利用机器学习辅助和基于仿真的方法阐明植物化学二肽基肽酶-4抑制剂的作用机制，以开发更安全的糖尿病治疗药物

《Computational Biology and Chemistry》：Machine Learning-Assisted and Simulation-Based Elucidation of Phytochemical Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Towards Safer Therapeutics for Diabetes

　　

普拉沙斯蒂·辛哈（Prashasti Sinha）| 拉维·特里韦迪（Ravi Trivedi）

塔塔纪念中心（Tata Memorial Centre）癌症治疗、研究与教育高级中心，纳维孟买（Navi Mumbai）卡尔加尔（Kharghar），马哈拉施特拉邦 410210

摘要

2型糖尿病（Diabetes Mellitus，type 2）的一个全球性问题是胰岛素释放及葡萄糖调节能力的紊乱。二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）负责分解肠促胰岛素激素（incretin hormone），因此它间接影响胰岛素的释放。合成的DPP-4抑制剂在临床上有效；然而，由于它们存在许多负面副作用，人们正在探索更安全的替代方案。本研究采用了一种综合计算方法，结合了基于化学信息学的化学空间分析、机器学习辅助的评分、ADMET过滤、分子对接（molecular docking）、分子动力学（MD）模拟以及系统级通路分析，以筛选出有潜力的植物化学物质作为DPP-4抑制剂。从公共数据库中收集了250种具有抗糖尿病特性的植物化学物质，并通过UMAP和PCA进行分析以确定其结构多样性。通过这些分析发现了结构相似的化合物群组，其中20种化合物通过SwissADME、pkCSM和admetSAR评估，确认它们具有适当的药代动力学和毒理学特性。通过与DPP-4（PDB ID：6B1E）的蛋白质对接实验发现，香豆素（coumarin）、丁香酚（eugenol）和肉桂酸（cinnamic acid）的结合亲和力高于已知的抑制剂维格达利普汀（Vildagliptin）。500ns分子动力学模拟和MM/PBSA计算结果支持了这些复合物的稳定性。除了分子信息外，蛋白质相互作用和通路富集分析的结果表明，DPP-4通过复杂的网络参与胰岛素分泌和炎症过程的调节。因此，这些研究支持使用植物化学化合物作为安全的DPP-4抑制剂，并为快速识别用于治疗2型糖尿病的植物来源化合物提供了新方法。

节选内容

引言

糖尿病，尤其是2型糖尿病（T2DM），是一种长期代谢性疾病，与外周胰岛素抵抗、胰岛素生成减少及随之而来的高血糖有关[1]。2型糖尿病的患病率在全球范围内急剧上升，带来了严重的健康和经济挑战。国际糖尿病联合会估计，到2045年，糖尿病患者将超过7亿人，而2019年这一数字为4.63亿 [2]。为了降低重大

方法学

建立了一个多阶段的计算流程，并设定了预定的选择标准，以系统化且透明地筛选潜在分子。为了排除口服生物利用度低的化合物，首先根据Lipinski五法则（Lipinski's Rule of Five）和Veber标准对精选的植物化学物质库进行了药物类似性筛选。筛选出的化合物应具有良好的胃肠道吸收性、低毒性风险、有限的细胞色素P450抑制作用以及较低的血液-大脑屏障穿透性

化学库的建立与结构多样性

利用IMPPAT和PubChem数据库，收集了250种具有明确抗糖尿病作用的植物化学物质，并在Google Colab中使用RDKit进行了处理 [63]。计算了相关描述符并将其列在表1中，同时标准化了Canonical SMILES和PubChem CID。在去除重复项并应用Lipinski和Veber标准后，有20种化合物通过了早期药物类似性评估（详见补充表S1）。通过多标准筛选

结论

本研究对针对二肽基肽酶-4（DPP-4）的植物化学抑制剂进行了全面的计算分析，DPP-4是2型糖尿病（T2DM）的治疗靶点。通过包括基于化学信息学的化学空间分析、机器学习在内的综合方法，研究发现在DPP-4酶上具有优异结合亲和力和稳定性的三种植物化学化合物：香豆素（coumarin）、丁香酚（eugenol）和肉桂酸（cinnamic acid）。

伦理声明

本手稿为原创作品，未在其他地方发表或正在审核中。研究中使用的所有来源和数据均已妥善引用和标注。本研究不涉及人类参与者或动物的实验，也不包含患者图像或病例细节。

所有基础数据和方法均遵循最佳科学实践进行呈现，确保研究的透明度和可重复性。

补充数据

补充文件中提供了化合物列表及其 aplicando Lipinski和Veber标准后的描述符计算结果、20种植物化学物质的对接参数、Vildagliptin与DPP-4酶的重新对接结果，以及通过信号通路富集的术语和输入基因等信息。

资金支持

CRediT作者贡献声明

库马尔·马尼什（Kumar Manish）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、方法学、数据管理。拉维·特里韦迪（Ravi Trivedi）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、监督、项目管理。普拉沙斯蒂·辛哈（Prashasti Sinha）：撰写初稿、软件应用、方法学设计、实验设计、数据分析、概念化。

在准备本作品时，作者使用了Grammarly和Turnitin软件来改进语言和句子表述。使用这些工具/服务后，作者对内容进行了必要的审核和编辑，并对最终出版物内容负全责。

作者声明没有已知的可能会影响本文研究的利益冲突或个人关系。

利益冲突

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