我该留下还是离开？采用结合实验与理论的方法预测咪唑[1,5-a]吡啶-3-基酚中的激发态分子内质子转移（ESIPT）

《Precision Chemistry》：Should I Stay or Should I Go? Applying a Combined Experimental and Theoretical Approach to Predict the Excited-State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT) in Imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl Phenols

　　高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片
一系列咪唑[1,5-a]吡啶-3-基酚的荧光行为通过实验（在溶液、固态和薄膜中）和理论研究进行了探讨。在这些化合物中，只有一部分表现出激发态分子内质子转移（ESIPT）发射，这被认定为一个热力学驱动的过程。为了理解这种行为，进行了全面的理论研究，以阐明电子转移的性质并确定控制 ESIPT 发生的分子因素，结果表明需要微调电子给体和受体性质才能实现质子转移。采用了一种结构-性质关系方法，开发了一种数值描述符（Ω），该描述符取决于核心结构上的取代基，能够预测在激发后质子是“留在”氧原子上还是通过 ESIPT 机制“转移到”氮原子上。同样的方法也被证明能有效预测所研究系统的前沿轨道能量。

**引言**
首次观察到激发态分子内质子转移（ESIPT）是在 1956 年由 Weller 在水杨酸中发现的，这是一种在电子激发下分子内质子从供体位置转移到受体位置的显著光物理过程。通常，ESIPT 涉及质子从氢供体基团（如羟基或胺基团）转移到附近的分子内受体基团（如羰基或氮原子）。图 1 展示了一些发生 ESIPT 过程的相关分子示例。

**图 1**
图 1. 表现出 ESIPT 的相关化合物示例。红色代表氢键供体，蓝色代表氢键受体。

**高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片**
值得注意的是，这种质子转移仅发生在电子激发态中，在基态下没有类似的过程。这一现象由于其在中高水平荧光材料、分子传感器和光开关的开发中的重要意义以及在有机电子学和光物理学中的广泛应用而引起了极大的兴趣。ESIPT 是一个极其快速的过程，通常在飞秒到皮秒的时间尺度内发生，先于大多数其他激发态松弛途径。这种质子转移会导致荧光光谱发生显著的斯托克斯位移，通常跨越数百纳米。因此，吸收光谱和发射光谱分离明显，吸收通常来自烯醇形式，而发射来自分子的非烯醇形式（图 2）。由激发态结构重组引起的大斯托克斯位移是 ESIPT 系统的一个定义性特征。它减少了光谱重叠，从而最小化了自猝灭和再吸收效应。这使得 ESIPT 活性的材料特别适用于高效荧光应用，如有机发光二极管（OLED）和染料激光器。

**图 2**
图 2. 咪唑[1,5-a]吡啶-3-基酚中 ESIPT 过程的示意图。E：烯醇基态；E*：烯醇激发态；K*：酮基态；K：酮基态。

**高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片**
某些 ESIPT 系统的一个有趣特点是具有双重发射潜力，其中烯醇和酮基形式都能发光，产生双带荧光光谱。这种双重发射对环境变量（如溶剂极性、温度和（在固态中）分子堆积）非常敏感。这种敏感性增强了基于 ESIPT 的材料在分子传感和探测应用中的潜力，在光电子学领域，双重发射为设计单分子白光发射体提供了可能性。鉴于能够微调分子性质以诱导 ESIPT，设计新型 ESIPT 发射体仍然是一个具有重大科学和技术意义的课题。在这种情况下，咪唑[1,5-a]吡啶酚已被证明是一类非常有前途的化合物，适用于 ESIPT 应用。这些杂环系统以其有利的光物理性质而闻名，包括大的斯托克斯位移、中等到高的荧光量子产率和显著的光稳定性。此外，咪唑[1,5-a]吡啶还具有药理学相关性，并表现出显著的可合成性，允许对其核心结构进行多种功能化。这种多功能性使它们适用于广泛的应用，从光电器件到分子成像探针。

**我们的研究小组**
我们研究小组深入探讨了咪唑[1,5-a]吡啶衍生物的光物理和配位化学，特别是关注它们作为发光配位复合物配体的应用。对于含有酚基团的 N,OH-分子，ESIPT 的潜力显现出来，为进一步增强这些系统的发光性质提供了机会。受此驱动，我们旨在对咪唑[1,5-a]吡啶酚骨架进行功能化，以微调其电子和空间性质，目标是开发新型 ESIPT 发射体。同时，我们还试图建立一种方法来参数化不同取代基的贡献，以预测 ESIPT 现象的发生。除了其直接的解释价值外，这些模型还可以为预测相关化合物的光物理行为提供有价值的预测框架。通过将结构特征与功能结果相关联，这些模型使得新型 ESIPT 能力系统的合理设计成为可能，减少了试错合成的依赖，并最小化了资源密集型计算或实验筛选的需求。

**结果和讨论**
咪唑[1,5-a]吡啶衍生物使用不同的方法合成（方案 1）。化合物 1、5 和 6 是通过 2-(氨基甲基)吡啶衍生物与羧酸的缩合反应获得的，使用丙烷膦酸酐（T3P）作为缩合剂。相比之下，化合物 2 和 3、4、7 和 8 是通过在酸性介质中吡啶酮与取代水杨醛的缩合反应制备的，醋酸铵作为 sp2 氮源。

**方案 1**
方案 1. 化合物 1–8 的合成方法

**高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片**
化合物 1、(41)、2、(21)、4、(39)、7 和 8 (40) 在 CDCl3 中录制的 1H NMR 光谱与文献数据一致。化合物 5 和 6 显示了预期的信号，对应于咪唑吡啶核心和酚环的芳香质子的 8.45 至 6.55 ppm 范围，以及 1.52–1.40 ppm 的两个单峰，归因于叔丁基团。此外，化合物 6 在 2.56 ppm 处显示一个单峰，归属于杂环中 1 位置的甲基（图 S1–S12）。

