在加拿大各利益相关者之间形成关于伤口护理研究优先事项的共识：一项混合方法研究

《Advances in Neonatal Care》：Developing Consensus Wound Care Research Priorities Among Stakeholders in Canada: A Mixed-Methods Study

　　**摘要（通俗语言总结）**

**目标：**作者假设既往的抗生素治疗不会降低细菌培养的阳性率，且在培养结果为阴性的情况下，经验性抗生素治疗也不会增加糖尿病相关足骨髓炎（DFO）患者截肢或复发的风险。

**方法：**这项回顾性研究包括了2010年6月1日至2016年12月1日期间，在西班牙拉斯帕尔马斯德格兰卡纳里亚岛的La Paloma医院糖尿病足科接受治疗的100名连续DFO患者。研究人员对患者的骨组织进行了手术活检，以进行微生物学和组织学分析。所有患者在伤口愈合后至少被随访了1年，以监测感染是否复发。使用卡方检验（Chi-square）和费希尔精确检验（Fisher exact test）来分析抗生素使用、培养结果、截肢情况以及复发之间的关系。

**结果：**28%的病例培养结果为阴性。既往抗生素使用与培养结果阴性之间没有关联（P=0.443）。无论培养结果是否阳性，患者的截肢率相似（分别为31.9%和32.1%，P=0.98）。23%的患者出现感染复发，但在培养结果阳性（26.4%）和阴性（14.3%，P=0.19）的患者组之间没有显著差异。事后效能分析显示，该研究有79%的检测能力来识别感染复发的差异。

**结论：**既往抗生素使用对DFO患者的培养结果阳性率没有显著影响。在培养结果为阴性的情况下，经验性抗生素治疗并未增加截肢或复发的风险。治疗决策应个体化，并遵循抗菌药物管理的原则。需要进一步的研究来明确抗生素暴露、培养结果与DFO预后之间的关联。

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**引言：**糖尿病相关足骨髓炎（DFO）的治疗依赖于手术和抗生素的审慎结合。国际糖尿病足工作组（IWGDF）建议，在临床或影像学上怀疑骨髓炎时，应通过手术或经皮方式获取骨样本进行培养。这种方法确保术后抗生素治疗针对的是从骨活检中分离出的病原体。一些作者建议在停止抗生素使用后数天（理想情况下最长2周）再进行活检，以减少假阴性结果的风险。然而，许多患者在入院当天之前就已经接受了抗生素治疗。然而，对于那些无法停止抗生素治疗的患者来说，最佳活检时机尚未确定。此外，现有文献关于既往抗生素使用对培养结果影响的数据存在矛盾，这给临床决策带来了复杂性。当骨活检确诊为骨髓炎但培养结果为阴性时，通常会继续进行经验性抗生素治疗。但这种做法是否会导致更差的治疗结果尚不确定，因为经验性抗生素并不针对所有引起骨感染的细菌。

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**方法：**作者根据以往的研究结果初步估算样本量，估计未接受过抗生素治疗的患者的培养阳性率为83.3%，而在入院前接受过抗生素治疗的患者中这一比例为70.9%。在α错误为0.05、功效为90%的假设下，所需样本量为96例，实际采样量为100例（考虑潜在的样本丢失）。样本来自1997年4月至2017年1月期间在该机构就诊的所有糖尿病足病患者的数据库，共计1221例。本研究选择了2010年6月1日至2016年12月1日期间在西班牙拉斯帕尔马斯德格兰卡纳里亚岛La Paloma医院糖尿病足科接受治疗的100名连续DFO患者。排除那些缺乏病理和/或微生物学骨活检资料的患者（2例）。根据IWGDF/美国传染病学会（IDSA）的分类标准，感染严重程度分为中度或重度。

**数据收集：**在初次患者访谈中收集了术前抗生素使用情况。术前正在接受抗生素治疗的患者在手术当天及活检当天继续接受该治疗，但由于初始数据库中未系统记录具体抗生素类型和用药时长，因此无法获取详细信息。缺血定义为脉搏缺失和/或踝臂指数<0.8的情况。缺血患者由血管外科团队进行评估，必要时进行再血管化治疗。骨髓炎的疑似诊断基于临床和影像学标准（结合探针-骨测试和标准足部X光片）。在某些病例（尤其是中足和后足）中，还进行了磁共振成像（MRI）辅助评估。骨髓炎的确诊依赖于手术骨活检的组织病理学检查。只有3例患者的组织病理学检查未显示骨髓炎的迹象，但这些患者的细菌培养结果为阳性。骨髓炎伴随的坏死表现为不可逆的软组织破坏（颜色从紫色变为黑色），需要切除。所有患者均接受了手术干预。

