综述：通过核特性、生产技术以及诊断性放射性核素的可扩展性重新定义PET成像 玛丽亚·莱蒂齐娅·特拉诺瓦（Maria Letizia Terranova）

《Journal of Nuclear Engineering》：Redefining PET Imaging Through Nuclear Properties, Production Technologies and Scalability of Diagnostic Radionuclides Maria Letizia Terranova

　　**摘要**
本案例综述对已建立的PET正电子发射放射性核素（11C、13N、15O、18F、68Ga、82Rb）以及一些较少使用的正电子发射体（44Sc、64Cu、86Y、89Zr、124I）进行了批判性和前瞻性的分析，探讨了影响其临床转化和应用的科学、技术和操作因素。特别强调了核性质在放射性核素选择和发展中的关键作用。对于每种放射性核素，本文讨论了其核衰变特性、生产途径和物流模式等方面，以及它们对PET诊断性能和可持续性的影响。综述总结了旨在缓解供应链限制的最新技术进展，并讨论了其他有前景的PET放射性核素所面临的关键挑战，如生产可扩展性和剂量学问题。最后，简要介绍了混合成像平台和多参数PET系统的最新发展，阐述了这些创新如何重新定义诊断精度，并加速PET向更加个性化的临床策略的演变。

**1. 引言**
分子成像在现代诊断医学中起着核心作用，能够实现体内生物过程的非侵入性可视化和定量评估[1]。在当前的成像技术中，正电子发射断层扫描（PET）已成为一种关键技术，具有无与伦比的灵敏度和提供定量功能信息的能力[2,3]。PET成像依赖于放射性示踪剂的 Administration，即用正电子发射放射性核素标记的生物活性分子。这些化合物被设计用于参与特定的生化过程，从而重建出能够表征示踪剂空间和时间分布的三维图像，并描绘相关的分子活动。在过去几十年里，PET技术不断进步，这得益于探测器技术、图像重建算法和放射性药物的不断发展[4]。通过实现对代谢活动、受体表达和分子途径的准确评估，PET已成为医学实践和生物医学研究中的重要工具，有助于在广泛的临床应用中进行早期疾病检测、特征分析和治疗监测[5]。除了高灵敏度外，PET还具有能够定量测量示踪剂摄取的能力，最常见的表达方式为标准化摄取值（SUV），尽管根据应用的不同，也会使用其他定量指标，例如总分布体积（VT）和结合潜力（BP），尤其是在脑部PET研究中。因此，近年来，诊断PET成像的临床应用范围已远远超出传统的肿瘤学领域[6]，扩展到了心脏病学、神经学、炎症和感染成像，以及免疫成像和细胞追踪等新兴领域[7]。将PET技术与更传统的成像技术（如计算机断层扫描（CT）[8]和磁共振成像（MRI）[9]相结合，可以进一步提高病变定位和诊断精度。通过在一个采集过程中定量整合互补的分子、形态和功能数据，多参数成像可以提供关于肿瘤病理生理学、受体表达、代谢和病变组织微环境特征的详细信息[10]。此外，它还可以评估药效动力学反应，并精确表征肿瘤的空间和时间变化，有助于识别潜在的治疗靶点。然而，在当前的临床实践中，这些能力仍仅被部分利用，图像评估仍然依赖于有限的参数集。同时，从PET/CT临床研究中获得的丰富经验正在支持全身PET/CT系统的发展，这将实现患者的全方位、动态成像。

**2. PET成像的基础**
从物理角度来看，PET放射性核素的选择主要取决于与医学成像直接相关的关键核性质，即衰变模式、半衰期以及发射粒子和光子的能量[18]。衰变模式描述了不稳定原子核释放能量的具体核转变过程。对于PET放射性核素而言，这对应于β+-衰变（正电子发射），从而产生用于成像的湮灭光子。在某些放射性核素中，β+-衰变可能与电子捕获（EC）竞争，后者是另一种衰变途径。物理半衰期（t1/2）定义为给定样本中一半放射性原子核衰变所需的时间。这一参数决定了每种PET放射性核素用于放射性药物合成、生物摄取和图像采集的时间窗口。发射的β+-粒子的能量以及任何伴随的γ-光子能量（如果存在的话）直接影响组织穿透性、空间分辨率、检测响应和患者安全性。因此，这些能量在成像性能和剂量学考虑中起着至关重要的作用。需要注意的是，β+-发射并不是单能量的，而是呈现出从零到一个定义的最大值（Emax）的连续动能分布，其中Eave代表发射的平均能量。

PET成像技术利用放射性示踪剂发射的正电子特性来探测特定的代谢和生化途径[19]。在放射性β+-衰变之后，发射的正电子在组织中仅传播较短的距离（通常为几毫米），然后与电子湮灭，产生一对大约180°方向发射的511 keV γ-光子。通过围绕患者的闪烁探测器环同时检测到这两个湮灭光子，可以定位湮灭事件的发生位置。现代PET系统采用像素化的高密度闪烁晶体（如LSO或LYSO）与光电探测器耦合，将γ-光子高效地转换为电信号[20]。这些闪烁体具有高的 stopping power、快速衰变和高光产额，从而实现高效的检测和良好的时间分辨率。另一方面，使用传统的真空光电倍增管（PMT）或固态硅光电倍增器（SiPM）进行光学读出，特别是后者非常适合飞行时间PET，确保了高的时间分辨率和紧凑的设计。最近的多光子PET扫描仪的进步进一步增强了这些能力，实现了两个511 keV湮灭光子和任何伴随的瞬时γ-辐射的同时注册[21]。这项新兴技术进一步促进了多示踪剂成像方法的发展，并支持了正电子素成像等新技术的发展[11]。正电子能量是一个重要参数，因为它决定了粒子的射程及其在组织中的线性能量传递（LET）。较高的正电子能量对应更远的射程和较低的LET，而较低的能量则导致更局部的能量沉积和较高的LET。对于PET成像而言，具有适当半衰期和低能量的β+-发射放射性核素更受青睐，以优化空间分辨率和定量准确性，同时最小化不必要的剂量。此外，不伴随瞬时γ-辐射发射的放射性核素更受欢迎，以减少背景噪声并避免对患者的额外辐射剂量。然而，β+发射的非单色性质及其在组织中的低LET（通常<1 keV）可能会降低图像质量和定量精度，这使得复杂的图像重建技术成为必要。因此，PET图像是通过大量收集到的符合事件使用分析或迭代断层算法重建的。为了提高空间定位和信噪比，现代PET系统通常将符合数据与飞行时间（TOF）信息结合使用，以进行衰减和散射校正[22]。

