一种用于评估慢性甲状旁腺功能减退患者高钙尿的新方法

《Endocrine Practice》：A novel method for the evaluation of hypercalciuria in individuals with chronic hypoparathyroidism

　　

埃尔维拉·O·戈斯马诺娃（Elvira O. Gosmanova）|卡罗尔·赵（Carol Zhao）|克里斯托弗·T·西布利（Christopher T. Sibley）|迈克尔·A·马卡拉（Michael A. Makara）|肯尼斯·R·菲尔普斯（Kenneth R. Phelps）

内科肾病科，斯特拉顿退伍军人医疗中心（Stratton VAMC），纽约州奥尔巴尼（Albany, NY）

摘要

目的

指南建议在慢性甲状旁腺功能减退症的治疗过程中避免高钙尿症，但24小时钙排泄量（24uCa）的测量存在局限性。

我们评估了单位滤液体积的钙排泄量（E_Ca/C_cr），这种方法不需要定时收集尿液样本，可以作为24uCa的替代指标来检测高钙尿症。

方法

本研究是对PaTH Forward试验（NCT04009291）的事后分析。59名接受常规治疗的慢性甲状旁腺功能减退症患者参与了这项研究，他们首先进行了为期4周的随机、双盲、安慰剂对照期，随后进入开放标签扩展期（OLE），所有参与者均接受了帕洛佩特拉帕肽（Palopegteriparatide，商品名TransConPTH）的治疗。E_Ca/C_cr的计算公式为 (Ca_u × cr_s)/cr_u，其中Ca_u代表尿钙，cr_u代表尿肌酐，cr_s代表血清肌酐。通过接收者操作特征分析（receiver operating characteristic analysis）评估了E_Ca/C_cr的诊断准确性。

结果

基线时24小时尿钙排泄量（24uCa）的中位数（IQR）为381（296-602）毫克/天，在OLE期间下降了61-72%。基线时E_Ca/C_cr的平均值（SD）为0.249（0.131）毫克/分升，在OLE期间下降了47-62%。将E_Ca/C_cr作为高钙尿症的检测指标时，其曲线下面积（AUC）为0.837。当E_Ca/C_cr < 0.083毫克/分升时，不存在高钙尿症；而当E_Ca/C_cr > 0.212毫克/分升时，几乎所有患者都表现出高钙尿症。当高钙尿症的预测试概率较高时，E_Ca/C_cr ≥ 0.149毫克/分的阳性预测值达到92%以上；在预测试概率较低的情况下，所有临界值下的阴性预测值也达到97%以上。

结论

在慢性甲状旁腺功能减退症患者中，E_Ca/C_cr与24uCa具有相关性。较低的E_Ca/C_cr临界值可以确保不会漏诊高钙尿症；较高的E_Ca/C_cr值可证实高钙尿症的存在。在这种情况下，可以避免进行24小时尿钙排泄量的测量。如果E_Ca/C_cr处于中间水平，则需要进一步检测24uCa。

引言

慢性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，其特征是甲状旁腺激素（PTH）水平不足。^{1, 2}传统上，该病通过口服钙剂和活性维生素D进行治疗，这些方法可以维持可接受的血清钙浓度，但无法替代PTH对骨骼和肾脏的作用³。帕洛佩特拉帕肽（Palopegteriparatide，商品名Yorvipath?）是目前唯一可用的PTH替代疗法。该药物最近在美国、欧盟及其他国家获得批准⁴；然而，现行指南建议仅在常规治疗无法维持正常血清钙浓度或使用该药物出现不良反应（包括高钙尿症）时才采用PTH替代疗法³。当血清钙浓度稳定时，血浆中来自所有来源的钙摄入量（I_Ca）决定了尿钙排泄量（E_Ca）。因此，如果通过口服钙剂和活性维生素D提高了I_Ca，E_Ca也会增加，从而维持钙的中性平衡。事实上，接受常规治疗的慢性甲状旁腺功能减退症患者的24小时尿钙排泄量（24uCa）通常高于普通人群^{5, 6, 7}。在这种情况下，高钙尿症的发生率分别为：女性>280-300毫克/天（38%-67%），男性>300毫克/天（38%-67%^{8, 9, 10}）。高钙尿症会增加患者发生肾钙质沉着症和肾结石的风险。

