综述：普雷斯廷（Prestin）作为耳蜗损伤的潜在生物标志物：当前的证据与未来的研究方向

《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Prestin as a potential biomarker for cochlear injury: Current evidence and future directions

　　**摘要**
目的：Prestin已被确定为耳蜗损伤及其导致的耳毒性的潜在生物标志物。尽管已有许多临床前和临床研究探讨了Prestin的作用，但目前仍缺乏关于其在不同类型听觉损伤中的诊断价值以及其在癌症治疗相关耳毒性中的应用的全面证据概述。

**方法**：通过系统的PubMed搜索，进行了结构化的文献回顾，以总结评估血清和/或血浆Prestin水平与耳蜗损伤相关性的临床前和临床研究。研究根据病因、生物标志物检测的时间点以及与功能性听力结果的相关性进行了分类。

**结果**：共纳入了21项研究（6项动物研究和15项人类研究）。在动物模型中，耳蜗损伤后数小时至数天内Prestin水平上升。临床研究表明，由于顺铂暴露、噪音暴露或手术等原因，在急性损伤后30天内Prestin水平升高。在六项研究中，较高的Prestin水平与听力阈值升高相关，而在年龄相关或慢性听力损失中的研究结果则更为多变。目前尚未对儿童人群进行研究，因此缺乏Prestin的参考值或诊断阈值。

**结论**：Prestin显示出作为急性耳蜗损伤生物标志物的潜力，在动物和人类研究中均观察到时间依赖性的变化模式。然而，研究设计、患者群体和测量方法的差异限制了目前对其临床应用的普遍结论和建议。需要进一步的标准化和纵向研究，包括儿童和癌症幸存者队列，以确定其临床效用。

**引言**：听力损失、耳鸣和眩晕是耳蜗损伤的表现形式，这些可能是癌症治疗的不良反应，统称为耳毒性。在各种癌症治疗方案中，顺铂和颅脑放疗最常与不可逆的听力损伤相关[1, 2]。在接受顺铂治疗的成人患者中，35-50%会出现听力损失；而在儿童癌症患者中，这一比例高达70%[3, 4]。虽然年轻年龄和较高累积剂量的顺铂是已知的风险因素，但个体间差异也提示可能存在潜在的（遗传）易感性[1, 5, 6, 7, 8]。

顺铂引起的耳毒性通常表现为直接且不可逆的感觉神经性听力损失，主要是由于耳蜗损伤，特别是外毛细胞（OHCs）的损伤，这些细胞在声音放大过程中起关键作用。这种电活动需要代谢活性，从而使细胞更容易受到氧化应激的影响。顺铂通过（1）DNA交联阻断转录，诱导细胞凋亡；（2）破坏细胞的抗氧化防御机制，导致氧化应激引起的细胞凋亡[9, 10, 11]。支持耳蜗结构的结构（如螺旋神经节和血管纹）也受到这些机制的影响[10]。这种耳毒性尤其是在儿童中，会导致语言能力受损、学习成绩下降、显著的发育和心理社会后果以及心理健康问题[12, 13, 14, 15]。最近的研究引入了系统性硫代硫酸钠（STS）作为对抗顺铂引起的听力损失（CIHL）的保护剂，特别是在患有非扩散性恶性肿瘤的儿童患者中[16, 17, 18, 19]。然而，由于经济因素，早期识别出最高风险的患者有助于指导STS的选择性和有效使用。因此，一个可靠的耳蜗损伤早期检测生物标志物将有助于个性化耳保护干预措施。Prestin是一种位于OHCs侧膜的驱动蛋白，是一个有前景的候选者。作为SLC26A5转运蛋白家族的成员，Prestin对OHC的运动至关重要。其表达和在电活动中的作用使其成为OHC存活状态的一个合理指标。此外，Prestin被认为主要存在于内耳组织中，尽管也在一定程度上存在于心脏平滑肌细胞中[20, 21, 22, 23, 24]。即使在健康个体中也能在血液中检测到Prestin，这表明可能存在通过血迷路屏障的稳态分泌[25, 26]。血清Prestin水平的升高可能反映了OHC损伤，尤其是在细胞内容物（包括Prestin）释放到循环系统中时[25, 27, 28]。这种双重机制提出了这样的假设：系统的Prestin水平可以区分生理调节和病理性的耳蜗损伤。