**3. 正电子发射放射性核素的生产设施**
尽管PET技术起源于20世纪70年代末，但由于技术进步和适合生产PET成像所需放射性核素的核设施的商业化，它直到20世纪90年代才成为一项广泛可行的技术[23]。PET成像所需的正电子发射放射性核素可以通过多种类型的核基础设施获得，每种基础设施在生产不同放射性核素时具有特定的能力和局限性[24]。总体而言，生产基础设施的选择取决于感兴趣的放射性核素、所需的摩尔活性、期望的生产规模以及预期的临床或研究应用[25]。历史上，许多用于核医学的放射性核素（包括一些用于PET应用的核素）都是在研究反应堆中通过中子捕获或（n,p）反应产生的。与回旋加速器生产方法相比，反应堆生产通常导致的放射性核素纯度较低，因为中子辐照目标中会生成其他放射性核素。目前，核反应堆主要用于那些难以通过带电粒子反应高效生成的放射性核素，或者当需要大规模批量生产时。例如，半衰期较长的放射性核素64Cu和124I[26]。实际上，高产量、低成本和易于准备目标的基于反应堆的方法不适合非常短寿命的放射性核素，因为在从集中生产设施运输到医院和成像中心的途中会发生显著的衰减损失。此外，目前PET放射性核素的供应在很大程度上仍依赖于20世纪中叶建造的研究反应堆，而这些设施中的大多数预计将在2030年之前停止运行。综上所述，这些问题凸显了反应堆在正电子发射体供应方面的局限性，并促进了向基于回旋加速器的生产方法的转变[27]。回旋加速器在PET放射性核素的生产中起着核心作用，能够常规生产诸如11C、13N、15O、18F和68Ga等基本正电子发射体[28]。回旋加速器是一种圆形粒子加速器，利用静态磁场和射频振荡电场将带电粒子（通常是质子p，偶尔也是氘核d）加速到10-30 MeV的能量范围，从而在固体、液体或气体靶材中引发核反应。回旋加速器提供的放射性核素具有高比活度，并且不会产生额外的副产品，同时在靶材选择上具有很高的灵活性。为了进一步提高产量和比活度，通常会使用同位素富集的靶材。现代在16-18 MeV质子能量范围内运行的回旋加速器体积紧凑，可以安装在医院或地区性生产中心，从而实现临床所需锝示剂的现场生成。根据国际原子能机构(IAEA)的数据[29]，2023年全球有超过1300台回旋加速器在运行。仅在欧洲就有大约348台回旋加速器在运行，其中许多被优化用于常规医学同位素的生产[30]。全球回旋加速器的数量持续增长，特别是在发展中国家[31]，这主要是由于紧凑型医学回旋加速器的普及，使得在现场进行PET放射性核素生产变得更加容易[32]。

PET放射性核素也可以使用线性加速器（Linac）生产，这类设备通过振荡电场将带电粒子加速到高能量。在PET技术中，Linac主要用于通过精确控制的质子束照射合适的靶材来生成高纯度、短寿命的正电子发射放射性核素。这种方法特别适用于生产非常短寿命的同位素，如15O和13N，以及需要比传统回旋加速器更高粒子能量的放射性核素[33]。虽然基于Linac的生产在常规临床PET实践中不那么常见，但在研究设置和大规模放射性核素生产中发挥着重要作用。

除了直接利用带电粒子反应外，Linac还能引发光核反应。这些是由高能电子束撞击高Z值转换靶材时产生的轫致辐射γ射线触发的核过程。光核方法提供了一条替代途径，扩展了可生产的放射性核素范围，并使得通过传统回旋加速器方法难以获得的放射性核素也可以被生产[34]。这种方法还提供了其他潜在优势，包括在靶材选择上的灵活性以及利用现有的电子加速器基础设施。然而，光核反应的截面通常低于带电粒子引发的反应，导致产量和比活度较低。要实现临床相关的比活度，需要高功率的电子束，这会增加能耗和基础设施需求。因此，目前光核生产被认为是一种补充手段，而不是传统基于回旋加速器的PET放射性核素生产的竞争性替代方案[35]。

最近，基于高强度、高重复频率激光系统提出了新的医学放射性核素生产方法。Batani等人[36]展示了激光驱动过程可以生成能够引发适合靶材核反应的p粒子和α粒子束，从而生产出重要的PET核素，如11C、18F和44Sc。在他们最初的实验中，每次激光照射可以产生约10^6个11C原子和10^4个44Sc原子[36]。与传统的回旋加速器和反应堆相比，基于激光的方法有望实现更紧凑和模块化的系统，这可能促进在医疗机构内直接生成短寿命的PET放射性核素。然而，目前的产量远低于回旋加速器或核反应堆所能达到的水平，而且仍存在与靶材工程、束流优化和放射性同位素纯度相关的技术挑战。

在基于基础设施的生产技术中，由于回旋加速器的灵活性、可靠性和高比活度，目前它们主导了临床PET放射性核素的生产，而核反应堆和线性加速器则适用于特殊同位素或研究规模的生产[25]。激光驱动系统可能代表一种高度创新的方法，有潜力实现放射性核素的分布式生成，但仍然处于早期研究阶段。独立于基础设施的、灵活的解决方案是放射性核素发生器，用于按需连续生产短寿命同位素。这类系统最早由G.I. Gleason在1960年提出[37]，它们依赖于固定在固体基质上的长寿命母放射性核素。母核素通常在集中式基础设施中生产，随后被装入发生器并运输到最终用户[38]。通过放射性衰变，母核素不断产生子核素，可以根据需要选择性地洗脱出来。这类发生器尤其适用于短寿命放射性核素，可以随时间重复洗脱，确保特定正电子发射核素的可靠按需供应。这种配置具备便携性、可预测的活度和易于使用的特点，对于缺乏直接生产设施的医院或中心尤为宝贵。现代发生器系统集成了自动化输注和质量控制模块，保证放射性化学纯度、无菌性和精确剂量，能够快速直接将核素输送给患者。

