Six1单倍体不足与衰老小鼠中NF-κB和TNF相关的转录激活特征有关

《Cell Death & Disease》：Six1 haploinsufficiency is associated with activation of NF-κB and TNF-related transcriptional signatures in aging mice

　　

摘要

Six1（SIX 同源框蛋白1）基因在肾脏和肺部的发育与分化过程中起着关键作用。其功能失调会通过促进细胞增殖和延缓衰老来参与肿瘤的发生和发展。然而，该基因在自然衰老过程中的具体作用机制尚未得到研究。为了解答这一问题，我们利用CRISPR-Cas9技术制备了Six1基因敲除小鼠。所有Six1双等位基因敲除小鼠在出生后均因肺部发育不全而死亡。在Six1^+/–小鼠中，观察到肾脏出现空泡变性及肾小管上皮结构破坏、造血组织间质浸润，肺部则表现为间质浓缩和肺泡发育不良。这些发育缺陷会随着年龄的增长而持续存在，并且在Six1^+/–小鼠中表现得更为明显：衰老相关标志物（如p16、p53）和分泌因子（如TNF-α、TIMP-2）的表达上调，α-SMA及胶原蛋白的沉积增加，同时它们还更容易发生肺纤维化。转录组测序结合生物信息学分析结果显示，在Six1^+/–小鼠的肺部中，有大量基因的表达发生了变化，这些基因主要参与与衰老相关的通路，包括NF-κB通路和TNF信号通路。这些转录模式还与参与线粒体代谢过程的基因集相关。总体而言，这些发现表明，在生理条件下Six1单倍体功能不足与与衰老相关的转录特征有关，为未来探索衰老机制的研究提供了重要线索。