4，115.4，115.2，110.5，110.1，82.1，69.0，68.9，61.9，61.7，61.5，61.4，61.1，60.5，53.6，53.5，33.8，33.1，29.5，28.0，28.0，14.2；HRMS（ESI）计算出的C26H28Br3N3O5的m/z值为698.9579，实际测得值为698.9642。

从肟甲基醚86合成己内酰胺84：向肟甲基醚86（10 mg，0.014 mmol，1当量）的THF（0.4 mL，0.035 M）溶液中加入NaBH4（5.3 mg，0.14 mmol，10当量）和新鲜蒸馏的TFA（11 μL，0.14 mmol，10当量），在室温下搅拌2小时后，将混合物放入预热至80 °C的油浴中回流2小时。冷却至室温后，用MeOH（1 mL）稀释，并用K2CO3（38 mg，0.28 mmol，20当量）碱化。室温下搅拌24小时后，用硅胶干燥并纯化（MeOH/CH2Cl2 = 1–3%），得到白色固体己内酰胺84（7 mg，77%）。

从氨基酰胺45合成肟89：向氨基酰胺45（100 mg，0.2 mmol，1当量）的甲苯（2 mL，0.1 M）溶液中依次加入Vaska复合物（1.6 mg，2 μmol，1 mol%）和TMDS（64 μL，0.36 mmol，1.8当量），室温下搅拌10分钟后加入MeOH（2 mL），再加入NH2OH·HCl（21 mg，0.3 mmol，1.5当量）。搅拌10分钟后，将混合物浓缩至干，通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:4至1:2）纯化，得到肟89（顺式/反式 = 1:1，93 mg，98%）。

从胺酰胺39合成肟89：向胺酰胺39（40 mg，0.1 mmol，1当量）的甲苯（2.5 mL，0.04 M）悬浮液中加入Boc2O（44 mg，0.2 mmol，2.0当量），在室温下回流约16小时后冷却至室温，加入Vaska复合物（0.8 mg，1 μmol，0.01当量）和TMDS（53 μL，0.3 mmol，3.0当量）。搅拌5分钟后，用MeOH（1.5 mL）稀释，加入NH2OH·HCl（10 mg，0.15 mmol，1.5当量）。继续搅拌20分钟后，观察到所需的肟89形成。混合物蒸发至干后，通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:9至1:4至1:2）纯化，得到肟89（顺式/反式 = 1:1，45 mg，98%）。

叔丁基（12R,12aR)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12a-(2-(羟基亚氨基)乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（89）的R f值为0.34（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）数据为：δ 8.85（s，0.5H），8.28（s，0.5H），7.63（s，1H），7.51（dt，J = 7.7, 2.4 Hz，1H），7.45–7.30（m，1H），7.19–7.05（m，3H），7.04–6.95（m，2H），6.90（dd，J = 13.1, 8.0 Hz，1H），6.83–6.72（m，1H），6.08–5.83（m，1H），4.48（dd，J = 14.0, 9.5 Hz，1H），4.27–4.20（m，2H），4.20–4.14（m，1H），3.45（dd，J = 18.0, 6.3 Hz，0.5H），2.94（d，J = 0.0 Hz，2H），2.83（dd，J = 17.9, 3.5 Hz，0.5H），2.63–2.51（m，1H），1.49（s，9H），1.33–1.25（m，3H）；13C{1H} NMR（126 MHz，CDCl3）数据为：δ 172.7，172.6，153.3，149.4，148.5，148.0，136.8，136.4，133.6，132.5，132.3，129.9，129.1，128.2，128.1，127.1，127.1，126.9，124.8，124.7，124.5，124.5，123.5，121.2，120.0，119.0，111.9，81.7，81.7，69.4，69.0，61.1，55.8，55.3，50.0，49.7，38.3，38.1，37.9，33.1，28.3，14.3；HRMS（ESI）计算出的C26H31N3O5的m/z值为712.9736，实际测得值为712.9744。

通过还原肟89合成己内酰胺84：向肟甲基醚86（10 mg，0.014 mmol，1当量）的THF（0.4 mL，0.035 M）溶液中加入NaBH4（5.3 mg，0.14 mmol，10当量）和新鲜蒸馏的TFA（11 μL，0.14 mmol，10当量），室温下搅拌2小时后，将混合物放入预热至80 °C的油浴中回流2小时。冷却至室温后，用MeOH（1 mL）稀释，并用K2CO3（38 mg，0.28 mmol，20当量）碱化。室温下搅拌24小时后，用硅胶干燥并纯化，得到白色固体己内酰胺84（7 mg，77%）。

