综述：角膜移植的未来发展方向：针对圆锥角膜和角膜扩张症的新型创新疗法——描述性综述

《JRCS》：Future direction of corneal transplantation with new and innovative options for keratoconus and ectasia: descriptive review

　　圆锥角膜（KC）是一种双侧且不对称的角膜变性，其特征是逐渐变薄的角膜基质、角膜突出以及不规则的散光，最终会导致视力受损。在早期阶段，通常可以通过眼镜或隐形眼镜来矫正视力；然而，病情进展到晚期时，往往需要进行深前层角膜移植术（DALK）或穿透性角膜移植术等外科干预措施。1 由于圆锥角膜主要影响年轻患者，因此延迟或减少对角膜移植的需求仍然是治疗的关键目标。在过去20年中，治疗策略逐渐转向了侵入性较小且能保留组织的干预方法，这些方法旨在规范角膜形状、减少高阶像差，并提高未矫正和最佳矫正后的视力。2–6 其中一项创新是使用角膜同种异体基质内环段（CAIRS），这些环段来自供体角膜组织，并可以根据病情严重程度定制不同的厚度和弧长。与合成环段相比，CAIRS可以植入更浅的位置，从而对前角膜曲率产生更大的影响，同时将挤压或熔化的风险降到最低。改进措施包括使用飞秒激光辅助定制技术，以及引入视网膜Bank准备的无菌同种异体移植物（Keranatural和OptiGraft），这些移植物具有货架稳定的特性，可以直接使用。这些发展旨在提高手术的可重复性和可及性，同时保持临床效果。7–9 此外，视网膜Bank准备的组织进一步消除了与新鲜供体组织获取相关的变数以及手动切割角膜弧段所需的术中准备时间。然而，在需要非标准尺寸的情况下，可能仍需进行手动定制，因为这些预制组织只有固定尺寸可供选择。除了CAIRS之外，还出现了其他新的生物治疗方法，例如猪源性的Xenia装置、Bowman层移植（BLT）、角膜屈光透镜提取（KLEx）和定制的基质增强技术。总体而言，这些策略有望稳定角膜生物力学、改善视觉功能，并延缓对角膜移植的需求。尽管初步报告显示出令人鼓舞的结果，但异种移植物相关的并发症突显了持续改进、仔细选择患者和长期安全评估的重要性。10–12 随着这一领域的不断发展，有越来越多的证据表明圆锥角膜的管理方式正在发生变化，生物治疗、组织保护和生物工程治疗方法正在补充或取代合成装置。持续的创新以及严格的临床验证有望显著改善圆锥角膜患者的预后，减少对全层移植的依赖。本综述旨在综合当前关于这些新兴治疗方式的证据，评估其优点和局限性，并展望圆锥角膜管理的未来发展方向。

**方法**
使用PubMed（美国国家医学图书馆）进行了系统文献搜索，检索了2017年1月至2024年4月期间发表的文章。应用了以下关键词及其组合：“CAIRS”、“Keranatural”、“Xenia”、“Keratorefractive lenticule extraction (KLEx) lenticule implant”、“Bowman layer transplant”、“keratoconus”和“ectasia”。搜索范围限于英语文献。初步搜索获得了132条记录，通过标题和摘要筛选相关性。符合条件的文章包括报告了以下干预措施后患者结果的原创临床数据：CAIRS或Keranatural CAIRS、Xenia植入物、KLEx透镜植入或BLT。主要关注评估角膜形态变化、视觉结果或这些技术延缓角膜移植需求能力的研究。无论样本量大小如何，只要提供可测量的临床结果和随访数据，文章即可被纳入。排除标准排除了未提供足够或临床意义上数据的研究。如果文章仅为专家意见、叙述性综述、杂志文章或缺乏定量结果测量的描述性报告，则也予以排除。同样，没有患者数据的实验室或体外研究以及随访期少于3个月的短期报告也被排除。当多个出版物报告了相同的患者结果时，仅保留数据最全面或随访时间最长的研究。应用这些标准后，有25篇文章被选中进行全文审查并纳入最终分析，另有58篇文章因上述原因被排除。对于每项纳入的研究，提取了研究设计、样本量、患者人口统计学特征、干预类型、随访持续时间以及主要结果（如未矫正视力（UDVA）、矫正后远视力（CDVA）、屈光误差、角膜厚度和角膜地形变化等数据。还记录了次要结果，包括并发症发生率、疾病进展和进一步干预的需求。在多个出版物报告了重叠患者结果的情况下，优先考虑提供了最大样本量和最长随访时间的研究，以避免重复。尽管该领域的随机对照试验有限，但前瞻性设计、较大样本量和较长随访期的研究被给予了更多重视。尽管不符合全部纳入标准的新手术技术或早期可行性研究也在综述中进行了描述，以提供背景信息并突出新兴方法。本综述遵循PRISMA指南进行（见图1）。

