糖尿病患者的并发症负担模式：一种潜在类别分析方法

《Acta Diabetologica》：Patterns of complication burden in people with diabetes: a latent class analysis approach

　　**摘要**

**目的**
基于社会人口统计学、行为和临床特征，识别糖尿病患者的并发症负担模式，并探讨这些并发症与糖尿病相关合并症的共同发生情况。

**方法**
这项横断面研究在巴西巴伊亚州南部的一个市镇开展的糖尿病健康活动中进行，共纳入1,542名患者。数据通过标准化问卷和眼科检查获得。使用潜在类别分析（Latent Class Analysis）来识别具有相似临床特征的亚组。估计了包含2至4个类别的模型，其中两类别模型根据贝叶斯信息准则（BIC）显示出最简约且易于解释的结果。使用具有稳健方差的泊松回归（Poisson regression）来估计类别与合并症之间的关联，并调整了年龄和性别的影响。

**结果**
共识别出两个类别：
- **类别1**（86.6%）的并发症负担较低，血管和感觉功能得以保持；
- **类别2**（13.4%）则表现为溃疡、截肢、周围脉搏缺失以及保护性感觉受损的频率较高。类别2的患者中，心血管疾病（PR=1.47）、心肌梗死（PR=1.64）、神经系统疾病（PR=1.67）和视网膜病变（PR=1.63）的患病率更高。

**结论**
所识别的类别主要反映了周围并发症负担的差异，其中更受影响的组别中血管和微血管状况的并发更为常见。这些发现描述了筛查人群中并发症的聚集模式，并可能为识别需要更多医疗护理的个体提供依据。

**引言**
糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是主要的非传染性慢性疾病之一，对全球公共卫生构成了日益严峻的挑战。据估计，全球有约5.37亿20至79岁的成年人患有此病，这一数字由于人口老龄化和生活方式的变化，到2045年可能增加到7.83亿[1]。2019年，巴西的糖尿病诊断粗患病率为7.7%（7.4–8.0%），较2013年的患病率增加了24%[2]。2023年，该国初级卫生保健单位记录了约3000万次与糖尿病相关的就诊，凸显了对持续和专科护理的高需求[3]。糖尿病的管理十分复杂，因为其常伴有多种合并症。尤其是心血管疾病（CVD）[4]、心肌梗死（MI）[5]和中风（AVC）[6]是该人群的主要死因[7]。此外，糖尿病视网膜病变、肾病和周围神经病变等微血管并发症普遍存在，并对患者的生活质量产生重大影响[8,9,10]。动脉高血压、血脂异常和肥胖的共存也加剧了心血管和代谢风险，需要采取综合和多学科的应对措施[11, 12]。因此，除了高患病率外，糖尿病还表现出显著的临床、遗传和社会经济异质性，影响具有不同风险特征、疾病进程和治疗反应的人群[13, 14]。这凸显了需要针对不同人群亚组开发具体的并发症负担模式的必要性[15, 16]。准确对这些人群特征进行分层对于指导临床决策和未来多维度表型分析的假设生成至关重要。因此，本研究旨在基于社会人口统计学、行为和临床特征识别糖尿病患者的并发症负担模式，并探讨这些并发症与糖尿病相关合并症的共同发生情况。

**研究设计**
这是一项在巴伊亚州南部某城市开展的糖尿病健康活动中的横断面研究，旨在为巴西统一卫生系统（SUS）下的糖尿病患者提供多学科护理。

**参与者与数据收集**
研究对象为年龄18岁及以上、在该活动城市居住并通过统一卫生系统（SUS）接受治疗的既往诊断为糖尿病的个体。通过便利抽样方法招募参与者，包括研究人员直接邀请和媒体宣传。因此，样本仅代表自愿参加健康活动的个体，不能代表整体人群。作为便利样本，可能存在更多关注健康、有症状或疾病进展较严重的个体，从而限制了研究结果的普遍性。数据收集由受过适当培训并受卫生专业人员监督的医学生和护学生完成。参与者填写了标准化的临床和流行病学问卷，并接受了包括瞳孔扩大和视网膜检查在内的眼科检查，以详细评估视网膜状况。同时评估了预分析变量，如眼底检查结果（是否存在视网膜病变）、糖尿病视网膜病变、是否存在已确诊的肾病、吸烟状况、用药情况（胰岛素、口服降糖药或其他药物）。神经系统疾病的定义基于自我报告的医学诊断（不包括通过保护性感觉测试单独评估的糖尿病周围神经病变）。临床评估内容包括溃疡、截肢、胫后脉（PT）和足背脉（DP）的脉搏检查以及保护性感觉的评估。