从氨基酰胺45合成肟89：向氨基酰胺45（100 mg，0.2 mmol，1当量）的甲苯（2 mL，0.1 M）溶液中依次加入Vaska复合物（1.6 mg，2 μmol，1 mol%）和TMDS（64 μL，0.36 mmol，1.8当量），室温下搅拌10分钟后加入MeOH（2 mL），再加入NH2OH·HCl（21 mg，0.3 mmol，1.5当量）。搅拌10分钟后，将混合物浓缩至干，通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:4至1:2）纯化，得到肟89（顺式/反式 = 1:1，93 mg，98%）。

从胺39合成肟89：向胺39（40 mg，0.1 mmol，1当量）的甲苯（2.5 mL，0.04 M）悬浮液中加入Boc2O（44 mg，0.2 mmol，2.0当量），在室温下回流后冷却至室温，加入Vaska复合物（0.8 mg，1 μmol，0.01当量）和TMDS（53 μL，0.3 mmol，3.0当量）。搅拌5分钟后，用MeOH（1.5 mL）稀释，加入NH2OH·HCl（10 mg，0.15 mmol，1.5当量）。继续搅拌20分钟后，观察到所需的肟89形成。混合物蒸发至干后，通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:9至1:4至1:2）纯化，得到肟89（顺式/反式 = 1:1，45 mg，98%）。

将叔丁基（12R,12aR)-12-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-12a-(2-(羟基亚氨基)乙基)-12,12a-二氢吲哚[1,2-c]喹唑啉-5(6H)-羧酸酯（89）的R f值为0.34（丙酮/己烷 = 1:2），通过UV和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）数据为：δ 8.85（s，0.5H），8.28（s，0.5H），7.63（s，1H），7.51（dt，J = 7.7, 2.4 Hz，1H），7.45–7.30（m，1H），7.19–7.05（m，3H），7.04–6.95（m，2H），6.90（dd，J = 13.1, 8.0 Hz，1H），6.83–6.72（m，1H），6.08–5.83（m，1H），4.48（dd，J = 14.0, 9.5 Hz，1H），4.27–4.20（m，2H），4.20–4.14（m，1H），3.45（dd，J = 18.0, 6.3 Hz，0.5H），2.94（d，J = 0.0 Hz，2H），2.83（dd，J = 17.9, 3.5 Hz，0.5H），2.63–2.51（m，1H），1.49（s，9H），1.33–1.25（m，3H）；13C{1H} NMR（126 MHz，CDCl3）数据为：δ 172.7，172.6，153.3，149.4，148.5，148.0，148.0，136.8，136.4，133.6，132.5，132.3，129.9，129.1，128.2，128.1，127.1，127.1，126.9，124.8，124.7，124.5，124.5，123.5，121.2，120.0，119.0，111.9，81.7，69.4，69.0，61.1，55.8，55.3，50.0，49.7，38.3，38.1，37.9，33.1，28.3，14.3；HRMS（ESI）计算出的C26H31N3O5的m/z值为465.2264，实际测得值为465.2249。

通过还原肟89合成己内酰胺51：向肟89（30 mg，0.065 mmol，1当量）的MeOH（2.6 mL，0.025 M）溶液中依次加入NiCl2·DME（28 mg，0.13 mmol，2.0当量）和NaBH4（25 mg，0.65 mmol，10当量），室温下搅拌1小时后加入K2CO3（175 mg，1.3 mmol，20当量），继续搅拌24小时。混合物通过Celite滤纸过滤后，蒸发得到粗产物，通过硅胶柱层析（MeOH/CH2Cl2 = 1–3%）纯化，得到白色固体己内酰胺51（24 mg，89%）。

将己内酰胺51溴化：向己内酰胺51（20 mg，0.05 mmol，1当量）的CH2Cl2（1 mL，0.05 M）溶液中加入TsNBr2（49 mg，0.15 mmol，3.0当量），在-30 °C下搅拌2小时后加入茴香醚（54 μL，0.5 mmol，10当量），逐渐升温至室温。将混合物加入硅胶柱并纯化（丙酮/己烷 = 1:9至1:4至1:2），得到三溴己内酰胺84（28 mg，88%）。

