糖尿病性乳腺病变的多模态成像研究：一项包含62例病例的研究，采用基于超声的分类方法及诊断准确性评估

《International Journal of Breast Cancer》：Multimodal Imaging of Diabetic Mastopathy: A 62-Case Study With Ultrasound-Based Classification and Diagnostic Accuracy

　　摘要

目的
本研究旨在探讨多模态成像技术在糖尿病性乳腺病（DM）诊断中的应用。

方法
本研究回顾性分析了2014年10月至2024年10月期间经病理学确诊的DM患者的超声、乳腺X线摄影（ mammography）和磁共振成像（MRI）检查结果。

结果
对所有62名DM患者进行了超声检查，共发现67个病灶。超声表现分为四种类型：I型表现为腺体局部增厚和隆起，伴有高低回声混合（42/67，62.7%）；II型显示边缘不清晰的局部或整体低回声区域（19/67，28.3%）；III型表现为病灶区域弥漫性低回声，内部结构模糊，后方回声明显减弱（4/67，6.0%）；IV型表现为轻度低回声区域（2/67，3.0%）。超声的总体诊断准确率为58.2%。51名患者进行了乳腺X线摄影，共发现58个病灶，其中18个病灶在乳腺X线摄影上显示为阴性（31.0%），32个病灶显示密度不对称（55.2%）。5名患者进行了MRI检查，结果显示病灶在T2加权图像中呈非肿块样不均匀增强、等强度或低强度，在扩散加权成像中显示轻微增强，表观扩散系数值无显著变化，MRI的诊断准确率为80%。

结论
DM的超声特征表现为非肿块型病灶，具有独特的回声和结构特征。乳腺X线摄影显示密度不对称但不明显，无可疑钙化或结构扭曲。乳腺MRI显示基于血流动力学参数和扩散加权成像的良性病灶特征。多模态成像技术的联合应用提高了诊断准确性，尤其是在结合患者病史的情况下。

1. 引言
糖尿病性乳腺病（DM）是一种罕见的良性乳腺疾病，占所有良性乳腺病变的不到1% [1, 2]。该病在长期糖尿病患者中更为常见，尤其是2型糖尿病和依赖胰岛素的糖尿病患者。大多数关于DM的研究为病例研究，最大规模的病例系列仅包含34例 [3]。目前尚无DM的预防和治疗指南。一些研究建议，在排除恶性肿瘤后采用保守治疗，而不是选择手术活检或切除 [4, 5]。多项研究 [6, 7] 指出，通过临床检查和影像学难以区分DM和乳腺癌。DM在临床管理中容易被误诊。将乳腺癌误诊为DM会延误癌症治疗，而将DM误诊为乳腺癌则可能导致不必要的手术或化疗，从而导致过度治疗。此外，由于影像学检查结果不确定，患者可能需要进行多次针刺活检和手术活检，增加感染风险，延迟诊断和治疗，并给患者带来严重的心理和经济负担。一些研究表明DM可能自行缓解，但其术后复发率较高 [6, 8]。提高DM的诊断率、标准化治疗方案以及建立完善的随访计划对于DM的管理至关重要。此外，尚未发现DM的影像学表现与其病理特征之间的相关性。本研究的目的是探讨多模态成像技术（包括超声、乳腺X线摄影和MRI）在DM诊断中的实用价值，以期为临床治疗选择提供参考。

2. 材料与方法
2.1 研究对象
我们的回顾性研究得到了医学伦理委员会的批准，并遵循《健康保险流通和责任法案》（HIPAA）的规定进行。医学伦理委员会免除了获取知情同意的要求。所有图像在处理前均已匿名化。回顾性分析了2014年10月至2024年10月期间在我们医院发现的并经病理学确认的DM病灶。所有患者均为女性，年龄在30至78岁之间，平均年龄为62岁。共在62名患者中发现71个病灶，其中67个病灶通过穿刺或手术病理学得到确认。8例患者的双侧乳房均出现病灶。6名患者在一侧乳房接受癌瘤手术后在对侧乳房发现病灶。2名患者出现复发病灶，两次复发事件均纳入研究范围。