**图 3**
图 3. 化合物 7 的晶体结构（浅灰色：氢；灰色：碳；蓝色：氮；红色：氧）。

**高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片**

**溶液中的光学性质**
化合物 1–8 显示相似的吸收光谱（图 4），在 240 nm 处有一个明显的吸收带，以及从 329 到 343 nm 的较低能量跃迁。然而，在发射光谱中出现了明显的差异：所有衍生物在绿蓝色区域都显示强烈的发射带，但化合物 5 和 8 在橙红色区域显示出第二个较低能量的发射带。这个额外的带归因于激发态下质子转移后形成的酮式异构体的发射，表明发生了 ESIPT 过程。化合物 1–8 在二氯甲烷溶液（5·10–5 M）中的发射光谱如图 4 所示，CIE1931 色彩图如图 S34 所报，详细的光物理数据总结在表 1 中。

**表 1. 化合物 1-8 在二氯甲烷溶液（5·10–5 M）中的光物理数据**
R1 R2 ε (M–1 · cm–1) λabs (nm) λexc (nm) λem (nm) Stokes (cm–1) Stokes (eV) ΦPLτ (ns) kr (·107 s–1) knr (·108 s–1)
1HH 49.97 341 357 464 77 740.9 60.05 2.59 1.9 3.72
MeH 84 43 38 341 48 28 83 91.09 <0.05 2.53 2.0 3.83
PhH 86 26 34 33 45 48 49 31.05 0.26 4.25 6.1 1.74
PyH 29 07 32 93 54 65 88 89 1.10 0.40 3.32 12.0 1.85
HtBu 16,89 43 31 35 34 72, 59 89 02 5, 13,48 91.12, 1.67 <0.05 0.50 (33.38%)
1.5a 2.9a 4.70 (66.62%)
6MetBu 19,30 53 39 34 14 90 90 1.13 0.05 1.16 (92.76%)
3.2a 5.9a 6.98 (7.24%)
7PhtBu 13,10 83 40 34 24 91 90 45 1.12 0.05 1.04 (95.1%)
4.3a 8.3a 3.26 (4.9%)
8PytBu 27,87 13 33 35 34 71, 62 88 79 9, 14,10 61.09, 1.75 <0.05 0.27 (84.3%)
4.1a 7.9a 6.27 (15.7%)

**图 4**
图 4. 在溶液 (CH2Cl2, 5·10–5 M) 中记录的化合物 1–8 的标准化吸收（黑色）、激发（浅蓝色）和发射（红色）光谱。

**高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片**
化合物 1–4 的荧光寿命衰减是单指数衰减，范围为 2.5 至 4.3 ns。相比之下，化合物 5–8 显示双指数衰减，较短寿命在 0.27 至 1.16 ns 之间，较长寿命在 3.26 至 6.98 ns 之间。单指数和双指数衰减之间的差异可能是由于叔丁基团的存在，这些基团可能促进非辐射衰减途径。化合物 3 和 4 的荧光量子产率显著较高，而其他衍生物的量子产率较低。对于化合物 1 和 2，较低的量子产率可能是由于电子离域程度较低。

对于表现出 ESIPT 的化合物 5 和 8，在 ESIPT 发射波长下测量的荧光寿命与标准发射下的寿命非常相似（表 S2）。

**图 5**
**图 5. (a) 在二氯甲烷酸性条件下测量的化合物 8 的吸收（黑色）、激发（浅蓝色）和发射（红色）光谱。(b) 在不同溶剂比例的二氯甲烷/甲醇溶液中测量的化合物 8 的发射光谱。起点（最深的蓝色线）：0% 甲醇。终点（最浅的蓝色线）：100% 甲醇。**

**高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片**
相反，在碱性介质中测量化合物 8 的发光性质时，通过在二氯甲烷中加入过量的四丁基氢氧化铵，发现了一个新的发射带，与 ESIPT 发射带相比略微蓝移（图 6）。这排除了在二氯甲烷中最初观察到的较低能量发射带是由于激发态与基态不同的酸碱性质引起的脱质子现象的可能性。这一点也通过发射峰的理论测定得到了进一步证实（表 S4）。在二氯甲烷溶液中测量的化合物8的标准化发射光谱（黑色：中性环境；红色：酸性环境；浅蓝色：碱性环境）。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片

此外，进行了两项实验以确定是否抑制酚基团在咪唑[1,5-a]吡啶核心上的旋转，从而保持酚基团处于有利构象，即使在那些不表现出这种行为的化合物中（例如化合物2）也能促进ESIPT过程。首先，从2-乙酰-6-甲基吡啶（方案1b）开始合成化合物9，从而在咪唑[1,5-a]吡啶骨架中引入了一个位于内环氮原子的邻位甲基。两个朝向相同方向的甲基的存在应该会抑制旋转，有利于ESIPT过程的正确构象发生。然而，在二氯甲烷溶液中测量的化合物9仅显示出蓝色发射，没有检测到ESIPT现象（图S39）。还对化合物2进行了额外实验，在二氯甲烷溶液中逐渐加入二十烷（浓度高达0.1 g/mL）以增加溶液的粘度（图S40）。原则上，增加介质的粘度应该逐步抑制两个部分的热旋转，从而有助于将羟基保持在适当位置以维持质子转移更长时间。尽管如此，这并没有导致任何ESIPT发射，使我们得出结论，化合物5和8的独特行为可以完全归因于它们的电子性质。