在装有胺39（21 mg，0.053 mmol，1当量）、Boc2O（46 mg，0.212 mmol，4.0当量）和甲苯（0.7 mL，0.076 M）的2 mL火焰干燥小瓶中，在N2气氛下加入Vaska复合物（0.4 mg，0.5 μmol，0.01当量）和Teflon涂层磁力搅拌棒。将小瓶放入预热至90 °C的油浴中搅拌48小时后，通过TLC分析确认目标氨基甲酸酯中间体形成。冷却至室温后，加入Vaska复合物（0.4 mg，0.5 μmol，0.01当量）和TMDS（28 μL，0.16 mmol，3.0当量）。搅拌5分钟后，用MeOH（0.3 mL）稀释，加入NH2OH·HCl（5.5 mg，0.08 mmol，1.5当量）。继续搅拌20分钟后，过滤得到粗产物。所得的无色溶液被蒸发以获得粗产物，然后通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:9）进行纯化，得到白色固体的氨基甲酸酯91（15毫克，52%）。Rf值为0.33（丙酮/己烷 = 1:4），用紫外光和PMA染色观察；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.62（宽峰，1H），7.38（双峰，J = 7.8, 1.7 Hz，1H），7.18–7.08（杂峰，3H），6.97（双峰，J = 7.4 Hz，1H），6.87（双峰，J = 8.0 Hz，1H），6.76（三峰，J = 7.4 Hz，1H），5.89（双峰，J = 13.7 Hz，1H），4.56（宽峰，1H），4.50（双峰，J = 13.7 Hz，1H），4.23（四峰，J = 7.2, 5.1 Hz，2H），4.06（双峰，J = 8.5, 6.5 Hz，1H），3.30–3.19（杂峰，2H），2.94（双峰，J = 15.9, 6.5 Hz，1H），2.59（双峰，J = 15.9, 8.5 Hz，1H），2.26–2.14（杂峰，2H），1.45（单峰，9H），1.30（三峰，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 172.6，155.9，153.3，148.4，136.9，133.6，132.9，128.1，126.9，126.5，124.6，124.3，123.8，121.0，112.2，81.6，79.4，69.4，61.0，57.1，50.3，37.7，37.3，28.5，28.3，14.3；HRMS（ESI）计算C31H41N3O6的m/z为551.2995，实测值为551.2992。

**从胺-酰胺39一步合成己内酰胺51**
在室温下，向胺39（143毫克，0.35毫摩尔，1当量）在甲苯（3.5毫升，0.10 M）中的搅拌悬浮液中加入Boc2O（159毫克，0.73毫摩尔，2.1当量）。然后将反应混合物放入预热至90°C的油浴中搅拌48小时。混合物冷却至室温后，加入新鲜蒸馏的吡咯烷（30微升，0.35毫摩尔，1.0当量）。搅拌2小时后，依次加入Vaska复合物（2.8毫克，3.6微摩尔，1摩尔%）和TMDS（0.25毫升，1.4毫摩尔，4.0当量）。再搅拌5分钟后，用甲醇（3.6毫升）稀释反应混合物，并加入NH2OH·HCl（26毫克，0.38毫摩尔，1.1当量）。继续搅拌5分钟，将混合物蒸发至干燥，然后重新溶解在无水甲醇（7.2毫升）中，接着在室温下加入NiCl2·DME（79毫克，0.36毫摩尔，1.0当量）和NaBH4（68毫克，1.8毫摩尔，5.1当量）。搅拌10分钟后，再加入一部分试剂。此时中间体肟已完全消耗；但继续搅拌30分钟以确保相应的羟胺也被完全消耗。随后用甲醇（7.2毫升）进一步稀释混合物，并加入K2CO3（粉末，325目；0.99克，7.2毫摩尔，21当量）。在室温下搅拌24小时后，用H2O淬灭混合物，并用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发得到粗产物，通过硅胶柱层析（甲醇/CH2Cl2 = 1–2%）纯化，得到白色固体的己内酰胺35（116毫克，80%）。

**从己内酰胺51一步合成Hinckdentine A**
在-30°C下，向己内酰胺51（35毫克，0.09毫摩尔，1当量）在CH2Cl2（2.1毫升，0.043 M）中的搅拌溶液中加入TsNBr2（85毫克，0.26毫摩尔，3当量）。搅拌2小时后，加入茴香醚（93微升，0.86毫摩尔，10当量），然后逐渐升温至0°C。搅拌15分钟后，加入TFA（1毫升），并在室温下搅拌1小时，随后加入DDQ（23毫克，0.1毫摩尔，1.1当量）。搅拌10分钟后，减压浓缩混合物，重新溶解在乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤几次，再用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤后蒸发得到粗产物，通过硅胶柱层析（甲醇/CH2Cl2 = 1–2%）纯化，得到白色固体的Hinckdentine A（1, 34毫克，75%）。