用于PET成像的放射性核素依赖于多种正电子发射放射性核素，这些核素因其衰变特性、与靶向药物的化学和物理性质的兼容性以及适用于特定诊断应用的特性而被选中[39]。最常用的PET放射性核素包括18F、11C、13N和15O，68Ga和82Rb也在特定临床应用中得到广泛应用。一些较少使用的正电子发射体，如44Sc、64Cu、86Y、89Zr和124I，由于具有有利的物理特性和在先进专科或小众诊断中的潜力而受到越来越多的关注。以下部分按照原子序数(Z)的增加顺序，概述了上述PET放射性核素的核衰变数据[40]，以及它们的生产途径和临床应用。

4.1 11C（碳-11）
11C是碳的一种放射性同位素，半衰期为20.34分钟。它通过β+发射（Emax = 960.4 keV；Eave = 385.7 keV）衰变为稳定的11B。由于碳是有机分子的基本组成部分，11C可以掺入生物化合物中而不显著改变其化学或生物行为。这使得11C在追踪体内代谢途径、酶活性、神经递质系统和受体表达水平方面非常有价值。11C标记的示踪剂在神经学、肿瘤学和心脏病学中实现了高选择性和定量的PET成像。常见的11C基PET示踪剂示例包括：
- [11C]C19H26ClN3O2 ([11C]raclopride)，一种多巴胺D2/D3受体拮抗剂，广泛用于纹状体多巴胺受体的PET成像。它作为一种可逆的竞争性拮抗剂，能够无创地定量测量受体可用性、占据率和多巴胺释放动态。此外，这种11C基PET示踪剂在生物精神病学中起着关键作用，可以为精神疾病（如精神分裂症）的病理生理机制提供见解，包括与受体内化和多巴胺能信号失调相关的机制[41]；
- [11C]PiB（Pittsburgh Compound-B），一种用于阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块成像的PET示踪剂[42]。这种硫黄素T衍生物与纤维状Aβ聚集体高亲和力结合，能够实现Aβ负荷的定性可视化和定量评估，有助于痴呆症的鉴别诊断[43]；
- [11C]C2H3O2? ([11C]乙酸盐)，用于心肌代谢和某些恶性肿瘤的PET成像[44]。它用于探测心脏和肿瘤应用中的氧化和脂质代谢，其摄取与肿瘤代谢表型和缺氧相关分子特征相关[45]。

11C是在医学回旋加速器中通过高压氮气靶材的核反应产生的，最常见的是通过14N(p,α)11C反应，其中高能质子与N2相互作用生成11C核素。微量氧气或氢气会影响生成的碳核素的化学形式，分别产生[11C]CO2或[11C]CH4[46]。这些初级产物是后续放射性化学合成各种11C标记PET示踪剂的前体。这种生产路线因其临床可用的质子能量下的高截面、高效产量和相对简单的靶材系统而受到青睐。然而，11C的短半衰期虽然在最小化患者辐射剂量方面有利，但对快速同位素生产、放射性化学合成、质量控制和临床施用提出了严格要求。因此，11C标记的示踪剂主要限于配备有回旋加速器的研究和临床环境，需要生产、放射性化学和PET成像之间的紧密协调。

4.2 13N（氮-13）
正电子发射的13N（Emax = 1197.9 keV；Eave = 492.2 keV）是一种物理半衰期很短的放射性核素（t? = 9.97分钟），因此适合需要快速示踪剂动力学和重复成像协议的应用。13N以不同的化学形式用于PET，包括[13N]NH3（[13N]氨）和[13N]N2（13N氮气）。其中，[13N]氨在临床上使用最广泛，特别是在心肌灌注PET成像中，因其良好的生物动力学特性和代谢转化后的高效细胞内捕获能力。这些特性能够生成高质量的灌注图像，并能定量评估心肌血流和血流储备，为冠状动脉疾病(CAD)和微血管功能障碍提供高精度诊断[47]。研究表明，[13N]氨PET/CT心肌灌注成像能够以高达90%的准确性和特异性检测出阻塞性CAD，与冠状动脉造影作为参考标准相比[48]。除了灌注评估外，[13N]氨还能实现高分辨率、定量的心肌血流储备测量，即使在正常心肌灌注成像的情况下也能检测出显著的CAD[49]。此外，这种放射性药物还能提供关于心肌功能和微血管异常的更深层次的见解[50]。

13N通常是通过高能（10-20 MeV）质子照射16O富集水靶材的核反应（16O(p,α)13N）在回旋加速器中产生的。生成的13N随后被处理成适用于临床PET成像的13N标记氨或其他示踪剂。然而，其大约10分钟的物理半衰期要求在现场进行回旋加速器生产和快速放射性化学合成，这在历史上限制了其使用范围，仅限于配备专用基础设施的中心。最近，紧凑型回旋加速器技术和全自动生产系统的进步提高了床边[13N]氨生产的可行性，扩大了临床应用的覆盖范围。这些发展使得高质量的心肌灌注成像成为可能，并实现了动态定量PET研究。紧凑型超导回旋加速器系统的临床应用证明了这种方法的实用性[51]。

4.3 15O（氧-15）
15O是一种物理半衰期非常短（t? = 122.27秒）的放射性核素，衰变为稳定的15N，释放β+粒子，能量为Emax = 1732 keV和Eave = 735.3 keV。这些相对较高的能量使得15O在组织中的正电子射程较长（平均约1.5毫米，最大可达4-5毫米），与18F（约0.6毫米）相比略有限制空间分辨率，但能够实现出色的定量功能成像[52]。15O常被用作模仿天然底物的简单生理示踪剂，特别适合定量PET研究。例如[15O]H2O ([15O]水)，是一种自由分布且代谢惰性的放射性药物，被认为是心脏、大脑和其他器官定量PET成像的金标准示踪剂[53,54]。其他主要的15O标记放射性药物包括：
- [15O]O2 ([15O]氧)，用于评估氧代谢和大脑的氧代谢率；
- [15O]CO ([15O]一氧化碳)，用于测量血容量；
- [15O]CO2 ([15O]二氧化碳)，用于通气和灌注研究。