为了进一步评估ESIPT现象，在不同温度下进行了荧光分析。化合物5和8都溶解在2-甲基四氢呋喃中，并记录了它们的荧光发射随温度从25°C升高到65°C的变化（图7和S41）。总体而言，随着温度的升高，发射强度增加。由于标准发射和ESIPT发射部分重叠，因此需要对两个发射光谱进行光谱解卷积和积分以评估相对变化（图S42）。相对于标准发射，ESIPT发射强度略有下降，但幅度太小而不足以被认为是显著的（图S43）。基于此以及确证实验证据（例如两个发射峰的寿命衰减非常相似，以及发射光谱之间的最小分离），确认ESIPT过程是热力性质的（44）。

图7 在2-甲基四氢呋喃中测量的化合物5和8的标准化发射光谱（5·10–5 M），不同温度下。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片

化合物2和7也在不同温度下进行了分析，但除了荧光强度普遍增加外，没有观察到ESIPT发射（图S44）。

为了更深入地了解ESIPT机制，在低温（从298 K到193 K）下，在二氯甲烷溶液中记录了具有ESIPT活性的化合物8和没有ESIPT活性的衍生物7的荧光光谱（图S45）。对于化合物8，整个温度范围内都存在双重发射，证实了这一过程的内在性质。然而，酮式到烯醇式（K*/E*）的强度比系统性地下降，从RT时的约0.54降至193 K时的约0.47（图S46）。这一趋势表明，尽管该过程是由热力学驱动的，并且计算出的能量障碍较低（见下文），但溶剂粘度的增加和低温下的热能降低部分阻碍了达到酮式激发态几何结构所需的构象重排。相比之下，即使在193 K时，化合物7也始终保持其烯醇形式。

固态中的光学性质

化合物1-8在固态中的激发和发射光谱收集在图S47中。在固态下，这些化合物表现出从423到578 nm的较宽发射范围（图S48）。值得注意的是，虽然大多数化合物显示蓝绿色发射，但化合物2在光谱的橙色区域有发射，使其与其他化合物区分开来。另一方面，化合物9在固态下不发射光。

有趣的是，化合物7和8的荧光量子产率增加了，这可能是由于分子在晶格内的刚性增强。然而，在固态的荧光分析中没有检测到先前观察到的ESIPT发射：ESIPT需要在激发态下发生显著的结构重排以稳定互变异构形式。具体来说，在这种情况下，质子转移后酚环会旋转到几乎垂直于咪唑吡啶基团（见支持文件中的坐标）。然而，在刚性的晶格中，分子被固定在其基态的烯醇构象中。固态的严格分子环境对这种必要的重排施加了高动力学障碍，有效地淬灭了ESIPT途径。

对于物种1-4，荧光寿命总是双指数的，较短的寿命在0.48到2.54 ns之间，较长的寿命在2.28到6.48 ns之间。显然，化合物3和4的荧光寿命彼此更为相似，这可能是由于R1取代基的立体阻碍影响了固态晶格内的分子相互作用。类似地，含有叔丁基团的酚环的化合物显示出单指数寿命衰减，范围从2.64到5.75 ns。同样，在这种情况下，这些大体积基团的存在可能会影响这些物种的固态构象，从而损害分子相互作用。相反，化合物8显示出与化合物1-4相似的双指数寿命衰减。在固态中记录的完整光物理数据见表2。

表2. 在固态中记录的化合物1-8的光物理数据

R1 R2 λexc (nm) λem (nm) ΦPL τ (ns)
1 HH 364 423 <0.05 2.54 (76.45%) 6.48 (23.55%)
2 MeH2 185 78 <0.05 1.04 (87.03%) 3.20 (12.97%)
3 PhH4 06 47 30.06 0.99 (69.54%) 2.65 (30.46%)
4 PyH4 03 46 1 <0.05 0.48 (89.64%) 2.28 (10.36%)
5 HtBu 40 54 71, 500 <0.05 2.64
6 MetBu 41 74 87 <0.05 3.66
7 PhtBu 44 85 03 0.17 5.75
8 PytBu 43 05 10.13 2.79 (82.63%) 6.17 (17.37%)

薄膜中的光学性质

使用嵌入聚合物基质（5% w/w在聚（甲基丙烯酸甲酯），PMMA或聚苯乙烯，PS）中的发光材料制备薄膜，对化合物进行了荧光分析。与在溶液或固态中记录的发射光谱相比，薄膜的发射光谱显示了一些差异（表S5）。值得注意的是，在PMMA和PS基质中，化合物2都明显观察到了双重发射。相比之下，化合物5和8在溶液中表现出明显的ESIPT发射，而在聚合物薄膜中仅显示出较宽的发射峰轮廓（图S49–S50）。当使用PS时，这些物种的双重发射变得更加明显，这可能是由于π–π相互作用有助于酚环的定向并促进了ESIPT发射。尽管如此，整个系列的发射范围与在溶液中的观察结果更为相似，而不是与在固态中记录的结果相似（图S51–S52）。有趣的是，这些系统的荧光量子产率与在溶液中记录的结果相比增加了（表S5）。这对于ESIPT材料来说是众所周知的，因为ESIPT通常会触发有害的非辐射衰变途径，从而在溶液中淬灭发光。另一方面，ESIPT染料在固态或聚合物薄膜中通常会增加它们的发光性能（45）。

当前研究使用了密度泛函理论（DFT）计算来阐明化合物中观察到的吸收和激发态分子内质子转移（ESIPT）过程的机制。通过使用BLYP-D3(BJ)泛函进行了几何优化。理论计算表明，基态中最稳定的形式是酚（这也得到了实验的证实，见下文），其构象允许O–H···N相互作用（见附录中的xyz坐标和表S6中的相对能量）。

根据实验结果（1H NMR），所有衍生物在基态下都以烯醇形式表现出更大的稳定性，表现出酚基和咪唑吡啶基团之间不同程度的共面性。根据距离和能量（表S7），O–H---N氢键根据Jeffrey的标准被归类为中等（46），因此这些分子在激发态下可能发生质子转移。