虽然24小时尿液收集被认为是评估钙排泄量的金标准，但该方法不便，尤其是在需要多次测量的情况下，而且可能收集不足或不完全¹¹。已有研究探讨了24uCa与健康儿童¹²、成人¹³以及肾结石患者¹⁴的尿钙与肌酐比值（SUCCR）之间的相关性。虽然发现两者之间存在显著相关性，但尚未确定检测高钙尿症的最佳SUCCR临界值。研究还表明，空腹时的SUCCR会低估24uCa，而餐后SUCCR会高估24uCa¹³。此外，将尿钙（Ca_u）标准化为尿肌酐（cr_u也存在问题，因为肌酐排泄量（受肌肉质量影响）在不同钙排泄量的人群中可能存在较大差异。

一个更优的替代指标是E_Ca/C_cr，即单位肾小球滤液体积的钙排泄量。该指标通过同时测量尿液和血清样本得出，能够量化特定肾小球滤过率（GFR）下钙摄入对血清可滤过钙浓度的影响¹⁵。如果肾功能稳定，钙排泄量的变化（E_Ca）会带动E_Ca/C_cr的变化。因此，接受常规治疗的慢性甲状旁腺功能减退症患者的E_Ca/C_cr预期会升高。

在本研究中，我们假设早晨空腹时的E_Ca/C_cr与接受帕洛佩特拉帕肽治疗前后患者的24uCa水平相关。我们还假设在某些情况下，E_Ca/C_cr的值能够准确预测高钙尿症的存在与否，从而省去24小时尿液收集的需要

研究摘录

研究设计与研究对象

本研究是对帕洛佩特拉帕肽（TransCon PTH）在59名慢性甲状旁腺功能减退症患者（NCT04009291）中的事后分析¹⁶。试验人群和方案的具体描述已先前发表¹⁶。PaTH Forward是一项二期多中心临床试验，包括一个为期4周的随机、双盲、安慰剂对照期，以及随后持续至第266周的开放标签扩展期（OLE）。该试验旨在评估...

参与者特征

基线时，患者的平均（SD）年龄为50（12）岁，主要为女性（81%），来自北美地区（64%）（表2）。平均（SD）eGFR为69（20）毫升/分钟/1.73平方米，18名（31%）患者的基线eGFR低于60毫升/分钟/1.73平方米。24小时尿钙排泄量的中位数（IQR）为381（296, 602）毫克/天；36名（72%）患者的高钙尿症定义为24uCa > 300毫克/天，43名（86%）患者的24uCa > 250毫克/天。基线时早晨E_Ca/C_cr的平均值（SD）为0.249（0.131）...

讨论

本研究显示，早晨空腹时的E_Ca/C_cr与24uCa之间存在强相关性。当高钙尿症定义为24uCa > 300毫克/天时，E_Ca/C_cr的曲线下面积（AUC）为0.837；当定义为24uCa > 250毫克/天时，AUC为0.828。随着E_Ca/C_cr区分阳性与阴性结果的临界值的提高，敏感性下降，而特异性上升（无论高钙尿症的定义是24uCa > 300还是250毫克/天）。我们采用了贝叶斯推理方法...

优势与局限性

我们用于计算E_Ca/C_cr的方法基于三个容易测量的变量：cr_s、Ca_u和cr_u，计算过程简单。该方法不需要定时收集尿液样本。更重要的是，E_Ca/C_cr便于连续监测，尤其是在调整甲状旁腺功能减退症治疗方案时

已有研究表明血清钙和钙排泄量存在昼夜波动³⁹。但我们无法确定具体是在何时进行血清和尿样检测...

未引用参考文献

35.; 36.; 37.; 35.; 36.; 37..