静脉-体外膜氧合（VV-ECMO）的成本及其对质量调整寿命的潜在贡献：一项混合方法研究方案

《Cost Effectiveness and Resource Allocation》：Costs of venovenous extracorporeal membrane oxygenation (VV-ECMO) and its potential contribution to quality-adjusted life years: a mixed-methods study protocol

　　摘要
背景
静脉体外膜氧合（VV-ECMO）是一种用于严重呼吸衰竭患者的机械生命支持方式。尽管全球病例数量持续增加，但相关费用依然高昂，而以患者为中心的结局指标，尤其是生存率和质量调整寿命（QALYs），仍存在不确定性。高并发症率和死亡率也长期存在。由于医疗系统的财政预算、人力资源和治疗能力有限，需要仔细评估在当前规模下继续使用这种资源密集型干预措施是否具有可持续性及伦理合理性。本研究旨在通过提供一个结构化的经济和伦理框架来进一步探讨这一问题，并为医疗决策提供支持，特别关注资源分配、成本合理性以及在高成本重症监护中的使用必要性。

方法
这项混合方法研究包括两个部分。A部分包含两项系统文献综述：第一项研究分析了2005年至2024年间多个国家接受VV-ECMO治疗的成人患者的总住院费用和每日住院费用，以及以QALYs衡量的治疗结果；第二项研究的目的是确定那些已被证实能带来QALY提升的现有干预措施，以便将其作为VV-ECMO的对照。B部分根据医学伦理原则（ beneficence、non-maleficence、autonomy和justice）对结果进行评估。

讨论
鉴于医疗系统在财政、人员和治疗能力方面的限制，如何为像VV-ECMO这样资源密集型干预措施找到合理的依据变得越来越具有临床、经济和伦理意义。通过将成本相关结果与结构化的伦理评估相结合，本研究旨在促进对在资源受限的医疗环境中VV-ECMO是否及在何种条件下使用才属合理性的更加细致的讨论。预计面临的挑战包括数据可用性和质量、报告的费用与实际成本之间的差异，以及医疗系统、报销结构和国家决策框架的多样性。这些因素构成了国际比较的固有局限性。因此，该分析更多是一种比较性和情境化的评估，而非在单一国家报销框架内的正式成本效益评估——特别是在德国，目前尚无官方制定的统一QALY支付意愿阈值。

临床试验注册
不适用。本研究不涉及干预性临床研究，相关方案已注册在开放科学框架（https://osf.io/24ky5）上。

背景
静脉体外膜氧合（VV-ECMO）是一种用于严重呼吸衰竭患者的机械生命支持方式。尽管全球病例数量持续增加，但相关费用依然高昂，而以患者为中心的结局指标（尤其是生存率和质量调整寿命QALYs）仍存在不确定性。高并发症率和死亡率也长期存在。由于医疗系统的财政预算、人力资源和治疗能力有限，需要仔细评估在当前规模下继续使用这种资源密集型干预措施是否具有可持续性及伦理合理性。本研究旨在通过提供一个结构化的经济和伦理框架来进一步探讨这一问题，并为医疗决策提供支持，特别关注资源分配、成本合理性以及在高成本重症监护中的使用必要性。

方法
这项混合方法研究包括两个部分。A部分包含两项系统文献综述：第一项研究分析了2005年至2024年间多个国家接受VV-ECMO治疗的成人患者的总住院费用和每日住院费用，以及以QALYs衡量的治疗结果；第二项研究的目的是确定那些已被证实能带来QALY提升的现有干预措施，以便将其作为VV-ECMO的对照。B部分根据医学伦理原则（beneficence、non-maleficence、autonomy和justice）对结果进行评估。

讨论
鉴于医疗系统在财政、人员和治疗能力方面的限制，如何为像VV-ECMO这样资源密集型干预措施找到合理的依据变得越来越具有临床、经济和伦理意义。通过将成本相关结果与结构化的伦理评估相结合，本研究旨在促进对在资源受限的医疗环境中VV-ECMO是否及在何种条件下使用才属合理性的更加细致的讨论。预计面临的挑战包括数据可用性和质量、报告的费用与实际成本之间的差异，以及医疗系统、报销结构和国家决策框架的多样性。这些因素构成了国际比较的固有局限性。因此，该分析更多是一种比较性和情境化的评估，而非在单一国家报销框架内的正式成本效益评估——特别是在德国，目前尚无官方制定的统一QALY支付意愿阈值。

临床试验注册
不适用。本研究不涉及干预性临床研究，相关方案已注册在开放科学框架（https://osf.io/24ky5）上。

背景
静脉体外膜氧合（VV-ECMO）是一种用于严重急性呼吸衰竭（尤其是急性呼吸窘迫综合征ARDS）患者的体外生命支持方式。它通过引流静脉血液、将其通过外部膜式氧合器进行气体交换后再返回静脉循环来提供临时呼吸支持。本研究独家关注VV-ECMO，因为它主要适用于呼吸支持而非心循环支持。