尽管已有许多临床前和临床研究关注Prestin的作用，但目前仍缺乏关于这种生物标志物在识别由各种病因引起的不同类型听觉损伤中的诊断价值的最新全面证据。本文总结了当前评估Prestin作为耳蜗损伤潜在生物标志物的文献。

**方法**：2025年2月对PubMed数据库进行了结构化的文献搜索，涵盖了2000年至2025年2月间的出版物。搜索策略包括组合使用“prestin”、“耳毒性”、“听力损失”、“耳鸣”和“眩晕”等术语；完整的搜索策略列在补充表1中。对标题和摘要进行了筛选，随后进行了全文评估。研究选择由两名评审员独立完成。总结研究选择过程的流程图见补充图1。纳入了探讨外周血液中Prestin水平与耳蜗损伤相关性的临床前和临床研究。排除了 REVIEW、书籍章节和非英文出版物。为了便于比较不同研究中的Prestin浓度（单位不同：pg/mL和ng/mL），将其转换为统一单位（ng/mL）。

对于临床研究，使用QUIPS（Quality In Prognosis Studies）框架的选定领域来评估方法学质量[29]。评估了以下领域：研究参与情况、Prestin测量（包括检测平台和报告透明度）、结果测量以及混淆因素和统计分析。相关QUIPS领域被结合起来（例如，研究参与和失访情况，以及混淆因素和统计分析），以提高对本文所包含的异质性研究设计的适用性。由于研究设计和终点的异质性，没有应用正式的定量评分系统；相反，根据每个领域中的偏倚风险将研究定性评估为低风险、中等风险或高风险，并据此进行了叙述性综合分析。鉴于QUIPS是为人类预后研究开发的，正式的偏倚风险评估仅限于临床研究。临床前研究则是通过叙述性方法进行批判性评估，重点关注实验设计、样本量、Prestin测量的时间点和方法学透明度。

**结果**：搜索共识别出477篇出版物，经标题、摘要和全文筛选后，有21篇被纳入本综述（见补充图1）。这些研究包括6项动物研究和15项临床研究。提取的数据分别总结在表1和表2中。

**表1**：探讨Prestin水平与听力损伤结合的动物研究
**表2**：探讨Prestin水平与听力损伤结合的临床研究

**表1**提供了2016年至2022年间发表的六项动物研究的概述，这些研究探讨了Prestin作为耳蜗损伤生物标志物的作用。共有192只听觉损伤动物和58只健康对照组被纳入。三项研究使用大鼠作为动物模型[20, 30, 31]，一项研究使用小鼠[32]，一项使用豚鼠[33]，还有一项同时使用小鼠和豚鼠[34]。在四项研究中，通过腹腔注射顺铂诱导耳毒性[30, 32, 33, 34]。另外两项研究使用110至121分贝的声音强度来诱发听觉损伤[20, 31]。损伤诱导与Prestin测量之间的时间差异很大。Prestin水平使用针对SLC26A5蛋白的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒进行评估。五项研究使用了My BioSource（美国加州圣地亚哥）[20, 31, 32, 33, 34]的ELISA试剂盒，一项研究使用了Elabscience（美国德克萨斯州休斯顿）[30]的ELISA试剂盒。在四项研究中Prestin在血清中测量[30, 32, 33, 34]，在两项研究中在血浆中测量[20, 31]。在CIHL模型中，血液样本采集于顺铂给药后0至56天。在NIHL模型中，样本采集于 noise 暴露后0至14天。对照组中的平均Prestin水平为0.18–8.05 ng/mL，而顺铂和 noise 暴露动物的Prestin水平范围为0.15至24.83 ng/mL。

