近似原理：一种创新的机械生物学方法用于慢性伤口管理

《Advances in Neonatal Care》：The Approximation Principle: A Novel Mechanobiological Approach to Chronic Wound Management

　　**摘要（通俗语言总结）**
慢性伤口代表了伤口愈合过程的病理性紊乱，通常由于细胞衰老、生物膜的存在以及机械转导信号的改变而停滞在炎症阶段。伤口护理中的“接近”技术是指将伤口的对面组织表面（无论是边缘还是壁）拉近，以促进更快的愈合。尽管这种技术在急性伤口闭合中很常见，但由于担心会形成空腔和感染，它在慢性伤口中的应用却很少。本文将“接近”重新定义为一种生物力学干预措施，通过控制性压缩来使伤口壁趋同。与基于边缘的缝合或闭合不同，壁接近技术改变了伤口的三维结构和微环境，从而刺激组织再生。机械压缩通过涉及整合素、细胞骨架动态和焦点粘附信号的核心机械转导途径影响成纤维细胞的行为和基质重塑。本研究探讨了皮肤各向异性和朗格线（Langer’s lines）对调节机械张力和愈合结果的影响。结合临床观察和机制见解，本文提出“接近”是一种实用且基于证据的策略，可用于促进慢性伤口的愈合，包括那些不适合手术闭合的伤口。

**慢性伤口常常由于细胞衰老、生物膜和机械转导信号改变导致的持续炎症而无法正常愈合。本文提出了一种基于生物力学的“接近”策略，通过控制性压缩使伤口壁（而不仅仅是边缘）趋同。通过重塑伤口的三维结构，壁接近技术改变了局部微环境，影响成纤维细胞的行为、基质重塑以及涉及整合素、细胞骨架动态和焦点粘附信号的关键机械转导途径。研究还探讨了皮肤各向异性和朗格线对机械张力和愈合结果的影响，表明对于无法手术闭合的慢性伤口，“接近”是一种实用且基于证据的解决方案。**

**引言**
伤口愈合是一个高度协调的生理过程，涉及一系列细胞和分子事件。在慢性伤口中，这一过程受到干扰，常常因细胞衰老、持续感染和生物力学失调而停滞在炎症阶段。外科伤口护理中最基本的原则之一是“接近”，即通过将伤口边缘拉近来促进更快、更有组织的愈合。“接近”方法可以减少张力、缩短愈合时间并限制疤痕形成。缝合线、订书钉和粘合带等外科工具正是通过边缘接近来发挥作用的。然而，由于组织丢失、组织破坏或感染风险等因素，慢性伤口很少适合采用基于边缘的闭合方法，因为这些因素可能导致死腔的形成。因此，“接近”技术在慢性伤口护理中并未得到充分应用。本文提出了一个范式转变：将“接近”重新定义为一种基于壁的体积生物力学干预措施，不依赖于伤口边缘，而是通过控制性的外部压缩使伤口壁趋同。“接近”的生物学基础在于机械生物学——这一领域研究细胞如何解读和响应机械信号。这一概念在20世纪90年代随着“细胞张力完整性”（cellular tensegrity）的概念而出现，描述了细胞如何通过整合素、细胞骨架结构和核信号通路将机械信号转化为生化反应。这些原理在伤口愈合中尤为重要，因为成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞会对机械刺激（如张力、压缩和剪切）表现出动态反应。机械转导始于细胞膜，整合素与细胞外基质（ECM）蛋白结合并通过焦点粘附复合物启动信号传导。这些复合物招募机械敏感蛋白（如焦点粘附激酶FAK和paxillin），激活下游通路以调节核转录因子并驱动促纤维化基因的表达。机械信号还通过改变成纤维细胞和巨噬细胞的细胞因子谱来影响炎症反应，增强白细胞介素-10（IL-10）并抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6和IL-1β，从而促进M2型巨噬细胞的极化和组织重塑。此外，压缩通过整合素介导的张力增强转化生长因子-β1（TGF-β1）的激活，刺激Smad2/3信号通路和肌成纤维细胞的分化；而在僵硬环境中TGF-β3的下调解释了其与肥厚性疤痕的关联。值得注意的是，经历过机械负荷的成纤维细胞会表现出表观遗传“记忆”，即使在卸载后仍保持纤维化基因的表达。