2.2 检查方法
乳腺超声检查使用GE LOGIQ E9诊断超声仪，探头选择为6–15 MHz变频线阵列探头。我们对所有患者进行了诊断超声检查。患者常规采用仰卧位，双上肢自然抬高至头部上方，以充分暴露双侧乳房，并进行了多层面二维成像扫描和彩色多普勒检查等。乳腺X线摄影使用HOLOGIC公司的LORAD Selenia全数字乳腺X线摄影仪，常规进行双侧头尾（craniocaudal，CC）和内外侧斜位（MLO）摄影。曝光模式通常设置为AUTO-TIME，压缩器根据病灶位置和乳房大小选择。乳腺MRI使用GE 1.5T Signa Infinity EXCITE II和GE 3.0T Discovery磁共振扫描仪进行，配备四通道乳腺特异性相控阵表面线圈，患者采用俯卧位，允许两侧乳房下垂。常规进行三平面定位扫描后，使用快速自旋回波（FSE）T1WI（TR 700 ms，TE 10 ms）和T2WI脂肪抑制（TR 4500 ms，TE 85 ms）扫描受影响乳房的矢状位；以及在横轴位进行扫描，层厚为5 mm，层间距为0.5 mm，矩阵为384 × 224，NEX = 2。扩散加权成像（DWI）使用单激发自旋回波序列（TR 6300 ms，TE 64 ms，矩阵128 × 128，层厚5 mm，层间距0.5 mm，NEX = 4）进行，扩散敏感度值（b）设置为0和500 s/mm2。DCE-MRI使用优化 dla всегиの自旋回波序列进行三维快速梯度回波扫描（VIBRANT），首先扫描掩模，然后通过手背静脉注射造影剂Gd-DTPA，剂量为0.2 mL/kg，流速为2.0 mL/s。注射完毕后立即注射等量生理盐水，连续扫描八到五个相位，单相位扫描时间为60–100 s。扫描参数包括TR 6.1 ms，TE 2.9 ms，反转角度15°，矩阵256 × 128，FOV 26 × 26 cm，层厚1.8 mm，NEX 1。最后进行延迟时间相的横轴位VIBRANT序列扫描。

2.3 成像分析
两名经验丰富的乳腺影像放射科医生根据2013年BI-RADS标准分析病灶。如有分歧，通过讨论解决。超声分析内容包括病灶类型（肿块、非肿块、结构扭曲、导管扩张等）、边缘、内部回声和结构特征、周围组织、后方回声变化、彩色多普勒血流和弹性成像。乳腺X线摄影分析包括乳房密度类型（脂肪型、散在纤维腺体型、异质致密型和极度致密型）、钙化存在情况、肿块特征（形状、边缘和密度）、结构扭曲以及其他伴随表现。MRI分析包括对比增强前、动态对比增强、DWI和ADC值。对于病灶中增强最显著的区域，绘制时间-强度曲线（TIC）。在动态增强扫描的不同相位图像中，我们选择肿瘤组织的实质部分和增强显著的切片来定义ROI并绘制时间-信号强度曲线（TIC）。观察指标包括病灶类型（肿块和非肿块），评估肿块型病灶的形状和边缘以及非肿块型病灶的分布和内部增强特征。

2.4 病理分析
标本固定在10%中性福尔马林溶液中，脱水后包埋在石蜡中，切成5-μm切片，并用HE染色。DM的病理特征包括小血管周围的成熟B细胞主导的淋巴细胞浸润、小叶和导管，以及伴有小叶萎缩的密集间质纤维化 [9]。

3. 结果
3.1 临床特征
所有患者均为女性，年龄在30至78岁之间，平均年龄为62岁。62名患者共有71个病灶，其中67个病灶通过核心针刺活检或手术病理学得到确认。平均病灶大小为3.0 cm（范围：1.3–7.7 cm）。8名患者双侧乳房均有病灶。6名患者在一侧乳房患癌术后对侧乳房出现病灶。2名患者出现复发病灶，两次复发事件均纳入研究范围。大多数病灶（63/67，94.0%）可触及，其中9个表现为坚硬、增厚的区域，5个表现为质地坚硬、可移动的肿块，49个表现为坚硬、不规则、活动度差的肿块。追踪67个病灶患者的绝经状态，17个病灶来自绝经前患者（17/67，25.4%），50个病灶来自绝经后患者（50/67，74.6%）。追踪67个病灶患者的糖尿病史，62个病灶（62/67，92.5%）来自2型糖尿病患者，5个病灶（5/67，7.5%）来自1型糖尿病患者。62名患者的糖尿病史最长为2年至35年，平均为15年；15名患者（15/62，24.2%）接受口服降糖药治疗，其余46名患者（46/62，74.2%）接受胰岛素治疗；其中1名患者（1/62，1.6%）空腹血糖值为7.01 mmol/L（参考区间：4.1–5.9 mmol/L）。5名患者存在糖尿病并发症（4例糖尿病视网膜病变，1例糖尿病肾病），8名患者伴有自身免疫性疾病。

