用于预测中国云南省麻风病误诊情况的机器学习方法

《Frontiers in Public Health》：Machine learning methods to predict leprosy misdiagnosis in Yunnan Province, People's Republic of China

　　摘要

背景与目的：麻风病是一种由麻风分枝杆菌引起的慢性传染病，经常被误诊。本研究旨在识别与麻风病误诊相关的因素，并开发和比较机器学习（ML）模型以预测误诊的风险。

方法：对486名确诊麻风病患者的临床和流行病学数据进行了回顾性分析。结果是一个二进制变量，用于指示患者是否曾有过误诊经历。分析的特征包括社会人口统计因素、临床特征和流行病学暴露情况。使用LASSO回归分析进行特征选择。通过合成少数类过采样技术处理类别不平衡问题。训练并验证了九个ML模型，数据分割比例为80-20%。基于AUC-ROC、敏感性和特异性评估了最佳模型性能。使用SHapley Additive exPlanation（SHAP）技术解释了重要特征。

结果：在486名麻风病患者中，有159人（32.7%）出现过误诊。选择了19个特征用于模型开发。表现最佳的模型是神经网络，其性能最为均衡（训练集AUC为0.79，测试集AUC为0.68；敏感性分别为0.93和0.78；特异性分别为0.68和0.57）。SHAP分析确定了与发现麻风病误诊相关的关键预测因子，包括检测方式、天冬氨酸氨基转移酶水平、性别以及皮肤病变的存在。此外，种族、教育背景、麻风反应、与活动病例的家庭接触以及感染源也有助于发现麻风病误诊。

结论：将ML应用于临床数据可以利用临床、社会和流行病学特征有效地识别出误诊风险较高的麻风病患者。基于ML的支持工具可以帮助一线医疗保健提供者减少对麻风病的忽视。

1. 引言

麻风病由麻风分枝杆菌引起，尽管经过数十年的控制努力和多药疗法的应用，它仍然是一个全球性的健康问题。世界卫生组织报告称，每年有超过180,000例新病例，主要集中在低收入和中等收入国家（1, 2）。虽然全球患病率有所下降，但残疾、污名和持续传播的负担仍然存在，其中一个主要原因是误诊（3, 4）。麻风病的准确诊断由于其广泛的临床表现而变得复杂。皮肤病变、感觉障碍和周围神经受累可能类似于更常见的皮肤病、风湿病和神经系统疾病（3, 5）。误诊不仅发生在高流行地区，也发生在低流行地区。在流行国家，有限的临床专业知识、污名和不足的诊断基础设施阻碍了及时识别（4, 6）。在中国等低流行地区，由于医生不太可能怀疑麻风病，因此经常被误诊为皮炎、银屑病、神经病变或风湿病（7）。这些系统性挑战导致治疗延迟、不可逆的残疾和持续的社区传播（3）。传统的解决误诊策略，如医疗人员培训、社区意识和改进的转诊系统仍然很重要，但不足以解决问题（4）。数据科学的进步为补充现有方法提供了新的机会。机器学习（ML）能够分析大型复杂的数据集并检测临床表现中的细微模式。ML在支持传染病、皮肤病和神经系统疾病的诊断方面显示出潜力（8）。应用于麻风病时，ML模型可以利用临床、人口统计和流行病学数据来帮助一线提供者区分麻风病及其常见类似疾病，即使在专家资源有限的环境中也是如此（9, 10）。重要的是，ML方法可以标准化诊断支持，减少人为错误，并有可能缩短诊断时间，从而减轻残疾并阻止传播（9, 11）。因此，将ML纳入麻风病研究是一个及时且创新的步骤。它通过为医疗保健提供者提供可扩展的支持工具，解决了关键的诊断缺口。本研究旨在使用临床、社会和流行病学数据比较机器学习（ML）模型以预测麻风病的误诊风险。ML对可能被人类医生忽视的麻风病误诊的识别有可能改变麻风病控制策略，有助于更早发现病例、减少残疾，并朝着全球消除目标迈进（9, 11）。