所有四项CIHL研究均显示顺铂给药后血清中的Prestin水平最初升高。在一项研究中，Prestin水平在5-14天（15.18 ± 1.89 ng/mL）升高，随后持续上升至33-42天（24.83 ± 2.56 ng/mL），并在第56天下降（9.00 ng/mL）[32]。另一项研究检查了顺铂（n = 19）或阿米卡星（n = 16）在不同剂量下对大鼠的影响[30]。对照组的平均Prestin水平为0.38 ± 0.14 ng/mL。顺铂给药后，Prestin水平显示剂量依赖性升高（低剂量：0.41 ± 0.07 ng/mL；高剂量：0.56 ± 0.05 ng/mL）。阿米卡星也表现出类似的剂量依赖性模式（低剂量：0.41 ± 0.07 ng/mL；高剂量：0.51 ± 0.11 ng/mL）。第三项研究在20只豚鼠中比较了顺铂与生理盐水或地尔硫卓的组合效果[33]。地尔硫卓被评估为潜在的耳保护剂。在生理盐水组中，Prestin在前两天内升高（比基线高25%），但之后恢复到基线水平；而在地尔硫卓组中没有观察到显著变化。第四项研究观察到小鼠（n = 5，2.5 ± 0.33 ng/mL）和豚鼠（n = 10，5.85 ± 0.14 ng/mL）的Prestin水平在顺铂给药后7天内升高，随后在第14天降至接近基线水平[34]。

所有CIHL研究主要通过点击诱发的听觉脑干反应（ABR）来测量听觉功能[32, 33, 34]。在一半的研究中，ABR阈值与Prestin动态紧密相关[32, 34]。在其中一项研究中，这种相关性在五只小鼠中明显，但在十只豚鼠中不明显[34]。另一项在十只豚鼠中的研究表明，Prestin水平在第3天下降，而ABR阈值直到第7天才开始改善，这表明Prestin的变化先于听觉测试[33]。一项研究使用失真产物耳声发射（DPOAE）发现，药物剂量增加时振幅降低，这与Prestin水平的剂量依赖性升高相符[30]。

两项NIHL研究（总共41只大鼠）显示，Prestin水平在初步升高后迅速下降[20, 31]。一项研究观察到暴露后14天的Prestin水平下降（0.15 ng/mL），而对照组为0.26 ng/mL[20]。另一项研究报道暴露后4小时Prestin水平升高（比基线高0.001–0.016 ng/mL），然后在24小时下降（比基线低0.008至-0.030 ng/mL）[31]。两项研究均使用音调 pip ABR，并显示出阈值随时间下降的趋势。因此，六项动物研究中有五项显示损伤后Prestin水平最初升高。虽然CIHL病例中Prestin水平倾向于保持升高，但在声学创伤后观察到的模式更为短暂。关于长期 Prestin 水平作为药物或噪音引起的永久性听力损失生物标志物的动物研究尚未公布。以下是 Prestin 作为听力损失生物标志物的临床证据：

在 2018 至 2024 年间发表的 15 项临床研究中评估了 Prestin 水平，这些研究共涉及 681 名患者和 458 名健康对照组（表 2）。研究人群包括确诊或疑似听力受损的个体，以及在术后、铅暴露后或眩晕情况下评估的患者。所有研究均包含成人患者，其中 7 项研究的平均年龄超过 50 岁 [35,36,37,38,39,40,41]。听力损失通过纯音测听（PTA）或 DPOAE 进行评估。血液样本使用来自 My BioSource（美国加利福尼亚州圣地亚哥）、Bioassay Technology Laboratory（中国上海）和 SunRedBio（中国上海）的 ELISA 试剂盒进行分析（n = 10、n = 4 和 n = 1）。13 项研究在血清中测量 Prestin 水平，2 项研究在血浆中测量。样本采集时间是在可检测到的耳蜗损伤后几分钟到几周内或损伤治疗后。对照组的平均 Prestin 水平范围为 0.150 至 1.162 ng/mL，而患者的值在 0.110 至 1.956 ng/mL 之间。

一项临床研究调查了成人患者中的慢性内耳 hearing loss（CIHL，n = 52）。从治疗开始对患者进行为期三周的监测，并每周采集血液样本。Prestin 水平从基线的 0.132 ng/mL 增加到第 3 周的 0.529 ng/mL，这与听力损失加重相关，这一点通过 PTA 阈值的升高得到证实（p < 0.002）[37]。关于持续 CIHL 患者中 Prestin 的长期（数月到数年）评估的研究尚未完成。