为了进一步合理化观察到的光物理行为和质子转移的倾向，我们还分析了前沿分子轨道（FMOs）（图8），提供了有关电子分布和涉及的电子转换性质的洞察。

图8 化合物1、4、5和8的前沿轨道作为代表性示例。见图S53了解整个系列。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片

FMOs在所有研究的衍生物中显示出一致的拓扑特征。具体来说，HOMO–1主要定位于酚基团上，尽管含有叔丁基取代基的衍生物显示出来自咪唑吡啶部分的吡啶环的略微增加的贡献。HOMO均匀地分布在整个分子框架上，而LUMO主要分布在咪唑吡啶部分，并在存在芳香取代基时延伸到芳香取代基上。LUMO+1也在整个分子结构上显示出分布。

关于FMOs能量水平的详细信息列在表3中。

表3. 化合物1-8的HOMO和LUMO轨道能量，分别在基态（S0）和第一激发态（S1）下，使用DFT/BLYP-D3(BJ)理论水平计算

时间依赖的密度泛函理论（TD-DFT）计算被用来将理论预测与实验观察结果相关联。在二氯甲烷溶液中模拟了整个系列的UV–可见光谱，与实验数据非常吻合（图9和S54）。光谱分析表明，观察到的转换主要来源于HOMO–LUMO转换，尽管也有其他轨道的贡献，包括HOMO–1和LUMO+1（表S8）。

图9 化合物5和8在二氯甲烷溶液中的实验（实线蓝色）和计算（虚线红色）UV–vis光谱。垂直条表示振荡器强度f > 0.05的计算转换。

进行了更深入的分析，以阐明化合物5和8与本系列中其他物种相比在ESIPT方面的独特行为。根据S1状态的优化结构（图10，见附录中的xyz坐标和表S6中的相对能量），BLYP-D3(BJ)泛函成功预测了仅这两种化合物发生ESIPT过程。

图10 化合物5和8在基态（S0）和第一个单重激发态（S1）中的计算优化分子结构。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片

在二氯甲烷溶液中计算了从烯醇形式（E）到酮形式（K）的势能扫描（PESs），将OH基团的氧···氢键长度从0.8 ?增加到2.2 ?，步长为0.14 ?。在基态（S0）下，烯醇形式更稳定，而在第一个激发态（S1）下酮形式更稳定。如图11所示，从烯醇到酮形式的转换在S1中是无障碍的，其逆向势垒为0.56 eV（13.4 kcal/mol），这最终有利于ESIPT过程和来自酮形式的荧光发射。

然而，即使是不表现出ESIPT的化合物7也得出了类似的结论，其PES曲线与化合物8的类似（图S55），并且能量障碍不足以排除经历ESIPT过程的可能性（2.50 kcal/mol，0.11 eV）。此外，在计算酚式和酮式在基态和激发态下的能量时（图S56），无法得出能够区分和解释为什么只有两种衍生物表现出这种行为的结果。实际上，尽管这两种方法（PES扫描和不同形式的能量评估）是文献中常用的解释这种现象的方法（47），但它们被发现不适用于所研究的系统。这并不令人意外，因为与imidazo[1,2-a]pyridines不同，imidazo[1,5-a]pyridines并不以其ESIPT（电子转移诱导的质子转移）特性而闻名。(48?50) 由于这个原因，需要通过其他方法寻找决定性因素。通过分析S0和S1态中的前线轨道能量，可以发现一个明显的趋势：尽管S0态的轨道能量没有显著的变化，但在ESIPT过程后，S1态的HOMO（最高占据分子轨道）和LUMO（最低未占据分子轨道）显著稳定。这种效应在Δ(HOMO–LUMO)上尤为明显，其值始终低于未发生质子转移的衍生物（表3）。这种减少归因于质子转移后的电子重分布，导致激发态（酮形式）的LUMO明显稳定下来，尽管HOMO也受到影响，但程度较小。因此，能量差距的减小促进了电子的更广泛局域化，从而稳定了这些物种。

通过检查电子密度差异图（EDDMs），我们可以进一步确认在ESIPT活跃的物种中，确实发生了从供体到受体的显著电子密度转移（图12）。具体来说，光子吸收导致羟基上的电子密度显著减少，使其变得更酸性，而同时受体部分的氮原子的电子密度增加，增强了其碱性。这种电子密度的重新分布改变了两个基团的相对酸度，从而促进了ESIPT的发生。

图12. 通过TD-DFT计算的最低能量单重电子跃迁的电子密度差异图（EDDMs）（红色表示电子密度减少，绿色表示电子密度增加），适用于化合物1、4、5和8。整个系列的详细信息见图S57–S58。

高分辨率图像下载MS PowerPoint演讲幻灯片

尽管这种行为在整个系列中都有观察到，但特别明显的是，叔丁基取代基的存在大大增强了咪唑吡啶核心内咪唑环上的电子密度。相比之下，在酚环上没有电子供体基团的情况下，相同的咪唑部分表现出电子密度的显著减少。同样，引入吡啶取代基到咪唑吡啶环上有助于电子的接受，从而减轻了咪唑环上的电子密度损失。然而，由于S1态中Δ(HOMO–LUMO)的减小以及EDDM分析的结果，并不足以解释ESIPT现象的起源，因为这些差异实际上是ESIPT已经发生后的直接后果（即酮形式的生成）。

