一种仿生粘合水凝胶，结合了PDA@CuMOF技术，用于感染伤口的治疗

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Bioinspired adhesive hydrogel incorporated with PDA@CuMOF for infected wound therapy

　　

陈红燕|沈志英|沈丹|王小武|梅鲁刚|杨波

中国南方医科大学珠江医院心血管外科，广州510280

摘要

感染性伤口由于细菌定植、过度炎症和组织再生受损而面临重大临床挑战。受贻贝足蛋白粘附特性的启发，本研究将多巴胺（PDA）修饰的铜基金属有机框架（CuMOF）掺入聚乙二醇（PEG）水凝胶网络中，开发出一种新型多功能创面敷料。合成的PEG/PDA@CuMOF（PPCM）水凝胶结合了PEG的细胞外基质（ECM）模拟特性和CuMOF的强湿粘附性、抗菌性及促再生活性。综合表征证实了PDA在CuMOF上的成功涂层以及与水凝胶的共价结合，该水凝胶具有优异的孔隙率和膨胀能力。体外评估显示其具有出色的生物相容性，显著促进细胞增殖和迁移，并对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和大肠杆菌（E. coli）具有强大的抗菌效果。在全身性MRSA感染伤口的大鼠模型中，PPCM显著加速了伤口愈合，增强了胶原蛋白沉积，促进了新生血管形成，并有效减少了细菌负担，同时保持了良好的全身生物相容性。这些发现表明PPCM水凝胶是一个有前途的多功能平台，适用于先进的感染性伤口管理。

引言

皮肤作为抵御外部病原体的主要屏障，常因外伤而受损，导致伤口易受感染[1]。感染性伤口的愈合常常受到持续细菌侵袭、过度炎症反应和血管生成延迟的阻碍，这些问题共同导致了慢性难愈性伤口，给全球医疗系统带来了巨大负担[2],[3],[4]。因此，迫切需要先进的创面敷料，这类敷料不仅能提供物理屏障，还能主动抵抗感染并调节有害的伤口微环境，以促进组织的再生[5],[6]。

理想的创面敷料不仅应提供物理屏障并保持湿润的愈合环境，还应积极干预伤口的病理生理过程[7]。水凝胶作为一种由亲水聚合物构成的三维网络，因其高含水量、生物相容性和能够模拟天然细胞外基质（ECM）的特性而成为首选[8],[9]。其中，基于聚乙二醇（PEG）的水凝胶具有显著的优势，包括可调节的机械性能、抗非特异性蛋白质吸附的能力，以及通过末端官能团（如胺基、NHS酯基）进行化学修饰的便利性[10],[11]。然而，PEG水凝胶固有的生物惰性和缺乏内在抗菌活性严重限制了其在治疗感染性伤口中的效果。为此，对水凝胶进行生物活性剂的修饰至关重要[12]。

因此，整合功能性纳米材料已成为一项关键策略。金属有机框架（MOF）是一类由金属离子/簇和有机连接器构成的混合多孔材料，由于具有超高的表面积、结构多样性和可调的功能性，在生物医学应用中展现出巨大潜力[13],[14]。基于铜的MOF（CuMOF），特别是典型的HKUST-1 [Cu?(BTC)?]，尤其受到关注[15]。它们可作为生物活性铜离子（Cu2?）的控释库[16]。铜是一种重要的微量元素，在伤口愈合中具有多种已知的作用。铜通过破坏膜结构和产生活性氧（ROS）表现出强大的广谱抗菌活性[17]。此外，铜还是关键酶（如赖氨酸氧化酶，对胶原交联至关重要）和超氧化物歧化酶（重要抗氧化剂）的辅因子[18]。此外，铜通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和上调血管内皮生长因子（VEGF）来促进血管生成[19]。然而，高浓度Cu2?的释放如果不加控制，可能会造成细胞毒性[20]。因此，需要一个能够确保在治疗水平上持续、局部释放的递送系统。

受海洋贻贝的启发，多巴胺（PDA）已成为广泛用于表面功能化的材料[21]。PDA涂层对生物组织具有强烈的湿粘附性，提供了丰富的共价结合位点，并具有内在的抗氧化特性[22],[23]。通过用PDA修饰CuMOF，可以增强其稳定性，改善其在水凝胶基质中的界面粘附性，并可能减轻伤口部位的氧化应激。

在本文中，我们假设将多巴胺修饰的CuMOF掺入PEG水凝胶网络中，将产生一种多功能复合敷料。该系统旨在通过PEG-PDA基质提供稳定的组织粘附性和湿润的伤口环境，同时通过CuMOF持续释放抗菌和促血管生成的Cu2?。在本研究中，我们系统地评估了所得PEG/PDA@CuMOF（PPCM）水凝胶的合成、表征、生物相容性、抗菌效果以及体外/体内伤口愈合性能，将其作为一种有前景的感染性伤口管理治疗平台（方案1）。重要的是，与传统水凝胶相比，基于CuMOF的系统表现出更强的治疗效果和更低的生物安全性。

章节片段

材料

所有化学品，包括硝酸铜三水合物、苯-1,3,5-三羧酸（H?BTC）、盐酸多巴胺、4臂PEG胺（4-arm-PEG-NH?，分子量10 kDa）、4臂PEG-N-羟基琥珀酰亚胺酯（4-arm-PEG-NHS，分子量10 kDa）、Tris（羟甲基）氨基甲烷和细胞培养试剂均从商业供应商（如Sigma-Aldrich, Aladdin）购买，并按接收时的状态使用[24]。

CuMOF的合成

CuMOF是通过溶剂热法合成的。简而言之，Cu(NO?)?·3H?O和H?BTC在混合溶剂中的溶液

PDA@CuMOF和PPCM水凝胶的合成与表征

PPCM水凝胶的合成过程如图1A所示。通过扫描电子显微镜（SEM）观察，合成的CuMOF具有典型的多面体形态，平均粒径为200 nm（图1B）。SEM图像（图1C）显示CuMOF表面形成了致密、粗糙且薄的非晶层，表明PDA涂层成功。XRD结果表明，PDA修饰后CuMOF的特征衍射峰仍然完好，表明晶体结构未受影响

讨论与结论

本研究通过将PDA修饰的CuMOF整合到PEG水凝胶网络中，成功开发出一种新型多功能创面敷料。该设计充分利用了各组分的独特优势，实现了协同作用。PEG网络提供了保湿的ECM模拟支架，而PDA涂层则兼具多功能生物粘附剂和有效抗氧化剂的角色。通过儿茶酚介导的相互作用，PDA将水凝胶牢固地固定在湿润的伤口环境中

CRediT作者贡献声明

陈红燕：撰写初稿、软件开发、方法设计、数据管理、概念构思。沈丹：数据可视化、资源协调、项目管理、数据管理。沈志英：数据验证、软件开发、资源协调、概念构思。梅鲁刚：撰写、审稿与编辑、项目监督、资金筹集。王小武：撰写、审稿与编辑、项目管理、数据分析。杨波：撰写、审稿与编辑、软件开发、资源协调、资金筹集。

伦理批准

动物实验获得了中国人民解放军南方战区总医院动物护理与使用委员会（IACUC）的批准（协议编号2025061801）。所有实验均遵循既定的伦理标准和指南，确保了对动物的人道对待并最大限度地减少了动物痛苦。

资助

本研究得到了广州市重点项目（编号2026P-ZD021）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。