**统计分析**
为了识别具有相似特征的患者群体，应用了潜在类别分析（Latent Class Analysis, LCA）。选择的指标基于其临床相关性和区分筛查人群中并发症负担模式的潜力。在LCA中，变量应有助于类别间的有效区分而非引入冗余信息；因此，指标选择优先考虑捕捉周围功能障碍的互补方面[17]。使用期望最大化（Expectation-Maximization, EM）算法通过最大似然估计了包含1至4个潜在类别的模型。模型选择遵循简约性、统计适用性和实质可解释性原则[18]。通过对数似然值（log-likelihood values）、赤池信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）、基于似然的拟合优度统计量（G2）和熵（entropy）来评估模型拟合度。由于AIC对模型复杂性的惩罚较轻，可能偏好过度参数化的解决方案，因此在类别枚举时给予了BIC更大的权重。较低的AIC、BIC和G2值表示在考虑模型复杂性后拟合度有所改善。熵作为分类精确度的衡量标准，但未作为确定类别数量的主要依据[19]。通过检查类别成员的平均后验概率（AvePP）来评估分类质量。较高的平均后验概率表明类别间区分合理，支持描述性目的下的模式分配可靠性。为了正式比较不同模型，进行了Vuong–Lo–Mendell–Rubin（VLMR）和Lo–Mendell–Rubin调整后的似然比测试。一类与两类模型的比较具有统计学意义（p<0.001），表明单一类别模型不足以描述数据结构。尽管三类模型与两类模型的比较也具有统计学意义（p<0.01），但三类模型生成的类别非常小（样本的2.1%），且BIC值高于两类模型。综合考虑简约性、收敛稳定性和可解释性，最终选择了两类模型进行后续分析。所有模型均使用R语言（版本4.5.0）和poLCA包进行估计。为减少局部最大值的风险，每个模型使用多个随机起始值（n=50次重复）进行估计，并通过多次运行的最大对数似然值验证收敛性。根据最高后验概率将个体分配到相应类别。随后使用具有稳健方差估计器的泊松回归模型（调整年龄和性别）计算患病率比（Prevalence Ratios, PR）和95%置信区间。分析使用R语言（poLCA、ggplot2和cowplot包）和Stata（版本12）完成。

**伦理方面**
由于本研究涉及人类参与者，完全遵守了第466/12号决议及其补充指南规定的伦理标准。该项目“巴伊亚州伊塔布纳糖尿病健康活动中观察到的主要并发症评估”已提交并获得研究伦理委员会的批准（意见编号5779758/2022）。

**结果**
共评估了1,542名个体，平均年龄约为62岁（±11.76岁），年龄范围从18岁到101岁。女性占多数（64.66%），大多数参与者完成了初等教育（50.48%）。关于临床特征，糖尿病的平均病程约为10年，21.89%的参与者使用胰岛素。为了研究不同的并发症负担模式，构建了包含2类、3类和4类的三个潜在类别模型（表1）。

**表1 测试的潜在类别模型的拟合指标**
虽然四类模型的AIC和G2值较低，三类模型的熵值较高，但两类模型的BIC值最低。在潜在类别建模中，如BIC这样的标准通常更受青睐，以降低过拟合风险并支持更简约和稳定的解决方案。此外，LCA中的模型选择应平衡统计拟合与实质可解释性和理论一致性。尽管VLMR和LMR测试表明三类模型在统计上有所改进（p<0.01），但额外类别仅占样本的2.1%，且并未显著改善BIC值。鉴于类别规模较小和BIC值较高，基于简约性和稳定性考虑保留了两类模型。两个类别的平均后验概率（AvePP）均较高（类别1为0.85；类别2为0.91），表明分类精度良好，潜在特征间的区分清晰。

**讨论**
本研究识别出两个糖尿病患者的潜在类别，反映了筛查人群中不同的并发症负担水平。负担更重的类别主要表现为周围血管和神经病变的损伤，包括溃疡、截肢、胫后脉和足背脉缺失以及保护性感觉受损。该类别的患者中，心血管疾病、心肌梗死、神经系统疾病和视网膜病变的患病率更高。相比之下，负担较轻的类别则表现出保持的血管和感觉功能为主。这些发现表明，所识别的类别主要代表了周围并发症负担的差异，而非全面的多维度临床表型。该模型的构建主要基于与足部相关的临床指标，这些指标能够反映血管和神经病变的晚期表现，从而体现糖尿病患者并发症负担的异质性[20]。在这个背景下，该模型的作用在于描述并发症负担的构成方式，而不是重新定义现有的临床分类或为个体层面的临床决策提供支持[21, 22]。这种方法有助于资源分配和群体层面的规划，特别是在像糖尿病这样的复杂慢性疾病中[23, 24]。然而，其在个体层面的适用性仍有待验证。并发症负担较重的类别中，心血管疾病、心肌梗死、神经系统疾病和视网膜病变的共病率更高。鉴于定义这些类别的指标与这些结果之间存在重叠，尤其是在血管损伤方面，这些关联是临床上预期的，应被视为共病模式而非独立关系。考虑到这项研究的横断面设计，这些发现并不意味着因果关系或预后预测，而是反映了病情更严重的患者同时存在多种并发症的情况[25, 26]。

从人群健康的角度来看，在基于筛查活动的背景下识别出并发症负担较重的亚群，有助于理解复杂临床表现如何在现实世界中聚集。这些发现具有描述性，应被视为对现有临床框架的补充，而不直接影响个体化的治疗决策。在并发症负担较重的类别中观察到的血管病变、神经病变和微血管病变的共病情况与已知的糖尿病相关并发症聚集现象一致，这些患者发生足底溃疡、感染和非创伤性截肢的风险也更高[27,28,29,30,31]。

然而，也需要注意一些局限性。横断面设计无法确定定义类别的指标与相关共病之间的时间关系。并发症负担较重的类别可能代表了病情更严重或累积程度更高的患者，而不是一组具有较高前瞻性风险的群体。此外，这些类别受到了外周并发症指标（尤其是与足部相关的变量）的影响，且未包括血糖控制、血脂谱或血压等关键代谢参数。这限制了将其解释为一个全面的心脏代谢表型的能力。最后，类别分配是基于众数后验概率进行的，没有经过三步校正，这可能会导致分类误差和与外部变量关联的潜在偏差[32]。未来的研究应评估这些模式在不同人群中的普遍性，并结合纵向设计和更广泛的临床指标来评估其稳定性和在不同情境下的相关性。