两项研究评估了手术干预前后 Prestin 的动态变化 [41, 42]。在接受鼓膜成形术的患者（n = 21）中，术前 Prestin 水平为 0.556 ± 0.259 ng/mL，术后不久升至 0.671 ± 0.353 ng/mL，第 3 天下降到 0.620 ± 0.360 ng/mL，第 7 天再次上升到 0.766 ± 0.399 ng/mL [42]。在乳突切除术患者（n = 21）中，术前水平为 0.646 ± 0.516 ng/mL，术后不久升至 0.745 ± 0.500 ng/mL，第 3 天下降到 0.687 ± 0.480 ng/mL，第 7 天达到 0.799 ± 0.607 ng/mL。两组患者的 Prestin 水平在术后第 7 天均显著高于术前（p = 0.001）。这些变化与 PTA 阈值的升高相吻合。另一项涉及内耳肿瘤手术的研究（n = 42）中，Prestin 水平在术中升高（从 0.59 ng/mL 升到 1.32 ng/mL），术后下降（0.86 ng/mL），尽管这些差异无统计学意义 [41]。

一项研究考察了不同程度铅暴露对听力损失和 Prestin 水平的影响 [43]。在低铅组（< 10 ug/dL）中，听力损失 ≥ 25 dB 的患者（n = 21）的 Prestin 水平（0.63 ng/mL）低于无听力损失对照组（n = 79，11.06 ng/mL）。在高铅组（> 10 ug/dL）中，患者（n = 47）和对照组（n = 136）的 Prestin 水平相似（分别为 0.14 ng/mL 和 0.15 ng/mL）。高铅组的 Prestin 水平显著低于低铅组。

另外六项研究调查了感音神经性听力损失（SNHL）患者，包括特发性和年龄相关性听力损失。在症状出现后 30 内测量 Prestin 的研究中，患者的平均 Prestin 水平（0.174–1.500 ng/mL）高于对照组（0.118–1.163 ng/mL）[35, 40, 44]。在较长时间间隔后测量 Prestin 水平的研究中——通常没有明确的损伤发生时间——结果更加多变，甚至在某些情况下，患者的 Prestin 水平（0.080–0.630 ng/mL）低于对照组（0.150–1.106 ng/mL）[36, 43]。比较轻度与重度 SNHL 时，两组 Prestin 水平没有差异（均为 1.500 ng/mL），尽管 PTA 阈值有所升高 [45]。按年龄分层的研究表明，Prestin 水平随着年龄增长而增加，直到大约 50 岁，之后尽管听力结果恶化，Prestin 水平仍有所下降 [36, 39]。在接受皮质类固醇治疗的突发性 SNHL 患者中，Prestin 水平从血浆中的 0.2277 ng/mL 下降到 0.1801 ng/mL，同时 PTA 阈值也降低 [40, 44]。

四项研究在噪声性听力损失（NIHL）背景下调查了 Prestin 水平。一项在急性噪声暴露后几小时内测量 Prestin 水平的研究中，观察到初始升高（从 0.140 ng/mL 升到 0.158 ng/mL），24 小时后下降（0.149 ng/mL），一周后恢复到基线水平（0.139 ng/mL）[46]。两项研究比较了不同职业噪声暴露水平（0–95 dB）的群体。一项在血清中测量的研究中，发现暴露组之间的 Prestin 水平没有显著差异（办公室工作人员 0.269 ± 0.042 ng/mL，建筑工人 0.234 ± 0.029 ng/mL，飞行员 0.211 ± 0.027 ng/mL）[47]。另一项在血浆中测量的研究中，中度噪声暴露的参与者 Prestin 水平最低（560 ± 25 ng/mL），而 NIHL 或自我报告听力损失者的 Prestin 水平最高（728 ± 129 ng/mL）[48]。第四项研究比较了低风险和高风险噪声暴露的个体 [25]。尽管高风险组的 PTA 阈值仅有轻微升高，但 Prestin 水平显著低于低风险组（0.110 ng/mL vs. 0.260 ng/mL，p = 0.042）。