**讨论**
目前有许多基于证据的原理指导慢性伤口管理，包括保持伤口湿润平衡、控制炎症、破坏生物膜、减压、清创等。每种策略都针对特定的病理生理障碍，并有坚实的临床依据。然而，它们都有一个共同点：都需要时间来改变细胞微环境并启动修复过程。相比之下，“接近”技术独特地提供了对伤口结构的即时改变。它不是被动等待肉芽组织填充空隙或系统性的愈合过程来解决炎症，而是主动改变伤口的三维几何形状、组织张力和机械信号。在严格控制下，这种机械变化有可能通过机械转导重新激活停滞的再生途径。接近技术是指使用缝合线、订书钉、粘合带或负压伤口治疗（NPWT）等设备使伤口边缘趋同。在急性伤口中，这种策略通过减少组织张力、减小表面积和增强胶原蛋白排列来促进快速愈合，最终降低裂开风险并促进有序的疤痕形成。然而，在慢性伤口（尤其是存在组织破坏或感染风险的伤口）中，边缘接近通常是不推荐的，因为担心会形成死腔或空洞，这可能导致脓肿。因此，“接近”技术在非急性伤口护理中一直未被充分利用。本文提出了一个范式转变：将“接近”重新定义为一种基于壁的体积生物力学干预措施，不依赖于伤口边缘，而是通过控制性的外部压缩使伤口壁趋同。“接近”的生物学基础在于机械生物学，该领域研究细胞如何解读和响应机械信号。这一概念在20世纪90年代随着“细胞张力完整性”概念的出现而发展起来。这些原理在伤口愈合中尤为重要，因为成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞会对机械刺激（如张力、压缩和剪切）表现出动态反应。机械转导始于细胞膜，整合素与细胞外基质蛋白结合并通过焦点粘附复合物启动信号传导。这些复合物招募机械敏感蛋白（如FAK和paxillin），激活下游通路以调节核转录因子并驱动促纤维化基因的表达。机械信号还通过改变成纤维细胞和巨噬细胞的细胞因子谱来影响炎症反应，增强白细胞介素-10（IL-10）并抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6和IL-1β，从而促进M2型巨噬细胞的极化和组织重塑。此外，压缩通过整合素介导的张力增强转化生长因子-β1（TGF-β1）的激活，刺激Smad2/3信号通路和肌成纤维细胞分化；而在僵硬环境中TGF-β3的下调解释了其与肥厚性疤痕的关联。值得注意的是，经历过机械负荷的成纤维细胞会表现出表观遗传“记忆”，即使在卸载后仍保持纤维化基因的表达。

**临床应用**
皮肤在受到外力作用时表现出粘弹性变形，最初会伸展或压缩，然后恢复到原始形状，这种弹性由其弹性模量决定。在使伤口壁趋同时，这种弹性至关重要，因为它允许通过外部压缩来控制性地重塑伤口结构。皮肤具有生物力学各向异性，即其抗拉强度和延展性因方向和解剖位置而异。这种方向依赖性在朗格线（Langer’s lines）中得到体现，这些线条表示真皮中胶原纤维的方向，对应于皮肤的最大张力方向。平行于这些线条的切口或撕裂通常能够闭合或容易接近（图2），而垂直于这些线条的切口则由于相反的张力而容易裂开（图3）。尽管这种各向异性对伤口方向、裂开风险和机械治疗策略有影响，但在慢性伤口护理中常常被忽视。有趣的是，“接近”技术甚至可以有效地应用于与朗格线对齐的伤口。虽然与张力方向对齐可能有助于自然闭合，但“接近”并不完全依赖于内在的皮肤张力，而是利用外部机械引导。尽管在糖尿病足溃疡或压力损伤等情况下施加压缩似乎矛盾，但治疗性压缩已显示出再生效果（见图4和5），其中通过压缩成功实现了伤口壁的趋同，并取得了积极的再生结果。许多难以愈合的伤口（如边缘不规则、存在组织破坏或上皮下囊袋的伤口）对传统闭合策略具有抵抗力。“接近”技术提供了一种实用且生物学上合理的解决方案，可以在不进行手术切除或暴露肉芽组织的情况下实现壁与壁之间的组织接触。从概念上讲，这类似于园艺中的嫁接过程（图6），其中接穗（供体枝条）和砧木（宿主树）需要被新鲜切割并紧密贴合，以促进血管整合和共同生长。图6：果树嫁接原理。将这种农业嫁接模型应用于伤口护理时，接近原理认为，经过清创和机械压缩后的两个生物活性伤口壁可以实现组织层面的整合和再生。在有利条件下，如充足的血管供应、无感染以及适当的机械固定，这些紧密贴合的伤口壁会通过协调的成纤维细胞活动、基质重塑和上皮细胞推进而共同生长。这一概念的临床可行性体现在“肥皂碎片”技术中，该技术包括对伤口壁进行环形清创，然后使用多层敷料或负压伤口治疗（NPWT）进行压缩和固定。这些方法能够保持组织接触和所需的张力，从而促进机械引导下的组织融合和功能闭合（图7和图8）。图7：使用负压伤口治疗对囊袋状足部伤口进行伤口壁接近处理；图8：A）使用多层压缩敷料对隧道状伤口进行伤口壁接近处理；B）两周后隧道腔体缩小；C）十周后完全闭合。

**局限性**：接近原理几乎适用于所有情况，因为其真正的禁忌症很少。感染性伤口不应采用接近处理。外周动脉疾病可能是环形压缩的限制因素，但在这种情况下可以使用NPWT进行外部压缩。虽然完全固定并不总是可行的，但部分伤口壁固定也能促进愈合。非常薄的皮肤瓣对接近和压缩反应较差，可能是因为其血管供应不足，通常需要切除。由于脂肪层和肌肉层较发达，某些患者的脊柱伤口难以进行接近处理，而且使用支具固定脊柱可能会引起不适。

**结论**：本文介绍了接近原理作为一种基于生物力学的慢性伤口管理方法。接近原理代表了伤口管理的范式转变，将闭合定义为不仅仅是边缘对边缘的接触，而是生物力学引导下的壁对壁的融合。这种方法适用于急性和慢性伤口，包括那些结构复杂或条件不利的伤口（如边缘受损、深囊袋、隧道等）。与依赖锐利切割或完全手术闭合的传统技术不同，通过受控的外部压缩和固定进行接近处理可以促进组织融合、细胞外基质（ECM）重塑和再生信号传导。该方法有望加速愈合、减少疤痕形成，并改善简单和复杂伤口的预后。未来的研究应探讨压缩的定量阈值、最佳固定策略，以及与缝合或辅助机械疗法的结合，以进一步完善和标准化这一有前景的原理，使其在门诊和手术伤口护理中得到广泛应用。