**乙基2-(吲哚[1,2-c]喹唑啉-12-基)-2-氧代乙酸酯（92）**
在0°C下，向新鲜升华的AlCl3（3.67克，27.5毫摩尔，3.0当量）在CH2Cl2（50毫升，0.55 M）中的搅拌悬浮液中逐滴加入乙基氯氧代乙酸酯（3.1毫升，27.5毫摩尔，3.0当量）。移除冷浴后，搅拌至混合物完全均匀（约10分钟）。然后将反应容器再次冷却至0°C，并分批加入吲哚喹唑啉35（2.0克，9.2毫摩尔，1当量）固体。搅拌2小时后，用饱和NaHCO3溶液淬灭混合物，直至获得澄清的双相混合物。分离两相，将水相用CH2Cl2萃取一次。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发得到黄色固体，用冷甲醇洗涤并干燥，得到酮酯92（2.6克，90%）。Rf值为0.53（丙酮/己烷 = 1:2），用紫外光和PMA染色观察；熔点（甲醇）为155–159°C；1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.36（双峰，J = 8.4, 1.4 Hz，1H），8.09–8.00（杂峰，1H），7.98（双峰，J = 8.1, 1.3 Hz，1H），7.93–7.86（杂峰，1H），7.80（三峰，J = 8.2, 7.1, 1.4 Hz，1H），7.67（三峰，J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz，1H），7.53（三峰，J = 7.2, 5.6 Hz，2H），4.50（四峰，J = 7.2 Hz，2H），1.40（单峰，J = 7.2 Hz，3H）；13C{1H} NMR（125 MHz，CDCl3）：δ 182.2，165.9，142.4，138.8，136.0，132.4，130.3，128.6，128.4，128.2，128.1，126.3，124.3，120.4，120.3，110.3，107.3，62.6；HRMS（ESI）计算C19H14N2O3的m/z为318.1004，实测值为318.1004。

**吲哚醇36的对映选择性合成**
在0°C下，向（R)-MeCBS（9毫克，0.031毫摩尔，0.5当量）在Et2O（5.7毫升）中的搅拌悬浮液中逐滴加入BH3·SMe2（2.0 M在THF中，0.16毫升，0.31毫摩尔，5当量）。搅拌5分钟后，使用注射泵在10分钟内缓慢加入prochiral酮酯92（20毫克，0.063毫摩尔，1当量）在CH2Cl2（0.6毫升）中的溶液。加入完成后，继续搅拌20分钟，然后加入甲醇（2毫升），再搅拌5分钟。移除冷浴，然后在室温下逐滴加入DDQ（16毫克，0.07毫摩尔，1.1当量）在CH2Cl2（1.2毫升）中的溶液。用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤三次和一次盐水。有机层用Na2SO4干燥，过滤后蒸发得到粗产物，通过硅胶柱层析（乙酸乙酯/己烷 = 1:2至2:1）纯化，得到所需的吲哚醇（+）-36（18毫克，90%）白色固体。[α]D值为23° + 142°（c 1.0，CHCl3）；HPLC（CHIRALPAK ID柱：100% i-PrOH，1毫升/分钟，λ = 280 nm）：ee值为90%，Rt（主要）= 9.8分钟，Rt（次要）= 11.9分钟。

**手性转移**
在室温下，向吲哚醇（+）-36（85毫克，0.26毫摩尔，1当量）在甲苯（8.7毫升，0.03 M）中的搅拌悬浮液中加入DMAA（0.12毫升，0.8毫摩尔，3.1当量）。将反应混合物放入预热至120°C的油浴中搅拌过夜。然后冷却至室温，加入10% Pd/C（55毫克，0.05毫摩尔，20摩尔%）。用橡胶塞密封反应容器并用H2冲洗。在60°C下用H2压力下搅拌15小时后，通过短Celite垫过滤混合物。滤液蒸发得到粗产物，通过硅胶柱层析（丙酮/己烷 = 1:4）纯化，得到胺（+）-39白色固体。将该物质用少量丙酮/己烷（1:9）溶解并静置数小时，外消旋体结晶出来；蒸发母液得到对映纯物质（74毫克，70%）。[α]D值为23° + 82°（c 1.0，CHCl3）；HPLC（CHIRALPAK ID柱：i-PrOH/己烷 = 1:1，1毫升/分钟，λ = 254 nm）：ee值>99%，Rt（主要）= 8.2分钟，Rt（次要）= 9.8分钟。

**（+）-Hinckdentine A**
[α]D值为22° + 270°（c 1.0，CHCl3）；HPLC（CHIRALPAK ID柱：i-PrOH/己烷 = 1:1，1毫升/分钟，λ = 280 nm）：ee值>99%，Rt（主要）= 16.2分钟，Rt（次要）= 19.1分钟。