**技术和它们的结果**

**CAIRS**
Jacob等人首次使用同种异体基质组织开发了CAIRS，并在2018年首次发表了相关数据。13 “CAIRS”一词被创造出来，用于涵盖所有形式的同种异体组织环段（新鲜的、预飞秒切割或手工切割的、根据患者地形预定制的或包装好的）。全球许多外科医生采用了这种治疗方法，有些医生还对其进行了进一步改进。最初使用不同的环钻从供体角膜的不同区域切割出厚度均匀的环段，从较薄的中央角膜到较厚的周边角膜。不同的环钻叶片之间的间隙也不同，因此可以切割出不同厚度的环段。因此，根据所选环钻切割的区域不同，切割出的环段厚度也不同，从而能够轻松治疗从轻度到重度的各种圆锥角膜患者。在这种技术中，外科医生使用双环钻将供体角膜切割成完整的360度环形结构。目前有4种不同尺寸的环钻（从小到大：7.75 mm/8.75 mm、6.5 mm/8 mm、8 mm/9.5 mm、5.5 mm/9.5 mm），可提供不同厚度的植入组织。制成环形结构后，将其切割成弧段。这些弧段可根据患者的眼角膜地形图进一步定制。然后通常使用飞秒激光或手动C形角膜刀在角膜基质层中创建250至280 μm深的口袋。检查口袋是否通畅后，使用推拉技术将弧段插入基质口袋中。CAIRS的技术从准备到插入的过程如图1A所示（链接：https://links.lww.com/JRS/B554）。表1列出了临床结果的总结。