在这个系列中表现出ESIPT的化合物具有较低的荧光量子产率，这限制了它们在高效光电器件和分子传感器制造中的潜在应用。这种限制可以归因于叔丁基的存在，因为它们具有荧光猝灭效应。(51) 然而，这些基团似乎对于促进ESIPT过程是必要的，因为需要强电子供体基团来最终增加受体部分的电子密度。为了基于具有ESIPT发射能力的imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl酚骨架合理设计类似的化合物，而不需要依赖叔丁基等空间要求较高的取代基，进行旨在识别预测ESIPT行为的一般分子描述符的理论研究将具有重大价值。在这种情况下，结构-性质关系方法可以作为强大的工具，将结构和电子特征与分子发生ESIPT的倾向相关联。通过建立这样的关联，可能有助于指导新系统的设计，包括具有改进的光物理特性的潜在白光荧光团，如更高的荧光量子产率和可调的发射光谱。

此时，为了进一步提高区分度，除了之前合成的化合物9之外，还向计算机模拟分析中加入了其他物种（表4）。

表4. 在DFT/BLYP-D3(BJ)理论水平上计算的所有衍生物的基态和第一激发态下的HOMO和LUMO轨道能量

显然，取代基起着作用：实际上，酚基上的电子供体取代基和咪唑吡啶上的电子受体或中性取代基（例如化合物5中的氢）是必需的，但这不是唯一的要求。例如，含有氰化物取代基的衍生物13并没有发生ESIPT，尽管氰化物是一个强电子抽取基团；而化合物24虽然具有较弱的推拉效应（因为甲基的电子供体能力不如叔丁基），却确实发生了ESIPT。这可能是因为受体基团不仅要能够吸引电子密度，还要能够使其局域化，从而增加系统的稳定性。合理地说，叔丁基较强的电子供体能力与氰化基相对于芳香基团较弱的电子局域化能力相结合，导致系统不稳定，从而阻止了ESIPT的发生。另一方面，甲基较弱的电子供体能力允许这种现象的发生，具有一定的“恰到好处”的效果。

因此，我们决定确定一个作为取代基函数的参数，以预测ESIPT过程的发生。这需要建立一个方程组，将特定取代基的存在与能够有效区分ESIPT过程发生与否的物理可观测量联系起来。从之前的轨道能量计算中可以看出，唯一的显著差异在于S1态中的Δ(HOMO–LUMO)值。然而，如上所述，这个变量并不能区分ESIPT是否发生，因为这种差异实际上是ESIPT已经发生的结果。因此，唯一剩下的区分物理可观测量是ESIPT现象的实际表现，这是一个不仅仅是简单的确认，而是区分天生适合发生该过程的系统和根本无法发生该过程的系统的最终和不可还原的标准。

然后，建立了一个方程组（表S9），将ESIPT与取代基相关联的参数联系起来：
??(ESIPT)=∑??????·????
f(ESIPT)=∑iCi·αi

其中f(ESIPT)是定义观察到的物理变量的函数，当给定衍生物发生ESIPT时取值为1，否则为0，从而应用了布尔方法；Ci表示不同取代基的存在，如果取代基位于衍生物的正确位置则取值为1，否则为0；αi表示与各个取代基相关的值，通过线性回归获得。

一旦获得了与各个取代基相关的值（相对于p-H和o-H归一化，两者的值均为0）（表5），我们就可以使用衍生物中存在的取代基的αi值来计算一个新的参数（Ω）：
Ω=∑??????

表5. 不同取代基的α值

aR=α值
酚基取代基
p-H 0
o-H 0
o-tBu –0.027
p-tBu 0.473
o-Me 0.292
p-Me 0.292
o-OMe 0.413
p-OMe 0.413
IMPY取代基
H0.380
Me–0.223
Ph–0.294
Py 0.134
CN–0.015
p-CNC6H4 0.555
C6F5 0.555
p-(Me)2NC6H4–0.446

表6. 所有研究衍生物的Ω和Ω′参数

可以看出，Ω值大于0.5的化合物（任意取ESIPT发生组的最低Ω值减去该值与非ESIPT组最高Ω值之间距离的一半，表示两组之间的平均点）会发生ESIPT过程。此外，Ω值可以相对于衍生物1进行归一化，后者被视为一般参考。

Ω′=Ω?Ω
compound1=Ω?0.380
Ω′=Ω?0.380

表6. 所有研究衍生物的Ω和Ω′参数

化合物 Ω Ω′
1 10.380 0.00
2 –0.223 –0.603
3 –0.294 –0.674
4 0.134 –0.246
5 0.827 0.446
6 6.023 –0.157
7 0.152 –0.223
8 0.581 0.201
9 1 0.718
10 –0.002 –0.383
11 0.00 –0.380
12 0.00 –0.380
13 0.431 0.051
14 0.290 –0.091
15 1.00 0.620
16 1.00 0.620
17 0.107 –0.273
18 0.607 0.227
19 0.426 0.046
20 0.426 0.046
21 –0.002 –0.383
22 0.179 –0.201
23 –0.321 –0.701
24 0.569 0.189
25 0.793 0.413
26 0.793 0.413
27 1.207 0.827

所得参数（Ω′）建立了一个新的标准，其中Ω′ > 0.12的衍生物会发生质子转移。此外，正的Ω′值表明系统发生ESIPT的可能性高于母化合物1，而负的Ω′值则表明相反。未来的工作可以在现有基础上扩展取代基库及其位置（包括例如化合物9以及相对于OH在间位的取代基），以提高一致性并改进用于区分发生ESIPT的化合物和不发生ESIPT的化合物所需的Ω′或Ω′阈值。

这项分析清楚地表明，如前所述，氢键供体片段（酚）上的电子供体取代基和受体片段（imidazo[1,5-a]pyridine）上的电子抽取取代基之间需要一个一致但平衡的推拉效应。位于受体部分的电子供体基团（如甲基或p-(Me)2NC6H4基团）不促进有效的电荷重分布，从而阻止了激发态内的分子内质子转移（ESIPT）。同样，尽管氰基（CN）具有强烈的电子抽取特性，但似乎抑制了ESIPT过程。这可能是因为它有限的电子密度局域化能力，从而破坏了酮类似激发态的形式，最终阻碍了ESIPT过程。