由于快速的动力学、多功能的化学性质和非常低的代谢捕获，15O标记的示踪剂非常适合用于动态PET成像和绝对定量，特别是在心脏病学和神经科学领域[55,56]。它们为脑部PET成像提供了独特的工具，能够通过精确测量大脑的氧代谢率和氧提取分数来进行定量评估[52]。这种方法对于研究神经血管疾病特别有价值，当与MRI结合使用时，可以为中风和其他影响大脑代谢的脑部病理提供独特的见解[57]。关于15O的生成，最有效的方式是通过医用回旋加速器中的14N(d,n)15O核反应，利用氘核照射氮气靶材来实现[58]。该反应的阈值能量相对较低，约为2.4 MeV，并且随着氘核能量的增加，其截面迅速增大，在5–8 MeV的范围内达到最大值，这完全在临床回旋加速器的典型能量范围内[59]。另一种15N(p,n)15O反应需要使用同位素富集的15N靶材，因为天然15N的丰度仅为约0.37%，使用天然氮（14N）在相同射子弹能量下会导致产量显著降低。对高纯度气体靶材和气体回收系统的需求显著增加了操作的复杂性和成本，使得这种方法在常规临床生产中的吸引力降低[60]。因此，14N(d,n)15O路径是常规15O生成的首选方法，因为它可以使用天然氮气靶材，并且在中等束流能量下提供高产量。尽管如此，并非所有的医用回旋加速器都提供氘核束流，因此在缺乏氘核束流的设施中，通过15N(p,n)15O反应产生15O仍然是一个可行的替代方案[31]。另一种替代传统回旋加速器生产路线的方法是由电子直线加速器（e-Linac）驱动的16O(γ,n)15O反应。这种光核方法可以使用简单的氧或水靶材，可能提供一种成本效益高且灵活的15O生产方式，适用于专门的PET应用。然而，e-Linac产生的宽谱轫致辐射光子以及相对较低的光核截面要求提高束流能量和照射时间，以最大化15O产量同时减少不必要的杂质[61]。需要注意的是，由于15O的半衰期极短，所有生产路线都需要快速且全自动的放射化学处理来生成15O标记的药物。在这方面，最近的方法学进展引入了有效策略，以最小化从生产到施用的时间间隔。例如，Corsaut等人[62]展示了通过医用回旋加速器中的14N(d,n)15O反应产生的[15O]O2直接输送到符合cGMP标准的混合PET/MR扫描仪中并进行质量控制。同样，Iguchi等人[63]提出了自动化放射合成系统，能够在与临床应用兼容的时间间隔内连续生产多种15O标记气体，包括[15O]O2、[15O]CO和[15O]CO2。这些发展共同表明，自动化和直接输送系统可以大大简化15O的工作流程，提高临床环境中动态和定量PET成像的可行性。

4.4. 18F（氟-18）
18F是最广泛用于PET成像的β+发射体，因为它最符合实现最佳成像条件所需的衰变特性和化学性质。18F经历100%的β+衰变，其正电子发射能量相对较低（Emax = 633.5 keV, Eave = 249.8 keV）。因此，正电子湮灭发生在发射点附近，从而提高了PET图像的分辨率。109.77分钟的半衰期使得放射性药物的制备和给药过程简单，不会导致患者受到过量辐射。此外，氟的独特化学性质允许采用亲电和亲核氟化策略，使其能够被纳入各种分子框架中，推动了多种高度特异性的18F标记放射性药物的开发[64,65]。其中最常用的18F标记示踪剂包括用于葡萄糖代谢成像的2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖([18F]FDG)[66]、用于骨成像的[18F]NaF[67]、作为细胞增殖标志物的3′-脱氧-3′-[18F]氟胸苷([18F]FLT)[68]以及用于神经递质和神经内分泌肿瘤成像的3,4-二羟基-6-[18F]氟-L-苯丙氨酸([18F]DOPA)[69]。在非小细胞肺癌中，[18F]FDG基放射组学可以改善转移瘤的检测，区分不同的组织病理类型，表征驱动突变，并评估治疗反应[70]。除了肿瘤学外，[18F]FDG还用于先进的PET程序，以研究大脑组织的能量代谢和区域葡萄糖利用情况。在这种情况下，动态[18F]FDG PET能够检测与神经系统疾病相关的代谢变化[71]。近年来，新的18F标记肽和靶向示踪剂，如用于生长抑素受体成像的[18F]SiTATE，进一步扩展了PET成像的临床应用[72,73]。PET成像超越传统应用的显著扩展通过[18F]FDG得到了体现，它仍然是临床肿瘤学和代谢成像中的核心放射性示踪剂，在心血管领域也是如此。如[74]所报道的，开发出的针对心肌交感神经密度的新18F标记示踪剂证明了定量评估心脏自主功能和改善心血管风险分层的可行性。除了这些应用之外，在多模态成像框架内，[18F]FDG PET/CT已成为检测心脏外感染灶和评估涉及心脏植入电子设备和心室辅助装置的感染的宝贵工具[75]。基于这一进展，C18H22Cl [18F]N2O3 (Flurpiridaz F-18，商品名FLYRCADO?)的最近首次监管批准代表了PET心肌灌注成像的一个重要里程碑，可以在静息和负荷条件下识别冠状动脉疾病[76]。此外，18F标记化合物在神经退行性疾病研究中也找到了应用，特别是用于靶向淀粉样β斑块。这些研究包括体内PET成像和利用自显影技术的死后脑组织体外研究。除了几种已建立的基于18F的淀粉样PET示踪剂（如[18F]florbetapir、[18F]flutemetamol和[18F]florbetaben）之外，PET示踪剂[18F]Florapronol（也称为[18F]FC119S）也得到了研究[77]。在脑病理学领域，最近的临床前研究表明，18F标记的色氨酸衍生物放射性示踪剂表现出良好的放射化学性质和有希望的成像性能[9]。18F标记化合物在医学成像中的广泛使用从根本上依赖于放射性核素本身的高效可靠生产。18F可以通过不同的核反应途径生成氟离子(F?)或分子氟(F2)的形式。其中，最常用的方法是通过18O(p,n)18F反应用质子轰击富集的18O靶材来制备18F阴离子形式，该反应具有相对较高的截面，已成为临床PET放射化学的标准方法。可实现的18F活性强烈依赖于回旋加速器参数和操作条件。在约18–20 MeV的质子能量下，医院使用的PET回旋加速器通常每批可以生产数十GBq的18F，放射化学产率在30–70%之间。根据18F标记化学反应的效率，这种方法可以提供非常高的摩尔活性，产率超过70%。例如，如[78]所报道的，在235次独立生产运行后，合成结束时[18F]FDG的活性达到了约900 mCi，相当于未校正衰变的产率72%。与分散式的现场批次生产相比，氟化硅受体(SiFA)化学方法可以通过全自动合成临床验证的化合物（如[18F]SiTATE和[18F]Ga-rhPSMA-7/-7）来集中生产基于肽的18F放射性示踪剂。SiFA标记方法基于Si–F键的同位素交换，在温和条件下快速进行放射标记，无需复杂的合成程序或耗时的纯化步骤[79]。SiFA工艺结合了操作简便性、高放射化学产率和可重复性，能够生产出活性在5到14 GBq/μA之间的大量8F放射性示踪剂，适合分发给多个临床中心。与传统的18F标记策略相比，SiFA化学方法减少了合成时间并提高了生产效率，从而支持了常规临床应用的规模化，并促进了PET放射性药物的更广泛使用[79]。另一种18F的生产路线涉及用氘核照射天然丰富的(90.5%) 20Ne靶材。在这种情况下，18F通过20Ne(d,α)18F反应生成。然而，测量到的截面大约是标准18O(p,n)18F反应的六分之一，后者的峰值达到了几百毫巴[80]。因此，可实现的18F产量显著减少，通常将产量限制在几十MBq/μA·h。此外，生成的[18F]氟的摩尔活性通常较低，因为需要加入载体氟来从回旋加速器靶材中回收放射性。另外，在放射标记应用中，只有大约一半的可用放射性可以在单次氟化步骤中有效结合，而剩余的部分未被利用。这些因素显著限制了20Ne(d,α)18F路线与基于质子的生产方法相比的可扩展性和临床适用性[81]。一种新兴的18F生产方法利用高能轫致辐射γ射线诱导的光核反应。这种建立在几十年前使用Frascati电子同步加速器探索的核过程上的方法，现在使用现代高功率直线加速器来实现。在这种更新的方法中，通过高能γ射线照射CaF2纳米颗粒，通过19F(γ,n)18F反应生成18F核，为基于回旋加速器的生产方法提供了补充途径[83]。最近的实验研究表明，在适当的照射条件下（10 kW加速器，电子能量约为35 MeV），经过4小时的照射后，可以实现约1 Ci的18F活性[83]。尽管总体产率和能量要求在摩尔活性和可扩展输出方面不如质子诱导的反应，但在有高功率电子加速器的情况下，光核路径可能提供一个补充的生产选项。