3.2 超声表现
所有67个病灶均为非肿块型病灶，边缘不清晰，内部回声不均匀，无实性回声，无占位效应。未观察到囊性区域、导管扩张、钙化或结构扭曲。29个病灶（43.3%）出现后方声影。彩色多普勒超声显示46个病灶无显著血流，21个病灶显示点状或边缘血流。47个病灶进行了弹性成像（使用Tsukuba弹性成像评分系统），其中22个评分为4分，18个评分为2分，7个评分为3分。未观察到腋窝淋巴结肿大。超声BI-RADS分类为3级（8/67，11.9%）、4A级（31/67，46.3%）和4B级或更高级别（28/67，41.8%）。将BI-RADS 3级和4A级视为良性，诊断准确率为58.2%。DM超声成像中观察到的内部回声和结构特征具有独特性，可分为四种类型：I型表现为腺体局部增厚和扩张，伴有高低混杂的内部回声（42/67，62.7%）；II型表现为局部或弥漫性低回声区域，边缘不清晰（19/67，28.3%）；III型表现为病灶区域弥漫性低回声，内部结构模糊，后方声影明显（4/67，6.0%）（图1）；IV型表现为轻度高回声区域（2/67，3.0%）（图1）。

3.3 乳腺X线摄影表现
51名患者进行了乳腺X线摄影，共发现58个病灶。大多数患者乳房密度异质致密（47/51，45.5%），其中1名患者乳房极度致密（1/51，36.4%），3名患者乳房散在纤维腺体型密度（3/51，18.2%）。18个病灶在乳腺X线摄影上显示为阴性（31.0%），32个病灶显示局部不对称（55.2%），8个病灶显示轻微结构扭曲（13.8%）。2个病灶显示圆形或不明显的钙化。所有病灶均无可疑钙化或结构扭曲（图2）。乳腺X线摄影BI-RADS分类为3级或更低级别（18/58，31.0%），4A级（22/58，37.9%）和4B级或更高级别（18/58，31.0%）。将BI-RADS 3级和4A级视为良性，诊断准确率为69%。2例患者在超声上为良性但在乳腺X线摄影上为恶性，8例患者在超声上为恶性但在乳腺X线摄影上为良性。其余病例两种成像方式的BI-RADS分类一致（图2）。我们可以通过图中用圆圈标记的部分看到患者两侧乳房腺体的不对称性。

3.4. MRI表现

五名患者的五个病变接受了MRI检查（图3）。所有病变在T1WI上显示出等信号强度（5/5，100.0%），其中三个病变在脂肪抑制的T2WI上也显示出等信号强度（3/5，60.0%），两个病变显示出低信号强度（2/5，40.0%）。DWI显示两个病变没有显著信号（2/5，40.0%），三个病变显示出轻微的高信号强度，ADC值没有显著下降（3/5，60.0%）。所有病变在动态增强MRI上显示出非团块状的渐进性增强，表现为Type I TIC（5/5，100.0%），没有恶性征象，如局灶性或结节性、导管性或节段性增强。BI-RADS分类为3（2/5，40.0%）、4A（2/5，40.0%）和4B（1/5，20.0%）。将BI-RADS 3和4A视为良性时，诊断准确率为80%。（A–C）T1加权成像显示等信号强度，脂肪抑制的T2加权成像显示低信号强度，扩散加权成像没有异常高信号。（D–G）增强前和增强后分别为阶段1、2和5，表现出非特异性的斑片状增强，其特征是在早期阶段增强较低，之后逐渐增强。（H–I）Type I的时间-强度曲线。（J–K）b值为500?s/mm2，ADC值为1.62–1.66?×?10?3?mm2/s，没有显著降低。