**表1. CAIRS治疗圆锥角膜和角膜扩张的研究总结**
| 研究 | 研究类型/设计 | 样本量（n） | 随访时间 | 主要结果 |
|------|--------|--------|--------|-------------|
| Jacob等人，2018 | 前瞻性对照研究，CAIRS + CXL | 24只眼睛（圆锥角膜1-4期） | 平均11.6个月 | ↑UDVA（+2.8行），↑CDVA（+1.3行），↓SE（?5.35→?1.28 D），↓Kmax（55.4→52.6 D），角膜厚度稳定（426→418 μm） |
| Jarade等人，2019 | 对照研究，生物基质环用于ICRS熔化 | 5只眼睛 | 6个月 | 视力稳定（20/25-20/50），K值略有改善；平均K值降低（47.6→47.2 D） |
| Yeh等人，2023 | 对照研究（CAIRS） | 1只眼睛 | 6个月 | UDVA从20/300改善到20/80；角膜明显平坦（Kmax 51.7→约43 D） |
| Parker等人，2021 | 对照研究，手工CAIRS | 26只眼睛 | 1个月 | Kmax从86.0降低到78.6 D |
| Jacob等人，2023 | 定制CAIRS用于不对称圆锥角膜 | 32只眼睛 | ≥12个月 | ↑UDVA（0.22→0.47），↑CDVA（0.76→0.89），↓SE（?1.95→?0.62 D），↓Kmax（58.9→54.9 D），↓HOAs（角膜浑浊减少2.1→?1.4 μm） |
| Bteich等人，2023 | 全飞秒非对称CAIRS | 4只眼睛 | 6个月 | 视力改善，角膜浑浊减少，Kmax降低（48-52→45-50 D） |
| Bteich等人，2023 | 全面断层扫描评估 | 52只眼睛 | 平均3个月 | ↑UDVA（0.97→0.52 logMAR），↑CDVA（0.56→0.23 logMAR），↓MRSE（?6.7→?3.8 D），↓Kmax（58.1→52.5 D），↓角膜浑浊（1.56→0.43） |
| Jacob等人，2024 | 对照研究，Bowman层标记用于CAIRS | 1只眼睛 | 6个月 | UDVA改善（20/400→20/40），Kmax降低（61.7→45.2 D） |
| Coscarelli等人，2024 | 对照研究，环形CAIRS | 3只患者 | 未说明 | UDVA和CDVA改善；Kmax降低（63.5→44.7 D） |
| Gendy等人，2023 | 对照研究，CAIRS用于合成环侵入 | 1只眼睛 | 6个月 | UDVA改善（20/80→20/20），Kmax降低（53.3→47.6 D） |
| Kalas等人，2023 | 对照研究，CAIRS用于LASIK后角膜扩张 | 1只眼睛 | 3个月 | UDVA改善（20/200→20/30），CDVA达到20/20 |
| Kozhaya等人，2022 | 比较研究（ICRS移除 vs CAIRS） | 8只眼睛 | 6个月 | ↑UDVA（1.02→0.34 logMAR），↑CDVA（0.53→0.11），↓Kmax（53.9→49.6 D） |
| Bteich等人，2023 | 对照研究，PMMA vs CAIRS | 1只眼睛 | 6个月 | UDVA改善（20/400→20/40），Kmax降低（61.7→45.2 D） |
| Jafarinasab和Hadi，2021 | 周边附加基质角膜移植 | 15只眼睛 | 3个月 | ↑UDVA（0.65→0.31 logMAR），↑CDVA（0.38→0.15），↓Kmax（50.6→45.4 D） |
| Asfar等人，2024 | CAIRS与合成环的比较 | 72只眼睛 | ≥3个月 | ↑UDVA（0.77→0.47 logMAR），↑CDVA（0.52→0.16），↓Cyl（?3.8→?2.2 D），↓Kmax（55.9→50.7 D） |
| Greenstein等人，2023 | 角膜组织添加角膜移植 | 21只眼睛（18名患者） | ≥6个月 | ↑UDVA（1.21→0.61 logMAR），↑CDVA（0.62→0.34），K平均平坦度降低8.44 D，Kmax平坦度降低6.91 D |

**CAIRS与角膜交联联合应用**
多项研究探讨了CAIRS与角膜交联（CXL）在圆锥角膜中的协同作用。Agarwal和Jacob讨论了针对圆锥角膜和其他角膜变性的CAIRS定制，Jacob等人及Bteich等人报告称，当CAIRS与CXL结合使用时，视觉结果显著改善，强调了其在增强视觉效果和角膜稳定性方面的有效性。8,13,23 这种联合方法可能提供长期的扩张进展稳定效果，同时改善光学质量。

**CAIRS的定制和非对称版本**
CAIRS的定制已被广泛研究。Jacob等人证明了为偏心、不对称的圆锥角膜患者定制CAIRS可以显著改善球镜等效度、柱镜度数和角膜测量值。7,13 同样，Bteich等人评估了用于2型或“鸭型”圆锥角膜患者的非对称全飞秒激光切割CAIRS，报告了视觉和角膜地形结果的改善。8 这些发现突显了CAIRS对复杂和不规则圆锥角膜形态的适应性。

**角膜组织添加角膜移植**
Greenstein等人引入了角膜组织添加角膜移植（CTAK），这是一种新的飞秒激光辅助的基质内植入术，旨在通过添加定制的供体角膜组织来强化和重塑受术者角膜，以治疗圆锥角膜和LASIK术后角膜扩张。26 在这项涉及18名患者21只眼睛的前瞻性研究中，将保存的供体基质植入激光制备的角膜口袋中，显著改善了视力和角膜地形（见表1）。几乎所有眼睛的未矫正视力都有所提高，且没有严重并发症。作者认为CTAK是一种有前景的、保留组织的替代方案，适用于角膜扩张性疾病，采用微创方法实现有意义的光学和结构恢复，尽管仍需要长期数据来确认其稳定性和安全性。