两项研究调查了老年性耳聋或眩晕患者的 Prestin 水平。一项研究中，19 名梅尼埃病患者（Prestin 水平为 2.33 ng/mL）和 11 名前庭性偏头痛患者（Prestin 水平为 0.64 ng/mL）的 Prestin 水平没有显著差异 [38]。另一项研究包括 30 名 20–55 岁的 SNHL 患者和 30 名 55 岁以上的老年性耳聋患者，未发现与老年性耳聋相关的 Prestin 模式差异（老年性耳聋组：0.07954 ng/mL，SNHL 组：0.12364 ng/mL）[36]。尚未进行长期研究。

使用基于 QUIPS 的评估方法对临床研究的整体方法学质量进行评价，总体方法学质量被评为中等（详见补充表 2 的领域等级评分）。大多数研究明确了研究对象并采用了标准化的听力测量结果指标。然而，样本量较小较为普遍，大多数研究采用探索性或病例对照设计，缺乏前瞻性验证队列。对于年龄、累积噪声暴露或共病等混杂因素的调整不一致。此外，采样间隔和分析方法的差异限制了 Prestin 测量的可靠性。总体而言，这些方法学限制降低了研究的可比性，并限制了关于可重复性和临床适用性的结论。

总结来说，临床研究表明，急性耳蜗损伤后 Prestin 水平倾向于升高，而慢性或长期听力损失的研究结果变化较大。在手术环境中观察到动态变化，外部因素（如铅暴露）也被证明会影响 Prestin 水平。然而，鉴于研究设计、样本量和分析方法的多样性，这些发现应谨慎解读。

讨论
本综述提供了关于 Prestin 作为耳蜗损伤血清/血浆生物标志物潜力的最新证据 [49]。急性听觉损伤后常观察到 Prestin 水平升高，而慢性或长期听力损失的结果变化较大。在手术环境中也报告了动态变化，外部因素（如铅暴露）被发现会影响 Prestin 水平。这些发现共同表明 Prestin 可能是对耳蜗压力的生理反应，尽管在不同研究设计和人群中存在差异。这些观察结果引发了对 Prestin 作为耳蜗损伤生物标志物的潜在临床相关性、解释挑战和未来适用性的进一步思考。除了 Prestin 之外，还有其他循环生物标志物（如硫醇-二硫化物平衡和立体纤毛蛋白）在耳蜗损伤和耳毒性研究中被提出 [50, 51]。然而，这些标志物的研究程度远不及 Prestin，目前缺乏足够的临床验证，因此其适用性有限。

急性耳蜗损伤后 Prestin 水平的升高表明 Prestin 释放反映了耳蜗细胞的损伤。在动物模型和急性临床环境中（如顺铂给药或噪声暴露后），Prestin 水平在数小时至数天内上升 [33, 34, 37, 42]。这表明 Prestin 可能是早期 OHC 应激的指标，在结构损伤发生之前。与此一致的是，Prestin 水平与耳蜗损伤后的功能听力评估之间的时间关系表明 Prestin 可能具有作为早期检测和监测听觉损伤的动态血液生物标志物的潜力。因此，Prestin 可能能反映早期耳蜗压力，尽管其在临床环境中的辅助或替代听力测试的作用仍属假设。目前尚无研究前瞻性地评估 Prestin 在指导耳保护策略方面的应用。

虽然急性 Prestin 水平的升高结果一致 [37, 40, 44]，但在慢性听力损失或长期损伤暴露后的结果则更为多样 [35, 43, 48]。在两项研究中，Prestin 水平甚至有所下降，这可能反映了耳蜗病理的不同阶段，从急性细胞压力到潜在的 OHC 损失 [31, 34, 37]。这些发现表明，耳蜗损伤对 Prestin 水平的影响可能取决于其潜在病因，在突发性 SNHL 或耳毒性暴露等急性条件下 Prestin 水平的升高更为一致，而在年龄相关性或慢性 NIHL 中的变化较大 [35, 43, 48]。总体而言，Prestin 在耳蜗损伤的早期、动态阶段可能最具信息量，而在晚期或退行性阶段其诊断价值可能有限。然而，由于测量间隔的不一致性和纵向人类数据的有限性，尚不清楚这些变化与听觉损伤的进展或解决之间的关系。因此，解释 Prestin 水平可能需要考虑疾病病因和时间的特定参考范围和临界值。需要进一步的研究，采用标准化协议和重复的纵向采样，以阐明 Prestin 分泌到血液中的时间过程与特定类型和阶段的耳蜗损伤之间的关系。