**手术过程：**每例患者都进行了骨活检，活检样本分为两部分：一部分用于微生物实验室，另一部分用于病理学分析。病理学家使用的分类标准已在前文研究中有详细描述。骨标本中的组织病理学变化包括急性骨髓炎（皮质骨和骨髓中出现坏死、骨破坏及多形核粒细胞浸润）和慢性骨髓炎（皮质骨和骨髓中出现骨破坏、淋巴细胞、组织细胞和/或浆细胞浸润）。微生物学结果分为四类：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、混合菌群以及培养阴性（无生长）。特别考虑了金黄色葡萄球菌单独或与其他细菌共同分离的情况。术后抗生素治疗根据需要调整，依据培养结果决定是否继续使用。对于培养结果阳性的患者，抗生素治疗会持续到所有局部感染症状消失。

**随访：**患者至少被随访1年，直到手术伤口和感染入口处完全上皮化。感染复发定义为在任何时间点软组织或骨骼出现感染迹象，需要再次使用抗生素或手术干预。足部其他区域的溃疡复发不计入感染复发范围内。

**统计方法：**样本量使用G*Power软件计算。样本的正态性通过Shapiro-Wilk检验评估。描述性统计包括定性变量的频率和百分比；定量数据使用均值和标准差（正态分布），非正态数据使用中位数和四分位数范围。卡方检验用于分析培养结果阴性、既往抗生素使用、疾病复发和截肢之间的关联，必要时使用费希尔精确检验。统计显著性阈值设定为P<0.05。数据分析使用macOS版的jamovi软件。

**伦理声明：**本研究遵循2008年修订的《赫尔辛基宣言》原则进行。根据西班牙法律（Biomedical Research Law 14/2007），这项使用匿名数据的回顾性研究无需伦理委员会批准，因为研究内容未超出常规医疗范围。所有患者均书面同意将其匿名临床数据纳入数据库，并同意在随访期间进行匿名影像记录。本研究完全符合保密和知情同意要求。表1 – 培养细菌的频率
培养细菌 总频率的百分比
金黄色葡萄球菌 33（33.0%） 阴性培养 28（28.0%）
大肠杆菌 4（4.0%） 金黄色葡萄球菌/大肠杆菌 4（4.0%）
奇异变形杆菌 3（3.0%） 金黄色葡萄球菌/奇异变形杆菌 3（3.0%）
铜绿假单胞菌 3（3.0%） 奇异变形杆菌 2（2.0%）
鲍曼不动杆菌 2（2.0%） 樱崎肠杆菌 2（2.0%
柠檬酸杆菌 2（2.0%） 金黄色葡萄球菌/铜绿假单胞菌 2（2.0%）
摩根氏菌 2（2.0%） 嗜麦芽窄食单胞菌 1（1.0%）
耶尔森菌 1（1.0%） 摩根氏菌/金黄色葡萄球菌 1（1.0%）
大肠杆菌/粪肠杆菌 1（1.0%） 普通变形杆菌 1（1.0%）
大肠杆菌/链球菌 1（1.0%） 沙雷氏菌 1（1.0%）
表2 – 根据既往抗生素使用情况划分的细菌群组分布
革兰氏阳性，n (%) 格兰氏阴性，n (%) 多重耐药菌，n (%) 无生长，n (%) 总计
未曾使用抗生素 17（50.0%） 12（50.0%） 8（57.1%） 12（42.9%） 49（49%）
曾使用抗生素 17（50.0%） 12（50.0%） 6（42.9%） 16（57.1%） 51（51.0%） 总计 34（100.0%） 34（100.0%） 14（100.0%） 28（100.0%） 100（100%）

关于骨活检的组织学结果，仅有3名患者未出现炎症浸润。这3名患者的病理表现为：1例为纤维性骨病伴细胞异型性，另外2例为修复性和纤维化改变。这3例患者的培养结果均呈阳性。其余97名患者的组织学类型分别为：急性骨髓炎（52%）、慢性/急性骨髓炎（22%）和慢性骨髓炎（23%）。作者未发现组织学类型与既往抗生素使用之间存在统计学关联（P=0.76）。需进行截肢的患者中，49名为培养阳性（31.9%），4名为培养阴性（32.1%）（P=0.98）。23%的患者出现感染复发，其中19名（26.4%）的培养结果为阳性，4名（14.3%）的培养结果为阴性（P=0.19）。