4.5. 44Sc（钪-44）
44Sc主要通过β+发射(约94%)衰变，半衰期为3.97小时，Emax = 1473 keV。它还发射1157 keV的γ射线(99%)，这一特性使得三重符合PET成像(β+湮灭光子加上即时γ射线)成为可能[84]。这种多光子方法也可以应用于正电子素成像技术，可以提高图像对比度，减少背景事件，并实现更准确的活性定量和剂量测量。此外，44Sc相对较长的半衰期使得延迟成像成为可能，并便于集中生产和分配，而适中的正电子能量有助于提高图像的空间分辨率。这些特性使44Sc特别适合于肿瘤学中的分子成像，尤其是用于标记针对肿瘤相关受体的肽和抗体，以及用于成像药代动力学较慢的生物分子，如单克隆抗体和较大肽[85]。大多数44Sc放射性药物基于DOTA和NODAGA螯合载体，包括用于神经内分泌肿瘤的[44Sc]DOTATATE、[44Sc]DOTATOC和用于前列腺癌的PSMA配体([44Sc]PSMA-617, [44Sc]-PSMA-I&T)。44Sc-DOTA复合物在体外和体内都表现出优异的稳定性，能够在多个半衰期内保持完整的放射性标记肽，如DOTATOC，并抵抗转螯合，证实了DOTA螯合在生理条件下的稳健性[86]。44Sc的另一个优势在于它与β?发射体47Sc结合时的治疗诊断作用。44Sc/47Sc对提供了一个完全匹配的、具有临床相关性的诊断-治疗平台[87]。目前，44Sc是通过临床回旋加速器中的44Ca(p,n)44Sc核反应生产的，使用富集的钙靶材。这种方法产生的放射性核素纯度很高，与现有的医用回旋加速器兼容。不太常见的生产路线包括用质子或氘核照射其他钙同位素。另一种可行的方法是44Ti/44Sc发生器系统，其中长寿命的44Ti(半衰期59.1年)作为母核[88]。虽然发生器可以在没有回旋加速器的情况下现场使用，但44Ti的生产需要高能质子照射和复杂的放射化学分离程序。此外，44Ti的长半衰期给废物管理和监管处理带来了挑战，这目前限制了44Ti/44Sc发生器的广泛应用[89]。已经建立了用于回旋加速器生产和发生器衍生44Sc的放射化学分离和标记协议[90]。总体而言，即使44Sc在常规实践中尚未广泛使用，由于其有利的半衰期、方便的衰变性质和与发生器系统的兼容性，它代表了一个有前途的PET放射性核素，适用于临床前和临床成像应用。