**CAIRS在并发症管理中的应用**
CAIRS也被用于处理合成或聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）基质内角膜环段（ICRS）植入后的并发症。Kozhaya等人比较了单独移除与使用CAIRS替换PMMA-ICRS植入后前基质坏死的状况。22 在这项研究中，接受CAIRS治疗的患者在UDVA、CDVA和角膜测量稳定性方面表现出更大改善，而高阶像差没有显著变化。Jarade等人研究了生物基质环在ICRS后基质熔化中的使用，报告了角膜状况的稳定。14 Gendy等人描述了使用CAIRS成功管理合成ICRS侵入的情况，视力 eaNP角膜地形显著改善。20

**CAIRS的其他应用**
CAIRS已在多种临床场景中得到应用。Coscarelli等人证明，环形CAIRS可以作为DALK的替代方案，用于重度圆锥角膜，显著改善视力 и 角膜形状。19 Jacob等人及其后续研究强调了其在LASIK术后角膜扩张中的应用，视觉和角膜稳定性均有改善。13,21,27 Yeh等人在一例长期圆锥角膜病例中描述了有希望的结果，包括屈光和角膜测量值的改善。15

**技术改进和优化**
已经提出了多项技术改进措施，以优化CAIRS的效果。帕克等人报告称，在手动植入CAIRS后，Kmax显著降低，并同时证明了术前脱水的有效性，这有助于改善手术结果。梅克勒布等人评估了使用飞秒激光制备的CAIRS，与传统方法相比，该方法可以制作出更厚的角膜片段，从而扩展了制备技术。托尔凯蒂等人和帕克等人引入了吖啶蓝染色技术，以增强术中CAIRS的可见性，便于更精确地放置角膜片。雅各布等人描述了使用Bowman层（BL）标记作为CAIRS放置的术中指南，这有助于提高手术的准确性和视觉/地形学效果。

**病例报告和小规模研究**
单例和小型系列研究提供了额外的支持性证据。帕克等人展示了CAIRS手术后早期曲率平坦化（Kmax从86.0屈光度降低到78.6屈光度）。贝泰希等人比较了同一患者双眼分别植入CAIRS和PMMA环的情况，发现CAIRS在改善视力和地形学方面表现更优。贾法里纳萨布和哈迪报告了飞秒辅助周边附加基质角膜移植（PAASK）在原发性圆锥角膜中的良好效果，尽管还需要更大规模的研究来验证其疗效。

总体而言，这些研究表明，无论是单独使用CAIRS，还是与CXL结合使用，或以定制/不对称配置应用CAIRS，都能显著改善圆锥角膜（KC）和角膜扩张症的情况。各项研究一致观察到视力（UDVA和CDVA）、屈光不正、角膜曲率和厚度测量值的改善，同时角膜稳定性也得到增强。CAIRS在处理复杂角膜形态、ICRS相关并发症以及LASIK术后角膜扩张方面的适应性，使其成为一种多功能的治疗手段。技术进步，包括激光制备、术中染色和BL标记，进一步优化了手术流程并提高了可重复性。尽管大多数报告结果积极，但仍存在一些局限性，如样本量小、部分研究缺乏长期随访以及并发症报告不完整。虽然飞秒激光辅助的定制化可以提高精度，但也增加了计划、计算和实施的时间成本。此外，由于供体角膜的基质水分含量不均匀、组织肿胀以及缺乏精确对准的虹膜参照，飞秒激光切割的准确性往往低于活体角膜。