4. 讨论

DM最早由Sloer和Khardori在1984年报道，是一种原因和病理生理机制不明确的罕见良性纤维化疾病[10]。目前没有有效的诊断或治疗方法。最初认为DM常见于I型糖尿病患者[10]，然而我们发现绝大多数患者为II型糖尿病患者（62/67，92.5%），这与一些已发表的报告一致[11, 12]，这一发现挑战了将DM与特定糖尿病亚型联系起来的假设。此外，在62名患者中，有8名同时患有自身免疫性疾病，这支持糖尿病与免疫功能障碍之间的潜在关联。目前没有有效的DM诊断方法，常常导致临床诊断和治疗过程中的误诊和不必要的手术干预。2012年的一项针对34名DM患者的研究发现，85.3%的糖尿病患者有临床可触及的乳腺肿块[3]。由于区分DM和乳腺癌通常具有挑战性，因此病理检查通常是诊断DM所必需的。由于DM的致密纤维成分，细针穿刺可能无法获得足够的样本量。超声引导下的核心针穿刺（US-CNB）是诊断DM的有用工具[11]；然而，某些病变仍需进一步的活检程序以确诊[8, 13]。手术切除可以完全清除病变，但可能会刺激疾病进展，复发率高达21.25%。复发通常发生在原位，并且常常涉及更多的乳腺组织[14]。反复的侵入性操作往往给患者带来显著的心理和经济负担，还会增加刺激病变的风险，并可能延迟诊断。然而，病理活检仍然是确认大多数DM病例的主要方法。在本研究中，所有67个病变都进行了病理检查。先前的报告表明，DM的超声特征与乳腺癌相似，通常被归类为BI-RADS 4及以上[2, 15, 16]。DM的常见超声特征包括形状不规则的低回声肿块、边界不清、与胸壁平行、后部回声衰减、无棘刺或分叶、无显著血流以及无腋窝淋巴结肿大[17, 18]。某些病变可能会显示血流，可能是由于组织修复和血管增生[19]。在本研究中，将BI-RADS 4A或更低等级视为良性时，超声诊断准确率为58.2%，表明超过一半的DM超声表现缺乏恶性特征，如实性回声、结构扭曲、显著的肿块效应或丰富的血流。与先前的报告不同，本研究表明DM的超声表现是非团块性病变，分析内部回声和结构特征比传统的形态学分析更为重要。超声表现分为四种类型；IV型表现为轻微的高回声区域（2/67，3.0%）。IV型轻微高回声区域（2/67，3.0%）较为罕见，但在个案研究中有报道[20]。其中一个病例与闭塞性血栓性血管炎相关。尽管超声诊断准确率略低于乳腺X线和MRI，但这四种特征类型对于提示DM具有重要意义。先前的研究表明，乳腺X线的表现通常是非特异性的，表现为局灶性密度不均，没有明确的肿块、钙化或结构扭曲；近一半（46.7%）的病变为阴性[2, 21, 22]。致密的乳腺可能会掩盖DM，降低检测敏感性[23]。在本研究中，18个病变（31.0%）在乳腺X线上呈阴性，32个（55.2%）显示出密度不均，但没有可疑的钙化或结构扭曲，与先前的研究一致。DM在触诊时往往很明显，但在乳腺X线上不明显，或者在乳腺X线上没有典型的恶性肿瘤征象，其诊断提示率略高于已检测到病变的超声。DM在MRI上表现为非团块性病变，在T1WI上呈等信号强度，在T2WI上呈等信号强度至低信号强度，在动态增强MRI上表现出非特异性斑片状或弥漫性增强。典型的特征包括早期增强较低，随后逐渐增强，表现为Type I TIC[24, 25]。DWI的表现各不相同[25]，DM病变由致密的纤维组织组成，细胞密度低，通常没有异常高的信号强度和ADC值的下降。然而，具有显著淋巴细胞浸润的病变可能会显示高信号和ADC值下降。一些病例报告表明，DM在MRI上可能显示出恶性特征，如早期显著增强、Type III TIC和ADC值下降，需要与乳腺癌区分。在本研究中，五名患者的五个病变接受了MRI检查，显示出血流动力学参数和DWI上的良性特征，诊断准确率高于超声和乳腺X线。总之，如果多模态成像和临床信息表现出以下特征，则强烈提示DM：超声表现与I型、II型、III型或IV型相符（图4），乳腺X线显示阴性或非特异性的局灶性密度，没有高密度肿块、结构扭曲或可疑的钙化，MRI显示具有良性血流动力学和DWI特征的非团块性病变，结合临床触诊和糖尿病病史。上述特征即使在没有病理检查的情况下也能强烈提示DM。

图4展示了DM四种超声特征分类的典型表现。（A）I型，其特征是腺体局部增厚和扩张，内部回声高低混合。（B）II型，表现为边界不清的局灶性或弥漫性低回声区域。（C）III型，特征是病变内弥漫性低回声、内部结构难以观察以及明显的后方声影。（D）IV型，表现为轻微的高回声区域。我们的研究进一步讨论并总结了高度提示DM的多模态成像特征。临床医生可以结合这些特征和临床信息来提高诊断准确性，从而减少活检的需要并降低误诊率。我们的发现可能有助于减轻患者的感染风险、心理负担和经济负担，同时避免可能刺激病变。尽管侵入性病理检查仍是确诊的金标准，但我们的研究为临床诊断和治疗提供了清晰的推理依据和证据。本研究的局限性在于样本量较小，尤其是MRI样本量仅为五个病例。未来研究需要扩大样本量以进行进一步分析。

作者贡献

徐一琳和王英雪对本工作做出了同等贡献，应被视为共同第一作者。

资金支持

本研究得到了天津市重点医学学科建设项目（批准编号TJYXZDXK-3-015C和TJYXZDXK-3-003A）和中国国家自然科学基金（编号82172025）的支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不会公开。