4.6. 64Cu（铜-64）
这种多功能的铜放射性同位素在核医学和个性化治疗诊断中越来越重要。64Cu(t1/2 = 12.7小时)的成像和治疗潜力来源于其复杂的衰变机制，包括17.5%的β+发射(Emax = 652.6 keV, Eave = 278.0 keV)、37.5%的β?发射(Emax = 579.6 keV)和44%的电子俘获(EC)。44%的EC途径产生特征性的低强度1345.8 keV光子，并伴有高LET奥格电子的发射[91]。64Cu的衰变特性使其适用于延迟成像和纵向研究，特别是对于循环缓慢的生物分子。对于PET成像，64Cu可以结合到各种生物分子上，包括肽和抗体。关键应用包括癌症成像，其中64Cu标记的试剂靶向肿瘤特异性受体，如生长抑素受体（[64Cu]DOTA-TATE）、HER2（[64Cu]曲妥珠单抗）和整合素（[64Cu]RGD肽）。在心脏病学中，[64Cu]PTSM用于心肌灌注和缺氧成像。此外，[64Cu]ATSM和[64Cu]GTSM化合物可用于研究大脑功能，包括大脑灌注、神经炎症和氧化应激[92]。64Cu可以通过回旋加速器或反应堆方法生产[93]。回旋加速器生产方法需要使用昂贵的64Ni富集靶材和高强度质子束来触发64Ni(p,n)64Cu反应，能提供适合放射性药物合成的高比活性。除了回旋加速器路线外，临床级64Cu还可以通过核反应堆中的63Cu中子捕获或64Zn(n,p)64Cu反应生产，适用于PET成像[94]。然而，63Cu(n,γ)64Cu路线由于产生了大量的非放射性Cu杂质，因此比活性非常低；而64Zn(n,p)64Cu反应除非使用高度富集的靶材，否则会产生较少的其他放射性核素。关于通过高亮度14 MeV中子场诱导的65Cu(n,2n)64Cu反应[95]，发现活化产物65Ni的活性仅比64Cu低两个数量级。因此，基于反应堆的生产方法在临床PET应用中较少使用。

68镓（Gallium-68）由于其高的正电子产额（约89%）和有利的衰变特性（t1/2 = 67.71分钟，Emax = 1899.0 keV，Eave = 829.5 keV），已成为PET成像的重要正电子发射体。发射的β+粒子在软组织中的相对较短射程（约1毫米）有助于获得良好的图像质量，同时给予患者可接受的辐射剂量[96]。常用的68Ga PET示踪剂包括[68Ga]PSMA、[68Ga]Ga-DOTA-TOC和[68Ga]DOTATATE。[68Ga]PSMA PET是一种高度敏感和特异的前列腺癌成像模式，即使在低剂量（<1 ng）下也能实现准确检测、疾病分期和随访评估[97]。通过体内可视化PSMA表达，它有助于选择适合PSMA靶向治疗的患者[98]。将[68Ga]PSMA PET与MRI结合使用能进一步提高解剖定位和活检准确性[99]。68Ga PET最显著的临床应用之一是成像生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。这是通过将68Ga放射性核素与生长抑素类似物（如DOTA-TOC）结合的放射性药物实现的。值得注意的是，[68Ga]DOTA-TOC是2019年首个获得美国FDA临床批准的68Ga标记PET放射性药物[100]。最近的研究表明，[68Ga]DOTATATE PET/CT对胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的治疗策略有显著影响[101]。这些68Ga标记示踪剂共同确立了PET作为检测和制定生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤治疗方案的高敏感性和特异性工具的地位。68Ga的常见生产方法是通过68Zn(p,n)68Ga反应用质子辐照富集的68Zn靶材。然而，68Ga更常是通过68Ge/68Ga放射性核素发生器系统在现场生产的[102]。人工产生的母体放射性核素68Ge（t1/2 = 271天）主要在高能加速器中通过质子诱导的溅射反应（例如69Ga(p,2n)68Ge）生成。依靠发生器系统，可以在没有回旋加速器设施的情况下在现场获得68Ga标记的示踪剂，从而提高其在临床实践中的可用性。理论和实验研究都表明，68Ga也可以通过69Ga(γ,n)68Ga通道在稳定的镓同位素上通过光核反应生成[103]。然而，由于产量低和实际限制，这种替代核生产方法并未被广泛采用。

82铷（Rubidium-82）是一种物理半衰期极短的放射性核素（t1/2 = 1.26分钟），它通过发射Emax = 3350 keV和Eave = 1481 keV的β+粒子衰变为稳定的82Kr。其高正电子能量使得在组织中的射程相对较长，而极短的半衰期使得可以实现快速的动态成像和重复测量，同时对患者的辐射剂量较小。在临床实践中，82Rb几乎总是以[82Rb]RbCl的形式使用，它像钾一样被Na+/K+-ATP酶泵主动转运到心肌细胞中。这种生理摄取机制使82Rb成为心肌灌注成像的高效示踪剂，能够动态评估冠心病患者的心肌血流和心肌血流储备。尽管一些探索性研究了82Rb在肿瘤和大脑灌注中的摄取情况，但其临床用途主要限于心脏。与大多数PET放射性核素不同，82Rb不是在回旋加速器中直接生产的，而是从82Sr/82Rb发生器系统中获得的，这使得可以在成像现场按需生产82Rb。82Sr/82Rb发生器利用82Sr（t? = 25.4天）的β+衰变来产生82Rb。由于其极短的半衰期，可以通过生理盐水溶液每隔几分钟重复洗脱[82Rb]RbCl。母体放射性核素82Sr是通过85Rb(p, 4n)82Sr和87Rb(p,6n)82Sr等反应用质子辐照钙靶材产生的，这些反应需要高质子能量（通常为60–100 MeV）和高电流束，仅在大型研究或工业回旋加速器设施中才能实现。辐照后，82Sr通过化学方法分离并加载到发生器柱上[104]。虽然82Rb PET在心肌灌注成像方面具有显著优势（无需现场回旋加速器），但其临床应用受到多个因素的限制，包括由于高正电子能量导致的空间分辨率降低、82Sr生产和发生器系统的高成本，以及示踪剂化学形式仅限于简单的离子形式。