关于供体片段上的取代基，对衍生物11 vs. 21、17 vs. 18、19 vs. 20和22 vs. 23的Ω′值进行分析表明，相对于羟基的间位取代基比邻位取代基起着更关键的作用，至少对于叔丁基取代基是这样。此外，衍生物17和19的比较显示，尽管叔丁基的电子供体能力比甲基强，但当其位于邻位时，ESIPT的倾向较低。这可能是由于其空间体积较大，可能会阻碍激发态所需的平面性，从而阻碍质子转移。

这些观察表明，仅凭电子性质不足以解释ESIPT现象的发生。相反，必须考虑电子效应、空间阻碍和几何约束的结合，这些因素共同作用。为了证明计算结果的正确性，进一步合成了五种此前仅在计算机上分析过的化合物，即化合物10、11、14、15和20（图S17–S32为NMR光谱）。与之前的报告不同，(52) 14和20在二氯甲烷溶液中没有显示出任何ESIPT发射（图S59–S60）。相反，根据DFT计算和Ω值预测应发生ESIPT的化合物15显示出了双重发射，特征是标准的蓝色发射和低强度的红移发射（图S61）。在较极性较低的Hexane中测量15的荧光发射光谱时，这个发射带强度增加，从而证实了预测的ESIPT过程。在甲醇中测量发光光谱时，这种双重发射得以进一步确认，导致红移发射带完全消失（图S62）。而化合物10即使在二氯甲烷中也显示出了双重发射（图S63）。

这些额外的实验数据证实了用于预测imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl酚中ESIPT现象存在的数学模型的有效性，以及BLYP-D3(BJ)泛函在预测这些物种中ESIPT现象发生方面的准确性。重要的是要强调，所提出的框架是一个基于取代基的性质和位置的数学模型，用于预测ESIPT在imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl酚系统中的可能性。虽然这种方法提供了一个有价值的预测工具，避免了资源密集型的量子力学计算，但它仍然是一个有局限性的模型。正如George Box所言，“所有模型都是错误的，但有些模型是有用的”。(53) 因此，可能存在一些目前尚未考虑的额外因素影响观察到的行为，特别是考虑到这类化合物历来被认为是不发生ESIPT的。

尽管该模型无疑可以从进一步细化中受益，例如包括更多不同位置的取代基，但这些发展超出了本研究的范围。基态轨道能量参数化
采用与之前相同的方法，我们尝试根据取代基预测基态中的前沿轨道能量。这在设计光电子设备时非常有用，因为在这些设备中，最高未占据分子轨道（HOMO）的能量需要接近潜在的 hole-transporting 材料的能量，而最低未占据分子轨道（LUMO）的能量应该与可能的 electron-transporting 材料的能量相匹配。然后我们生成了两个额外的线性系统（表 S10 和 S11），它们由方程式 4 和 5 组成：
$$\begin{align*}
\mathbf{E}_{\text{HOMO}}(\text{DFT}_0) &= \sum_i \chi_i \cdot \lambda_{\text{HOMO}_i \\
\mathbf{E}_{\text{LUMO}}(\text{DFT}_0) &= \sum_i \chi_i \cdot \lambda_{\text{LUMO}_i
\end{align*}$$
其中 $\mathbf{E}_{\text{HOMO}_0(\text{DFT)}$ 和 $\mathbf{E}_{\text{LUMO}_0(\text{DFT)}$ 分别是通过密度泛函理论（DFT）计算得到的基态中的 HOMO 和 LUMO 能量；$\chi_i$ 表示取代基的存在，如果取代基存在则取值为 1，否则为 0；$\lambda_{\text{HOMO}_i$ 和 $\lambda_{\text{LUMO}_i$ 是与各个取代基相关的数值，通过线性回归求解 HOMO 和 LUMO 能量来确定。

接着，我们使用 $\alpha_{\text{HOMO}}$ 和 $\alpha_{\text{LUMO}}$ 来计算这些轨道的预测能量：
$$\begin{align*}
\mathbf{E}_{\text{HOMO}_{\text{predicted}}(\text{DFT}_0) &= \sum_i \lambda_{\text{HOMO}_i} \cdot \alpha_{\text{HOMO}_i} \\
\mathbf{E}_{\text{LUMO}_{\text{predicted}}(\text{DFT}_0) &= \sum_i \lambda_{\text{LUMO}_i} \cdot \alpha_{\text{LUMO}_i
\end{align*}$$
通过这个模型，我们能够得到与观测数据非常吻合的结果（R2 = 0.99）（图 13）。

因此，可以得到一个新的表格，列出了每个取代基的 $\alpha_{\text{HOMO}}$ 和 $\alpha_{\text{LUMO}}$ 值（表 7），利用这些值可以预先计算这些化合物在基态中的 HOMO 和 LUMO 能量。

**表 7. 不同取代基的 $\alpha_{\text{HOMO}}$ 和 $\alpha_{\text{LUMO}}$ 值**
| 取代基 | $\alpha_{\text{HOMO}}$ | $\alpha_{\text{LUMO}}$ |
|------------------|-----------|-----------|
| 苯酚取代基 | 0.036 | 0.012 |
| p-tBu | 0.053 | –4 × 10?? |
| o-Me | 0.031 | 0.010 |
| p-Me | 0.043 | 0.009 |
| o-OMe | –0.015 | –0.011 |
| p-OMe | 0.094 | 0.007 |

**IMPY 取代基 | –4.72 | –2.01 |
| Me | –4.58 | –1.97 |
| Ph | –4.61 | –2.16 |
| Py | –4.70 | –2.28 |
| CN | –5.05 | –2.48 |
| p-CNC | –4.78 | –2.58 |
| C6F | –4.81 | –2.29 |
| p-(Me)?NC | –4.26 | –2.02 |

