吩噻嗪-胆汁酸结合物：对抗革兰氏阴性菌耐药性的新型方法

《Bioconjugate Chemistry》：Phenothiazine–Bile Acid Conjugates: A Novel Approach to Combat Gram-Negative Bacterial Resistance

　　

Dipakkumar A Bariya|Neha V Rathod|Suman B Seervi|Shuvomoy Banerjee|Satyendra Mishra

印度古吉拉特邦甘地讷格尔市人文科学与学院，邮编382426

革兰氏阴性菌的耐药性一直是一个重大的治疗挑战，这主要是由于其外膜的不透性以及与生物膜相关的耐受机制。在这项研究中，我们报道了胆汁酸-吩噻嗪（BA–PTZ）缀合物的合理设计、合成及其抗菌机制的特性分析。通过策略性地引入三唑类和席夫碱连接剂，系统调节了这些缀合物的电学性质并优化了其两亲性平衡。与母体吩噻嗪（PTZ）相比，合成得到的缀合物表现出显著增强的抗菌活性。特别是胆汁酸三唑-吩噻嗪（CTPTZ）和胆汁酸酰肼席夫碱-吩噻嗪（ChHSB–PTZ）对粘质沙雷菌（Serratia marcescens，简称S. marcescens）的IC₅₀值分别为32.34 ± 3.7 μM和34.76 ± 3.5 μM，并且对大肠杆菌（Escherichia coli，简称E. coli）的抗菌效果也有所提升。定量抗菌生物膜实验表明，这两种缀合物的疗效具有菌株依赖性：ChHSB–PTZ能有效抑制大肠杆菌的生物膜形成（IC₅₀ = 62.49 ± 1.3 μM），而CTPTZ对抗粘质沙雷菌生物膜的效果更为显著（IC₅₀ = 79.74 ± 2.2 μM）。在哺乳动物细胞中的细胞毒性评估显示，这些缀合物具有可调的选择性，尤其是三唑类连接衍生物。密度泛函理论计算和全局反应性描述符分析揭示了电子软度、亲电性与抗菌性能之间的关联。进一步的对接实验表明，与单独使用PTZ相比，这些缀合物与革兰氏阴性菌膜相关蛋白的结合亲和力更强。细胞内活性氧（ROS）水平的检测排除了氧化应激引起的细胞毒性，进一步支持了这种作用机制是由电子性质调控的。综上所述，这些结果证明了BA–PTZ缀合物作为一种合理的设计策略，可以有效克服革兰氏阴性菌的膜通透性障碍，并为优化靶向膜的抗微生物生物缀合物提供了结构指导原则。