86钇（Yttrium-86）的物理半衰期为14.74小时，使其成为适合PET成像的正电子发射放射性核素，适用于具有中等/缓慢药动学的化合物。除了33%的β+发射（Emax = 1481 keV，Eave = 650 keV）外，86Y还会发生EC衰变，伴随多个高能γ射线（443 keV、628 keV、1027 keV和1854 keV）的发射，这可能影响图像质量，需要适当的校正策略。86Y主要用作90Y的PET成像替代品，后者是一种临床已验证的β?发射治疗放射性核素。由于两者化学性质相同，86Y标记的化合物为90Y标记的治疗载体提供了可靠的模型，可以在90Y治疗前进行定量、无创的生物学分布、药动学和患者特异性剂量评估。这种放射诊断对被肽受体放射性核素疗法（PRRT）、放射免疫疗法和其他靶向放射治疗特别相关，其中86Y成像有助于优化90Y治疗计划[105]。为了用于PET诊断，86Y被结合到各种放射性药物中，包括[86Y]DOTA结合肽、[86Y]标记的单克隆抗体和[86Y]DOTA基小分子和纳米颗粒。86Y通常通过在高度富集86Sr的锶靶材上进行质子辐照，在86Sr(p,n)86Y核反应中生产[106]。辐照后，使用选择性树脂从靶材中化学分离出86Y，并在受控的pH和温度条件下用DOTA基配体进行放射性标记，以获得稳定的放射性药物。然而，整个生产过程成本较高，因为需要富集的86Sr靶材，而且技术上也比较复杂。实际上，稳定的放射性标记需要使用强疏水性大环螯合剂（如DOTA及其衍生物）以确保三价钇复合物在体内的高稳定性[107]。

89锆（Zirconium-89）的物理半衰期为78.36小时，主要通过EC衰变（77.2%）为稳定的89Y，同时也有少量的β+发射（Emax = 902 keV，Eave = 396 keV）。该衰变过程的特征是发射909 keV的γ射线（94%），这在剂量学和辐射防护中需要考虑。89Zr主要用于免疫PET成像，特别是用于标记单克隆抗体（mAbs）和其他缓慢积累的生物分子，从而实现肿瘤学和放射诊断中的非侵入性评估[108]。大多数89Zr基示踪剂与去铁胺（DFO）衍生物（例如[89Zr]DFO-trastuzumab）螯合[109,110]。除了与肽结合外，其他89Zr标记的实体，如纳米颗粒和细胞，也在临床前和临床PET研究中进行了研究[111]。89Zr在回旋加速器中通过89Y(p,n)89Zr反应使用天然钇靶材生产，然后制成89Zr-草酸盐用于生物分子的放射性标记，主要使用基于DFO的螯合剂[112]。为了生产89Zr，研究人员还探索了一些由轫致辐射γ射线诱导的光核反应[113]。在研究的光核过程中，92Mo(γ,p2n)89Nb → 89Zr途径被认为是生产89Zr最有前景的方法。该合成过程首先从92Mo靶核发射一个质子和两个中子，产生中间放射性核素89Nb，后者几乎完全通过EC（t1/2 = 2.03小时）衰变为正电子发射的89Zr。这个两步过程提供了高纯度的89Zr放射性核素，并允许使用天然钼靶材，使其非常适合医疗应用[114]。作为89Zr生产的潜在替代途径，提出了natSr(α,xn)89Zr反应。然而，这种方法需要α粒子束，并会产生大量放射性核素杂质，如88Zr和86Zr[115]。与其他长寿命PET同位素相比，89Zr的半衰期与抗体相匹配，即使注射后几天仍可进行成像，特别适合免疫PET和放射诊断应用。此外，89Zr的生产相对简单且成本效益高。然而，其使用也存在一些缺点，包括高γ射线发射和相对较长的物理半衰期，这两者都会增加患者的辐射剂量。另一个关键问题是螯合物在体内的稳定性较低，因为释放的89ZR倾向于在骨骼中积累。

124碘（Iodine-124）由于其长半衰期（t1/2 = 4.18天）和衰变模式（主要是EC衰变（78%），加上显著的β+发射（Emax = 2137 keV，Eave = 820 keV），以及相关的γ射线发射（603 keV（63%）、723 keV（10%）和1691 keV（11%），124I非常适合用于生物过程动力学的PET成像。延长的半衰期允许延迟成像和精确的剂量测量，使其特别适用于甲状腺癌成像和免疫PET应用。124I还可以用于需要耗时合成和标记协议的放射性药物。常用的124I基示踪剂包括用于免疫PET的124I标记单克隆抗体（例如[124I]cG250和其他抗体基探针）、用于受体靶向成像的124I标记肽，以及用于131I治疗前甲状腺成像和剂量研究的124I标记甲状腺类似物。124I通常在回旋加速器中通过124Te(p,n)124I反应使用昂贵的高富集124Te靶材生产。辐照后，124I通过化学方法从碲靶材中分离出来，并制成Na [124I]用于放射性药物合成。这种基于回旋加速器的生产方法具有高比活性的优势。然而，生产产量较低，并且靶材中的同位素载体和竞争性核反应可能会影响放射性核素的纯度[117]。另一种基于回旋加速器的生产方法是124Te(d,2n)124I反应，与124Te(p,n)124I反应相比，该方法的生产产量较高。然而，这种方法需要使用氘束，而且会产生其他碘同位素，尤其是125I，其产量可达约1.7%[118]。由于这些限制，124I通常在核反应堆中通过中子捕获反应123Te(n,γ)124Te生产，随后通过β?衰变生成124I。这种间接的生产路线相对于直接碘照射具有较高的产量，并简化了目标物质的处理过程[25]。尽管其生产成本相对较高，且由于高能γ光子的发射需要严格的辐射屏蔽，但124I仍然是长期成像、动力学研究以及包括免疫PET和精准医学开发在内的治疗诊断应用中极具价值的PET放射性核素。下表1总结了本综述中讨论的放射性同位素的主要衰变特性及其主要生产路线。表格列出了每种放射性核素的半衰期、子核素、β+衰变百分比、最大和平均β+能量，以及在电离解（EC）衰变后发射的主要光子的能量和强度（如适用）。表1还指出了最常用的生产路线。

在结束这一部分之前，需要强调的是，除了最常用的PET放射性核素外，还有其他几种正电子发射体正在被研究，如钾-38、铜-62、锰-52m、铁-52、硒-73、溴-75、溴-76、铷-81和铷-82m。然而，由于生产复杂性、半衰期较短或不够理想，或者放射性化学处理困难等因素，它们的广泛应用目前仍然有限，因此尚未实现广泛的临床应用[119]。