**Keranatural**
纳卡罗格鲁等人报告了Keranatural的应用。然而，该技术的并发症包括基质熔化及需要重新手术。据报道，使用缝合线可以降低这种并发症的发生率。Keranatural/CAIRS弧片由无菌供体角膜胶原制成。从制备到植入的整个过程在补充图1B中展示（链接：https://links.lww.com/JRS/B554）。这与外科医生手工制作的CAIRS类似，不同之处在于Keranatural是由角膜库技术人员预先切割好的，可以直接使用。临床结果总结见表2。

**Xenia和猪角膜透镜植入**
伯杰等人评估了Keranatural在圆锥角膜（KCN）患者中的疗效，发现患者的视力（UDVA和CDVA）和角膜地形学均有所改善，同时屈光不正和角膜曲率也有所降低。其他研究也证实了Keranatural在改善视力、角膜曲率和地形学稳定性方面的显著效果。病例报告进一步强调了预切割CAIRS在晚期KCN患者中的显著效果。

**异种移植植入**
异种角膜植入已成为治疗晚期KCN的有希望的替代方案，尤其适用于不适合传统角膜移植的患者。最新研究探索了多种形式的异种移植材料，包括脱细胞的猪角膜植入物和新的生物技术（如3D打印）。早期报告显示，这些植入物能改善角膜厚度、角膜抗性因子和降低高阶像差。然而，也有研究指出异种移植可能导致溃疡性角膜病变。这些植入物是实验室工作人员从猪角膜中制备的无细胞透镜片。

**生物力学和临床前评价**
威尔逊等人对专为晚期KC设计的脱细胞和交联猪角膜植入物进行了生物力学评估。处理后的植入物厚度从190-210微米降至90微米以下，显示出更好的机械性能，有助于稳定晚期KCN。王等人展示了新的3D打印脱细胞角膜植入模型的可行性及其可定制性和生物相容性。然而，这些研究仍处于临床前阶段。

**临床应用和定制技术**
Ghabra技术描述了将定制的异种植入物放置在距离角膜内皮100微米处的应用。报道的病例显示术后视力（CDVA）有所改善，疾病进展得到控制。值得注意的是，在22个月的随访期间未出现并发症。还有研究报道了使用猪角膜透镜植入物治疗晚期KC和LASIK术后角膜扩张的患者，效果良好。

**并发症和安全问题**
尽管有积极的结果报告，但也存在不良事件。伯杰等人报告了一例KC患者在接受异种角膜移植后出现严重溃疡性角膜病变的病例。尽管没有提供详细的视觉结果、屈光数据和随访信息，但该病例突显了潜在风险。研究 | 样本量 | 时间点 | 角膜曲率（平均值±标准差） | 前部角膜隆起高度 | 后部角膜隆起高度 | 角膜厚度（μm，平均值） | 散光（D，平均值） | 中心视力（Snellen/十进制） | 最佳接触镜视力（Snellen/十进制） | P值
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Dapena等人，2021 | 5（59名男性，25名男性，39名男性，37名女性，32名女性） | 术前 | Kmax 75；前部K 69.6, 88.9, 56.9, 79.0, 80.1；术后K 55.0, 70.5, 51.2, 69.5, 60.1 | — | — | — | — | 20/125, 20/60, 20/60, 20/400, 20/30 | 20/50, 20/28, 20/28, 20/100, 20/20 | — |
1年随访 | 70 | — | — | — | — | — | — | — |
最新随访（15个月、12个月、12个月、12个月） | — | ?5.9, ?9.2, 5.1, ?8.2, ?6.4 | ?4.0, ?1.0, ?1.0, 10.8, ?1.2 | — | — | 20/28, 20/60, 20/28, 20/125, 20/50 | 20/25, 20/28, 20/25, 20/80, 20/25 | — |

Mittal等人，2021 | 10名患者（伴有角膜扩张） | 术前 | 角膜曲率高（K 55.83） | — | — | 394.4 | 5.23 | — | — |
随访 | 角膜曲率高（K 53.83） | — | — | 557.6 | 4.04 | — | — |
K：<.0001；角膜厚度：.21；散光：.02 |

**注：**
- CL = 接触镜；K = 角膜曲率
- BL-onlay和Bowman-stromal inlay技术：两种主要方法包括BL-onlay移植和Bowman-stromal inlay，它们分别提供了关于可行性、有效性和安全性的不同见解。