在苯酚取代基中，区分了羟基的邻位和对位。

**实验部分：材料与方法**
元素分析使用 PerkinElmer CHN Analyzer 2400 Series II 进行。NMR 光谱是在 AVANCE 400 Bruker 光谱仪上以 400 MHz 的频率记录 1H NMR，以及 100 MHz 的频率记录 13C{1H}。化学位移以百万分之一（ppm）表示，以残余溶剂峰作为内部参考。J 值以赫兹（Hz）表示。UV–vis、激发和发射光谱是使用 Edinburgh Instruments FS5 荧光光谱仪测量的，该光谱仪配备了一个 150 W 的连续氙灯作为光源，并有一个额外的透射检测器；寿命测量是在相同的 FS5 装置上使用 EPLED-320（Edinburgh Instruments）作为脉冲光源进行的。寿命衰减曲线的分析和绝对量子产率的确定是使用 Fluoracle 软件包（版本 1.9.1）完成的，该软件包可以控制 FS5 光谱仪。绝对荧光量子产率是在 Photon Technology International (PTI) 的 QuantaMaster QM-40 光谱仪上测定的（使用氙弧灯，70 W），并配备了 PhotoMed GmbH K-Sphere 整合球（直径 3.2 英寸）。所有化学品均为试剂级质量，并且是商业购买的（AlfaAesar, Acros, TCI Chemicals, Fluorochem），按原样使用。

**合成**
化合物 1、2、3、4、7、8、11 是根据文献中的方法合成的。
**5:**
将 2-吡啶基胺（0.50 g，1 当量）和 3,5-二-叔丁基水杨酸（1.3 g，1.15 当量）溶解在 25 mL 的脱气丁基醋酸中。然后加入 7.5 mL 的 T3P（50% m/m 的乙酸溶液），在室温下搅拌 1 小时，期间会形成白色固体沉淀。之后将反应混合物加热至 130 °C 并保持 18 小时，冷却至室温，然后缓慢加入 50 mL 的碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷（2 × 60 mL）提取，并用无水硫酸钠干燥。在减压条件下去除溶剂，得到黄色油状物。 crude 产物通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到最终的白色固体。产量：2.6 mg（68%）。分析计算值（%）为：C21H26N2O：C 78.22；H 8.13；N 8.69；实际值（%）为：C 77.89；H 8.06；N 9.01。1H NMR（400 MHz，CDCl3，298 K，J [Hz]）：δ = 11.57 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79–6.75 (m, 1H), 6.66–6.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。13C NMR（101 MHz，CDCl3，298 K）：δ = 152.71, 140.54, 137.44, 137.29, 130.99, 124.70, 122.20, 119.58, 119.40, 119.17, 118.51, 113.72, 113.68, 35.50, 34.58, 31.80, 29.71。

**6:**
将 2-乙酰吡啶（1.0 g，1 当量）、羟胺钾（688 mg，1.2 当量）和碳酸钾（3.4 g，3 当量）加入 20 mL 的脱气甲醇中。混合物在室温下搅拌 4 小时，然后过滤并再次脱气。此时加入锌（2.7 g，粉末，5 当量）和氯化铵（2.2 g，5 当量），在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤后，在减压条件下去除溶剂。向油状物中加入 20 mL 的蒸馏水，并用 10 M 的 NaOH 溶液调节 pH 至 13。混合物用二氯甲烷（3 × 15 mL）提取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥。最终得到 232 mg 的 1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺黄色油状物，无需进一步纯化。

**7:**
将 1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺（0.23 g，1 当量）和 3,5-二-叔丁基水杨酸（0.55 mg，1.15 当量）溶解在 10 mL 的脱气丁基醋酸中。然后加入 7.5 mL 的 T3P（50% m/m 的乙酸溶液），在室温下搅拌 1 小时，期间会形成白色固体沉淀。之后将反应混合物加热至 130 °C 并保持 18 小时，冷却至室温，然后缓慢加入 50 mL 的碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷（2 × 50 mL）提取，并用无水硫酸钠干燥。在减压条件下去除溶剂，得到黄色油状物。 crude 产物通过硅胶柱色谱法用二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到最终的白色固体。产量：0.49 mg（77%）。分析计算值（%）为：C22H28N2O：C 78.53；H 8.39；N 8.33；实际值（%）为：C 78.31；H 8.60；N 8.74。1H NMR（400 MHz，CDCl3，298 K，J [Hz]）：δ = 11.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42–7.38 (m, 2H), 6.72–6.61 (m, 1H), 6.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。13C NMR（101 MHz，CDCl3，298 K）：δ = 152.61, 140.42, 137.29, 135.53, 127.25, 127.01, 124.37, 121.96, 119.31, 118.71, 117.60, 113.77, 113.49, 35.47, 34.57, 31.81。

**9:**
将 2-羟基-6-甲基苯甲醛（1.5 g，1 当量）和醋酸铵（2.12 g，2.5 当量）加入 20 mL 的脱气醋酸中。混合后溶液变为深黄色。随后加入 2-乙酰-3-甲基吡啶（0.74 g，0.5 当量），在室温下搅拌 7 天。之后向反应混合物中加入 50 mL 的蒸馏水，再用二氯甲烷（3 × 70 mL）提取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，然后在减压条件下去除溶剂，得到棕色油状物。用己烷研磨得到最终产物，为棕色固体。产量：0.41 mg（30%）。分析计算值（%）为：C22H28N2O：C 76.16；H 6.39；N 11.10；实际值（%）为：C 76.76；H 6.21；N 10.98。1H NMR（400 MHz，CDCl3，298 K，J [Hz]：δ = 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 6H）。13C NMR（101 MHz，CDCl3，298 K）：δ = 153.75, 134.25, 133.55, 131.55, 129.03, 128.43, 127.47, 127.01, 124.37, 121.96, 119.31, 118.71, 117.60, 113.77, 113.49, 35.47, 34.57, 31.81。