5. 最后考虑
在过去几十年中，PET已成为诊断和管理肿瘤学、神经学和心脏病学疾病的重要且不可或缺的成像技术。它被整合到常规临床实践中，不仅反映了其高诊断准确性，还体现了其在提供定量、功能性和分子信息方面的独特能力，这是传统成像技术所无法实现的。由能够靶向特定分子途径的新药物开发推动的放射药学领域的显著进步，进一步扩展了PET的临床影响。通过实现生物学过程在分子和细胞水平上的无创可视化、表征和量化，PET迅速成为疾病检测、治疗计划和治疗监测的首选方法。

然而，尽管取得了这些进步，PET仍然是一项昂贵的技术，这主要是由于放射性核素生产中的技术挑战和操作限制。尽管在加速器设计、靶材和放射性化学处理方面取得了显著的技术改进，但正电子发射体放射性核素的生产仍然是一个主要的基础设施和经济瓶颈，限制了PET技术的大规模应用。

正如本综述所强调的，正电子发射体核素的半衰期、衰变特性和生产截面等关键参数对其制造过程的复杂性、可扩展性和长期可持续性起着决定性作用。因此，选择用于临床或研究应用的PET放射性核素不仅取决于生物靶向性以及分离、螯合和放射性示踪剂标记所涉及的化学过程，还取决于从核素属性到实际临床考虑在内的多种物理和物流因素。

在选择正电子发射体时，首先需要考虑的是其半衰期，这决定了该核素是否适合特定的成像协议和临床使用。短寿命放射性核素（如11C、13N、15O和18F）由于其快速衰变和较低的辐射负担而非常适合快速研究，非常适合高通量的临床和研究环境。与短寿命放射性核素相关的历史性挑战之一是示踪剂制备的复杂性以及及时给药的需求。能够按临床实践所需的时间间隔顺序生产标记化合物的自动化放射合成平台的发展大大提高了操作效率。这些自动化合成模块严格遵循良好生产规范（GMP），确保了在放射性衰变规定的时间窗口内的高放射性化学纯度和过程可重复性。通过最小化生产和患者注射之间的延迟，这些系统有效减轻了短半衰期带来的限制。总体而言，自动化和直接给药系统大大简化了短寿命PET放射性核素的工作流程，促进了这类动态和定量成像技术的应用。

与短寿命PET放射性核素不同，长寿命放射性核素在生产和时间安排方面的限制较少，因此更容易处理。长寿命PET放射性核素（包括64Cu、89Zr和124I）在标记长循环生物载体（如抗体和肽）方面具有优势，可以实现几天的成像。

虽然像18F、11C、13N、15O和68Ga这样的成熟放射性核素的临床效用已被广泛认可，但越来越多的新兴PET放射性核素（如44Sc、64Cu、82Rb、86Y、89Zr和124I）也在医学研究领域受到越来越多的关注，因为它们为先进的和更通用的诊断应用提供了新的机会。然而，使用这些新兴放射性核素涉及一系列特定的挑战。44Sc和64Cu的回旋加速器生产分别需要富集的钙和镍靶材，而64Cu的供应还受到复杂的放射性化学过程和严格的辐射安全协议的限制。86Y发射多种高能γ射线，由于级联符合性和散射增加，使得图像采集和分析以及剂量测量变得复杂。89Zr除了发射γ射线的技术限制外，还需要仔细的螯合化学处理以避免体内释放和骨积累。124I具有较长的半衰期，并发射多种高能γ射线，这会增加患者的辐射剂量，对精确的定量成像和剂量测定构成挑战。相反，极短寿命的82Rb需要自动化放射合成平台和专门的给药系统，而这些并不总是在所有临床环境中都可用。实际上，82Rb通常是通过从82Sr/82Rb发生器中洗脱获得的。这个例子突显了放射性核素发生器的广泛重要性，鉴于计划中的核基础设施退役导致的生产设施减少，这些发生器尤为重要。在这种情况下，基于发生器的策略可能成为独立于大规模设施的可靠且实用的PET同位素来源。

尽管如此，像核反应堆、回旋加速器和直线加速器这样的大规模基础设施对于生产大多数PET同位素仍然是必不可少的。核反应堆能够生产足够多个患者使用的选定长寿命同位素，尽管其获取仍然有限，且运输到医疗机构可能存在物流挑战。回旋加速器和直线加速器可以提供高纯度的放射性核素，有效满足临床需求。然而，它们需要大量的资本投资和高度专业的人员进行操作和维护。

尽管存在这些限制，集中式的大规模生产和基于发生器的方法显著促进了PET放射性同位素的供应链。然而，当前的生产能力仍然不足以保证正电子发射同位素在临床PET成像中的广泛和一致供应。同时，紧凑型回旋加速器系统的发展带来了一个明显的优势，这些系统越来越多地直接应用于临床环境。这些系统能够在现场生产短寿命同位素，减少了对于复杂分配网络的依赖，并在运输过程中最小化了衰减损失。总体而言，紧凑型回旋加速器代表了向更加分散和灵活的PET放射性核素生产策略的重要进步。

除了紧凑型回旋加速器和自动化合成模块的进步外，PET的发展还与最近实施的混合成像平台（如PET/CT和PET/MRI）相关联。这些多模态系统正在扩展PET在高级功能成像和转化研究中的作用。未来的发展预计将进一步向集成多参数PET系统发展，并通过人工智能的帮助来指导采集协议和改进复杂成像数据的解释。在这种演变的情况下，PET有望在放射组学中发挥关键作用，通过将复杂的成像数据转化为高维定量描述符，与临床和基因组信息结合，实现更全面的疾病表征和预测建模。

正如本综述所强调的，提高PET成像的可访问性、降低成本和扩大其临床影响需要核技术的持续创新，以及选择和生产具有适当衰变特性的放射性核素、简化的放射性化学处理和优化的物流框架。此外，新型放射性药物的持续开发，加上自动化和混合成像技术的发展，显著提高了PET的效率、可重复性和临床效果，为更加精细和个性化的分子成像范式的实现铺平了道路。综上所述，技术和药物的进步使PET成为精准医学领域中的一个关键支柱，具有重塑诊断途径、实现早期诊断和指导靶向治疗干预的潜力。