VV-ECMO早在早期的研究（如CESAR试验[1]）中就受到了临床和科学界的关注，在COVID-19大流行期间这种关注进一步加剧，该大流行提供了大量关于其使用的实际数据。尽管并发症率和死亡率较高，但自20世纪70年代首次成功应用以来，全球病例数量持续增加[2]。关于VV-ECMO在严重ARDS中的疗效，EOLIA试验[3]提供了随机对照试验证据。根据体外生命支持组织（ELSO）2022年国际报告，2009年至2022年间共有154,568例ECMO治疗记录，其中780个中心提供了数据，2022年有557个中心提交了数据[4]。
在德国，2007年至2018年间VV-ECMO的使用增加了236%，从825例增加到2,768例，显示出在管理严重呼吸衰竭方面的显著趋势[5]；同期ARDS患者的使用量增加了1,143%（从137例增加到1,703例），使得ARDS成为VV-ECMO的主要应用指征[5]。在美国，2006年至2011年间成人患者中ECMO的使用量增加了433%[6]。然而，这一发现需谨慎解读，因为该研究未区分VV-ECMO和VA-ECMO，两者在指征、支持时长以及相关的资源使用和成本方面可能存在显著差异。仅在德国，2020年3月1日至2021年5月31日期间就有3,397例COVID-19患者接受了VV-ECMO治疗[7]。
先前的研究表明，VV-ECMO的成本和资源负担巨大且变化较大[8]，这使得将成本与患者结局联系起来变得困难。VV-ECMO的高费用不仅涉及体外循环装置本身，还反映了对于高度专业化人员、长期重症监护、院际转运物流以及处理严重并发症的需求[4, 8]。这些因素使得VV-ECMO在单例患者层面成为一种高成本的器官支持方式，同时也对医疗机构和整个医疗体系构成挑战，因为其使用量的增加可能会影响人员配备、重症监护床位容量和有限医疗资源的分配。其他资源密集型的机械器官支持方式（如侵入性机械通气、肾替代疗法和心室辅助装置）也面临类似的经济挑战，部分通过集中护理、提高标准化程度以及在适当患者群体中的选择性使用来控制成本。
在美国，ECMO的每日住院费用估计为4,585至11,524美元，具有呼吸系统疾病的患者的平均总住院费用约为132,496美元[8]。人员费用占总费用的11%至52%[8]。这些估计基于截至2020年3月的研究数据，并转换为2019年的美元价值。在德国，治疗COVID-19患者的ECMO总费用估计为每例92,000欧元[9]。
尽管ECMO的使用量增加，但在注册数据中，接受ECMO治疗的呼吸系统疾病患者的死亡率依然很高。根据体外生命支持组织（ELSO）的最新报告，这一人群的生存率仍较低，表明病例数量的增加并未带来相应的患者结局改善[4]。
并发症是评估VV-ECMO的重要因素，因为它们既影响临床结局也影响资源利用。注册数据显示，在ECMO支持期间并发症较为常见，尤其是在不同年龄段和支持类型中肾替代疗法的使用频率很高。在成人呼吸系统ECMO患者中，出院存活率较低，大量幸存者需要转入长期急性护理或康复机构。此外，呼吸系统ECMO的治疗时间通常较长，这可能进一步增加并发症的发生率和相关资源使用[4]。至少78%的患者会经历一种或多种并发症，常见的并发症包括急性肾衰竭、败血症和出血。然而，这些事件可能与ECMO支持本身或基础疾病的严重程度有关。无论因果关系如何，此类并发症都可能对患者结局产生不利影响并增加医疗成本[10]。
尽管有随机对照试验数据，但VV-ECMO在严重ARDS中的整体疗效仍存在争议，EOLIA试验的结果也反映了这一点[3]。
VV-ECMO的高成本和巨大资源需求值得仔细评估，因为其临床益处尚未明确确立。鉴于医疗系统的财政和人员能力有限，有必要对其继续使用的可持续性和伦理合理性进行批判性评估。

方法和设计
本研究旨在系统评估2005年至2024年间全球不同地区接受VV-ECMO治疗的成人患者的每日住院费用（以美元计）和以质量调整寿命（QALYs）衡量的治疗结果。费用将使用各国特定的消费者价格指数调整至2025年的数值，再利用国内生产总值（GDP）购买力平价（PPP）转换因子转换为2025年的美元。所有PPP和通胀数据均来自经济合作与发展组织（OECD）。
QALY是一种标准的健康经济指标，将寿命长度和健康相关生活质量结合成一个综合指标[11]。这项研究将基于联邦机构（包括德国联邦统计办公室）的数据、医院薪酬系统研究所（如适用）、通过PubMed/MEDLINE等文献数据库进行的系统搜索找到的已发表文献以及健康经济评估来进行二次数据分析。不会收集新的数据，也不会直接接触患者。
这些结果将与已确认的国家和国际标准QALY生成干预措施进行比较，并根据医学伦理原则（beneficence、non-maleficence、autonomy和justice）进行评估[12]。在比较VV-ECMO与其他干预措施的成本和QALY相关结局时，需要考虑支付意愿阈值。然而，这些阈值因国家和地区而异，目前尚无普遍接受的标准。特别是在德国医疗体系中，没有官方制定的统一QALY支付意愿阈值。因此，本研究中的比较将视为探索性的情境分析，而非基于固定国家阈值的正式成本效益评估。
例如，在印度尼西亚，用于结核病控制的BCG疫苗接种策略从医疗角度来看每QALY的成本估计为112美元[13]。
本研究结合了重症监护医学、健康经济学和医学伦理学，旨在进一步探讨VV-ECMO的经济和伦理评估，以支持医疗决策。它将从经济和医学伦理的角度审视VV-ECMO作为一种重症监护支持方式，并帮助将其置于更广泛的社会问题背景中进行分析，包括资源分配、分配正义以及有限医疗资源的负责任使用。