**BL-onlay移植**
Dapena等人进行了一项概念验证研究，评估了BL-onlay移植在角膜扩张（KC）中的应用。该研究显示了结构上的益处，包括前部和后部角膜隆起高度的降低。这些变化表明，BL-onlay可以通过增强受损的角膜基质结构来提高角膜稳定性。然而，关于功能视力结果和长期并发症的数据仍然有限。

**Bowman-stromal inlay**
Mittal等人评估了通过人工晶状体注射器植入Bowman-stromal inlay的方法。这种方法旨在简化移植过程并优化其在角膜基质中的位置。研究报道了角膜参数的改善，但未提供有关并发症和安全的详细信息。缺乏这些数据限制了对该技术风险-效益的全面评估。

**KLEX晶状体移植和脂肪源性间充质干细胞植入**
最近，定制的角膜基质增强被探索作为治疗晚期角膜扩张（KC）的一种方法，旨在恢复角膜的生物力学强度并改善屈光结果。也有报道指出，使用飞秒激光植入定制的近视型KLEX晶状体是可行的选择。这些晶状体由近视患者提供，通过飞秒激光制备后由外科医生提取用于移植。KLEX晶状体移植的过程在补充图4中详细描述（链接：https://links.lww.com/JRS/B557）。El Zarif等人描述了脂肪源性间充质干细胞植入物的移植效果，显示出一定的潜力，但需要长期数据来了解其对角膜基质再生的影响。

**总结**
近年来，晚期角膜扩张（KC）的管理方法有了显著进展，出现了多种创新性的组织保护性和生物工程方法。其中，CAIRS（角膜胶原交联再生系统）、异种角膜植入物、BL移植（生物层移植）和定制角膜基质增强技术成为传统角膜移植（keratoplasty）的有希望的替代方案。这些方法共同的目标是稳定扩张的角膜、改善视力并延长天然组织的功能寿命，同时可能减少对全层供体移植的依赖。

- **CAIRS**是最广泛研究的方法之一，多项临床报告表明其可显著改善未矫正和最佳矫正视力、减少屈光错误并 flattening 角膜曲率值。这些结果在随访过程中具有持久性，并且可复现性良好，仅报告了少量并发症（如移植物脱位或局部基质沉积）。由于其微创性和组织保护优势，CAIRS在年轻患者中尤其具有吸引力，他们可能在未来需要角膜移植。
- **异种角膜植入物**（尤其是来自去细胞化猪组织的植入物）也是一种创新策略。研究表明，处理过的晶状体（无论是交联的还是定制设计的）可以提供有效的结构支撑并阻止疾病进展。然而，也出现了并发症，包括在炎症性角膜中移植后的严重溃疡性角膜病变。手术技术的多样性（如植入深度、材料处理方式和3D打印支架的使用）使得跨研究直接比较变得复杂。这些发现表明异种植入物具有潜力，但需要进一步验证其安全性和长期有效性。
- **BL移植**通过onlay或基质植入方式提供独特的生物力学增强效果。早期研究表明，该方法可以降低角膜隆起高度并改善角膜形状，视力结果令人鼓舞。重要的是，BL移植可以在保留未来进行角膜移植可能性的同时稳定角膜生物力学。然而，详细的并发症数据仍然有限，缺乏标准化协议限制了其可复现性的评估。
- **定制角膜基质增强**通过直接增强角膜基质来改善角膜生物力学和功能视力。Niazi等人的研究表明，在24个月内，角膜曲率值和球面等效屈光误差显著降低。这些发现强调了定制基质增强的潜力。尽管早期结果令人鼓舞，但仍需要更多的大规模多中心研究和标准化长期随访来验证其安全性和持久性。

**结论**
近年来，晚期角膜扩张的管理取得了显著进展。这些创新方法为保持组织结构和改善视力提供了新的选择。虽然早期结果令人期待，但需要更多大规模多中心研究和标准化长期随访来验证这些方法的安全性、可复现性和持久性。