**10:**
将二(2-吡啶基)酮（0.32 g，1 当量）、3,5-二甲基水杨醛（460 μL，2 当量）和醋酸铵（0.67 g，5 当量）在冰醋酸（20 mL）中回流 6 小时。然后将混合物倒入 150 mL 的水中，并用 CH2Cl2（200 mL）提取。有机相用饱和的 NaHCO3 水溶液洗涤并用 Na2SO4 干燥，过滤悬浮液。在真空条件下蒸发溶剂，然后用己烷研磨 crude 产物。产量：0.37 g（68%）。分析计算值（%）为：C20H17N3O：C 80.23；H 5.77；N 8.91；实际值（%）为：C 79.98；H 5.76；N 9.01。1H NMR（400 MHz，CDCl3，298 K，J [Hz]：δ = 11.68 (s, 1H), 8.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13–7.06 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97–6.94 (m, 1H), 6.73 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H）。13C NMR（101 MHz，CDCl3，298 K）：δ = 154.14, 152.37, 133.55, 131.55, 129.03, 128.43, 127.47, 126.44, 118.55, 118.37, 118.29, 118.29, 116.14, 114.59, 21.36, 16.53, 12.04。

**14:**
将 2-吡啶酰吡啶（0.16 g，1 当量）、3,5-二甲基水杨醛（230 μL，2 当量）和醋酸铵（0.33 g，5 当量）在冰醋酸（15 mL）中回流 6 小时。然后将混合物倒入 150 mL 的水中，并用 CH2Cl2（200 mL）提取。有机相用饱和的 NaHCO3 水溶液洗涤并用 Na2SO4然后将混合物倒入150毫升水中，并用CH2Cl2（200毫升）萃取。有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，滤去悬浮液。在真空条件下蒸发溶剂，用己烷重结晶粗产物。产率为0.21克（64%）。理论计算得C19H15N3O的元素占比为：C 75.73；H 5.02；N 13.94；实际测定得C 75.50；H 5.14；N 13.68。1H NMR（400 MHz，CDCl3，298 K，J [Hz]）谱线为：δ = 11.47 (s, 1H)，8.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H)，8.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H)，8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H)，8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H)，7.57 (s, 1H)，7.18–7.05 (m, 3H)，7.01–6.97 (m, 1H)，6.77 (t, J = 6.7 Hz, 1H)，2.39 (s, 3H)。13C NMR（101 MHz，CDCl3，298 K）谱线为：δ = 154.26, 154.10, 149.23, 136.53, 135.77, 130.97, 129.70, 128.77, 128.37, 124.94, 122.53, 122.39, 121.77, 120.97, 119.94, 117.74, 114.88, 113.86, 21.00。所有计算均采用密度泛函理论（DFT）和ADF2021.102程序包进行。（55）所有计算均使用BLYP-D3(BJ)泛函。对所有优化后的结构进行了频率分析以确定驻点的性质。ADF软件中的TD-DFT方法用于确定激发能：使用优化后的几何结构计算了30个最低单重态-单重态激发能。在几何优化中，C、N和O原子采用TZ2P基组（三ξ Slater型轨道（STOs）外加两个极化函数）描述，而H原子采用TZP（三ξ Slater型轨道（STOs）外加一个极化函数）描述。TD-DFT计算同样使用了相应的扩展基组。（56）所有计算均采用限制性格式、非冻结核心近似（全电子模型）和无对称性约束。溶剂效应（CH2Cl2）通过ADF套件中实现的类导体连续介质溶剂模型（COSMO）进行模拟。（57）PES扫描通过将OH基团中的氧···氢键长度从0.8 ?延长至2.2 ?来进行（共10步，每步0.14 ?）。在基态下，每一步都保持O–H键长不变进行分子几何结构优化；对于激发态，使用TD-DFT方法对S1进行优化。线性系统的求解使用wxMaxima（58）（23.05.1版本）软件完成。X射线表征：将7微克的饱和二氯甲烷（工业级）缓慢蒸发后的晶体安装在STOE STADIVARI Eulerian 4圆衍射仪（德国达姆施塔特）上，该衍射仪配备Pilatus300 K探测器（瑞士巴登）。采用Cu Kα射线（λ = 1.54186 ?）进行结构解析和精修，使用OLEX2平台完成。（59）H原子置于计算得到的位置并视为移动原子，而非H原子则采用加权全矩阵最小二乘法在F2空间进行各向异性精修。晶体学详细信息见表S1。图3使用Mercury软件绘制。（60）结论：合成了属于咪唑[1,5-a]吡啶-3-基酚家族的不同化合物，并对其光物理性质进行了全面研究。在溶液中，所有化合物均表现出蓝色荧光。其中两种化合物还观察到一个额外的低能量发射带，这是由于ESIPT（激发态分子内质子转移）现象所致，而这种现象此前认为在咪唑[1,5-a]吡啶衍生物中无法观察到。（47）在固态和薄膜中，这些化合物始终显示出蓝色荧光。理论计算用于解释ESIPT现象的发生，发现其依赖于取代基的性质。具体来说，酚环上的电子给予基团和咪唑吡啶核上的电子吸引基团的存在是必需的。此外，电子捐赠、电子接受和π电子离域之间需要达到微妙的平衡才能发生ESIPT过程。最后，开发了一个数值指标Ω′，用于经验性地区分ESIPT活性和ESIPT非活性化合物。这些发现可能为更有针对性的研究以及设计具有更高荧光量子产率的基于ESIPT的荧光团铺平道路。此外，同样的方法还可以用来预先计算这些化合物的前线轨道能量，从而为光电应用材料的快速智能化设计提供基础。