A部分：定量分析
将进行系统文献检索，以确定全球范围内成人接受VV-ECMO治疗的病例数量和每日住院费用（以美元计）。同时，还将进行文献回顾，以识别以QALYs衡量的治疗结果。需要访问的数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library、CINAHL、Livivo和Scopus，以及经济数据库National Health Service Economic Evaluation Database (NHS EED)、Cost-Effectiveness Analysis Registry (CEA Registry)、Institute for Clinical and Economic Review (ICER) 数据库和国际健康技术评估数据库。搜索策略是根据加拿大药品管理局的搜索过滤数据库[14]中发布的过滤器制定的；当没有预定义的过滤器时，会相应地调整现有的过滤器。计划中的搜索策略详细列在附录中（见附加文件1）。纳入和排除标准如下：研究必须发表于2005年1月1日至2024年12月31日期间，研究时间跨度需涵盖2005年至2024年，且研究内容应以德语或英语提供，并涉及VV-ECMO（静脉-静脉体外膜氧合）。成人人群定义为18岁及以上的患者。如果研究明确报告了成人VV-ECMO患者群体，或者研究背景清楚地表明研究对象为成人组，则该研究将被纳入；未明确说明参与者年龄且无法明确分类为成人的研究将被排除。仅关注VA-ECMO（静脉-动脉体外膜氧合）的研究也将被排除。如果研究中VV-ECMO和VA-ECMO的结果是分开报告的，这些研究才会被纳入；否则将被排除。此外，不区分不同ECMO配置类型的研究也会被排除。在德国的数据收集工作还需要联系相关机构，如Destatis（德国联邦统计局）[15]和健康保险基金[16,17,18]。成本计算采用德国的诊断相关组（DRG）报销目录。所有数据将涵盖国内和国际两个层面的情况。由于德国的DRG统计数据从2005年开始记录，因此研究时间范围为2005年至2024年。次要研究结果包括平均ECMO使用时长、相关并发症发生率和死亡率。

**统计分析：**成本分析将从医院的角度进行，包括与VV-ECMO支持相关的直接住院费用，如重症监护和医院治疗费用。将通过时间序列分析来识别趋势，并使用Kendall’s tau或Pearson相关系数来评估相关性。每个数据集的正态性将通过Shapiro-Wilk检验进行检测。根据数据分布情况，国家间的比较将使用t检验（对于正态分布数据）或Wilcoxon检验（对于非正态分布数据）进行。结果将通过小提琴图或箱线图进行可视化展示。

**第二部分：定性（伦理）分析：**在第二阶段，将通过同样的搜索策略再次进行文献检索，以识别和评估其他公认的能够产生质量调整生命年（QALY）的国内外干预措施，并将其结果与第一部分的结果进行比较。计划的搜索策略在附录中有更详细的说明，纳入和排除标准与第一部分保持一致。最终，所有部分的评估都将遵循医学伦理原则。

**讨论：**医疗系统的财力、人员和治疗能力通常有限，因此必须高效且合乎伦理地分配现有资源。因此，在实施任何干预措施之前，仔细考虑其成本和效益是必要的。本研究旨在对VV-ECMO进行比较经济和伦理评估。这项跨学科的混合方法研究结合了定量和定性方法来探讨研究问题。主要面临的挑战在于数据获取的可用性和质量。不同研究对成本和费用的报告存在差异，因此在确定直接住院费用时需要谨慎区分。各地医疗系统在融资和报销方面的差异可能会影响研究结果，因此在数据分析时应予以考虑。根据最终研究结果，这项研究可能在不同方面为未来的决策提供参考。如果尽管VV-ECMO的成本较高，但其效果仍优于其他能够产生QALY的干预措施，这有助于更深入地讨论其在资源分配、患者选择和重症监护机构规划中的角色；反之，如果研究结果不支持关于其经济和伦理合理性的假设，这一发现同样具有重要价值，因为它可以帮助明确未来的研究重点，重新评估VV-ECMO的应用范围，并在医疗资源有限的背景下对高成本的重症监护干预措施进行更为审慎的评估。