讨论
本研究显示，在进行手术活检前使用抗生素与培养结果为阴性无关。此外，继续使用经验性抗生素治疗（而非基于培养结果的治疗）并未增加截肢需求或感染复发的风险。在培养阴性的患者中，研究人员持续使用经验性抗生素直至局部感染症状缓解。这种做法基于临床判断，并非意在所有临床症状消失的情况下都常规使用经验性抗生素。这些发现不应被视为在所有培养阴性的情况下广泛使用经验性抗生素的依据。关于抗生素治疗的决策应个体化进行，需考虑患者的临床表现，并遵循抗菌药物管理原则，以减少不必要的抗生素使用和 Resistance 的产生。本研究中，培养阴性率为28%，处于文献报道范围的上限。在采用外科骨活检的研究中，培养阴性率分别为10.8%、17.6%、21.3%和31%。有趣的是，其中一项研究发现，曾使用抗生素的患者其骨活检阳性率显著高于未使用抗生素的患者。关于培养阴性与抗生素使用之间的关系，在 Documents on Foreign Osteomyelitis (DFO) 领域的研究较少。一项同时使用经皮骨活检和创面活检的研究指出，在DFO患者中，活检前7天内使用抗生素不会影响培养结果，也不会增加抗生素耐药性。由于仅3例金黄色葡萄球菌分离株检出MRSA（占比5.8%），因此无法得出具有统计学意义的结论。这些发现与其他研究的结果相反，其他研究中的MRSA检出率较高。此外，本研究中观察到的培养阴性率可能还受到其他因素的影响，包括样本收集方法、运输条件以及未进行厌氧菌培养等。需要进一步研究以探讨这些因素对DFO患者培养阴性的相对影响。DFO患者感染复发的风险与骨边缘感染持续存在相关，尽管这一点仍有争议；此外，多重耐药菌的存在也是影响因素之一。目前尚无专门研究探讨培养阴性、截肢风险和感染复发之间的关联。虽然有针对培养阴性患者随访的研究，但这些研究主要侧重于骨髓炎的诊断而非术后抗生素治疗的指导。然而，培养阴性结果并不必然意味着应停止抗生素治疗，尤其是在局部感染症状持续存在的情况下。在缺乏这些症状的情况下，决策应依据最佳实践和治疗团队的经验，因为目前的相关证据仍有限。

局限性
本研究存在若干局限性。首先，缺乏关于具体使用抗生素类型及其使用时间的详细信息是一个主要限制。虽然接受抗生素治疗的患者在治疗当天（包括骨活检当天）继续使用抗生素，但数据库中并未系统记录抗生素类型和使用时长，这限制了作者对不同抗生素对培养结果影响的精准分析。因此，在解读结果时需谨慎，因为缺乏关于抗生素使用的详细信息使得对其潜在影响的评估不够准确。作者建议未来的前瞻性研究应系统记录这些信息，以更全面地了解既往抗生素使用与培养结果之间的关系。其次，任何回顾性研究均存在选择偏差和信息偏差。由于作者依赖历史数据，某些细节可能记录不一致，从而影响结果的准确性。第三，尽管作者根据估计的培养阳性率（未使用抗生素的患者为83.3%，接受抗生素治疗的患者为70.9%）进行了样本量计算（α错误为0.05，统计功效为90%），但实际观察到的培养阳性率低于预期，这可能降低了检测两者差异的统计效力。事后功效分析显示，该研究在该具体比较方面的统计效力不足。然而，在分析培养阴性与感染复发之间的关系时，事后功效为79%，表明足以检测到复发率的差异。尽管如此，由于统计效力有限，在解读结果时仍需谨慎。作者建议未来的研究应扩大样本量以提高统计效力并得出更明确的结论。第四，部分研究中使用了具有抗菌作用的银制剂进行伤口处理，这可能影响了研究结果，但数据库中未包含相关数据。第五，该研究未进行厌氧菌培养，尽管多项研究中报告的厌氧菌检出率较低。最后，作者的数据库未记录术后使用的抗生素类型、剂量或使用时间。这些局限性使得结果解读需谨慎。

优势
本研究也有其优势。首先，所有手术均由同一位熟悉DFO外科手术的医生完成，消除了手术技术选择带来的偏差。其次，所有患者均通过手术骨活检的病理学检查确诊为骨髓炎，确保了诊断的准确性。仅有3例患者的病理学改变不符合骨髓炎特征，但这些患者的微生物培养结果均为阳性。最后，所有患者都经历了足够的随访期，以便可靠评估感染复发情况。

结论
研究表明，既往抗生素使用不会显著影响DFO患者骨活检的培养结果。此外，在培养阴性的情况下继续使用经验性抗生素并未增加截肢或感染復发的风险，这一结论具有足够的统计支持。这表明在适当选择的情况下，培养阴性的DFO患者可以不依赖培养结果来有效管理。观察到的28%的培养阴性率处于文献报道范围的较高水平，反映了微生物结果的多样性。虽然骨边缘感染是感染复发的已知风险因素，但培养阴性在预测长期结局中的作用尚不明确。需要进一步研究来阐明这一关系。尽管本研究为回顾性设计，但其一致的外科方法和确诊结果增强了研究的可靠性。未来的前瞻性研究有助于深入理解抗生素使用、培养结果和临床结局之间的关系。