几项研究报道了 Prestin 水平与听力结果之间的关联，但结果并不一致。在大多数研究中，Prestin 反映了听力阈值的变化 [37, 40, 44]，而在其他研究中则未发现相关性 [34, 45]。一种可能的解释是 Prestin 反映了听力测听无法检测到的亚临床耳蜗压力。要确定 Prestin 是否可以作为早期替代标志物、长期监测工具、治疗反应预测器或晚期耳蜗损伤的指标，需要系统整合生物学、功能和结果指标的研究。

如方法学评估所反映的，现有 Prestin 数据的解释受到多种方法学限制的复杂影响，这些限制影响了可重复性、可比性和临床转化。迄今为止的人类研究通常具有较小的样本量和以病例对照设计为主，而非具有足够样本量的前瞻性队列。这些特征增加了选择偏差的可能性，从而降低了报告结果的普遍性。此外， Prestin 测量时间相对于听觉损伤的时间差异很大，范围从几小时到几周不等。由于 Prestin 水平在耳蜗损伤后随时间变化，采样间隔的差异阻碍了研究之间的直接比较，并限制了对时间模式的了解。

另一个未解决的问题是 Prestin 水平在个体内的稳定性。尽管几项研究报告了对照组之间的显著个体间差异，但尚不清楚在没有耳蜗损伤或持续暴露的情况下，同一个体内的 Prestin 水平是否稳定。这对解释具有重要意义，因为目前尚不清楚单次测量是否反映了真实的基线值，还是受到生理波动和分析变异的影响 [52]。因此，需要对健康个体进行纵向研究，以确定 Prestin 水平的时间变化，并为制定可靠的参考范围提供依据。

方法学上的其他差异源于生物基质和检测平台的差异。Prestin 水平分别在血清或血浆中测量，两者代表了不同的生物基质：血清是在血液凝固后获得的，而血浆是在抗凝剂存在下收集的，保留了凝血因子 [53]。这些差异可能会影响测量的 Prestin 水平，例如通过蛋白质结合、降解或基质特异性干扰，尽管目前缺乏直接比较数据 [54]。原始临床研究中，prestin的测定结果使用不同的单位进行报告，其中大部分数值以pg/mL（n = 11）表示，较少以ng/mL（n = 4）表示，因此需要乘以1000进行单位转换以便进行比较。尽管这种差异主要是技术性的，但它增加了误解的风险，并使得跨研究的比较变得复杂。此外，不同ELISA平台的检测灵敏度、特异性和检测限也存在差异。重要的是，这些分析性能特征很少经过独立的验证，主要基于制造商提供的数据。因此，这些测量结果的可靠性仍存在不确定性，这可能部分解释了不同研究结果之间的差异[55]。综合这些因素，目前无法直接比较不同研究中的prestin绝对值，也无法确定可靠的临界值参考范围。

总体而言，现有证据支持prestin作为耳蜗损伤循环标志物的生物学合理性，尤其是在急性听力损伤的背景下。然而，由于方法上的异质性较大、样本量有限以及研究设计多为探索性，使得prestin在人类研究中的可行性和应用范围受到限制。要解决这些问题，需要开展更大规模、前瞻性设计的研究，采用统一的采样策略、经过验证的检测平台以及明确界定的分析和临床终点。这些努力对于明确prestin在何种条件下能够提供有意义的生物学或转化医学信息至关重要，同时也要认识到其在当前仍主要处于探索阶段，应用范围仅限于研究环境。

在这一背景下，一个重要的但尚未得到充分关注的领域是儿童人群。尽管儿童在接受癌症治疗期间发生的耳毒性听力损失具有很高的临床意义，但prestin在儿科临床研究中的评估尚未开展。鉴于婴儿和幼儿的行为听力测试存在局限性[56,57,58,59]，监测儿童耳毒性成为未来研究的重点领域。如果能够适当验证，像prestin这样的客观生物标志物可能具有特别的应用前景。