2. 方法

2.1 研究人群

我们使用了2011年1月至2024年12月期间的中国麻风病管理信息系统的数据进行了回顾性队列研究。该系统涵盖了云南省所有注册的麻风病病例，共有486例，这些数据具有足够的检测误诊的能力（12）。

2.2 结果

本研究的主要结果是麻风病误诊。误诊定义为初次就诊或随访时被误诊为非麻风病，随后根据临床、实验室或组织病理学证据进行了修正。这一结果被作为一个二进制变量处理，表示患者是否被误诊为其他疾病（是）或被正确诊断为麻风病（否）。

2.3 数据管理和分析

数据使用R版本4.4.2（奥地利维也纳的R统计计算基金会）进行管理和分析。分析过程中使用了多个R包，涵盖了ML工作流程的不同阶段。特征选择使用了glmnet版本4.1-8（LASSO回归）和randomForest版本3.3.3（变量重要性）。使用caret版本7.0-1的合成少数类过采样技术（SMOTE）处理类别不平衡问题。模型性能评估使用了stats版本4.4.2（LR）、rpart版本4.1.23（DT）、randomForest版本3.3.3（RF）、class版本7.3-22（KNN）、e1071版本1.7-16（SVM和NB）、xgboost版本1.7.8.1（XGB）、gbm 2.2.2（SGBT）和nnet版本7.3-19（NNET）。模型验证使用了caret版本7.0-1和MLmetrics版本1.1.3（模型的准确性、精确度和F1分数）以及pROC/ROCR版本1.18.5（AUC）。敏感性和特异性是根据每个模型中实际值和预测值的混淆矩阵计算得出的。模型可解释性使用iml版本0.11.4和shapviz版本0.9.7（SHAP值）进行评估。

2.4 机器学习过程

ML工作流程包括六个主要步骤：数据分割、特征选择、模型开发、验证、性能评估和重要变量识别。

2.4.1 数据分割

数据集被随机划分为80%用于模型训练和20%用于内部测试，以支持模型开发和验证（13）。

2.4.2 特征选择

使用最小绝对收缩选择算子（LASSO）回归（L1惩罚）对80%的训练数据集进行特征选择，以识别与麻风病误诊相关的关键变量（14）。该方法通过将信息较少的变量缩减至零来选择相关的预测因子。采用了10折交叉验证，其中训练数据被分为10个子集。每轮中，9个子集用于训练，1个子集用于验证，这个过程在所有折中重复进行。根据平均交叉验证误差和误分类误差计算出最佳的正则化参数（λ），以选择最大化预测性能的λ.min值，该值比λ.1se（在最小值的一个标准误差范围内的更严格的正则化选项）具有更高的预测性能（15）。

2.4.3 使用SMOTE处理类别不平衡

我们的数据可能存在类别不平衡，误诊案例属于少数类，而麻风病案例属于多数类。为了处理类别不平衡问题，将SMOTE应用于训练数据集。SMOTE通过在特征空间中插值最近的邻居来生成合成少数类样本，从而改善类别平衡和模型性能。这种方法被选为增强少数类检测，同时最小化信息损失并降低过度拟合的风险（16）。

2.4.4 在训练和测试数据集中的模型开发和验证

模型开发在训练集进行。在每个训练折中实施了SMOTE。所有模型都使用通过LASSO回归识别的一组关键预测因子进行开发，以确保不同ML方法之间的可比性。使用了九种机器学习模型来构建预测模型。这些模型包括逻辑回归（LR），它根据特征与误诊之间的线性关系预测误诊的概率；基于树的模型，如决策树（DT）、随机森林（RF）、梯度提升树（SGBT）和极端梯度提升（XGB），它们根据特征值构建树以揭示模式和特征与麻风病误诊之间的关联。在决策树的每次分割中，对减少杂质（误分类）贡献最大的特征被认为在预测麻风病误诊风险方面最具影响力。基于实例的模型k最近邻（KNN）识别具有相似特征值的患者，这些患者倾向于被误诊为麻风病。支持向量机（SVM）根据特征值识别最佳分隔患有和未患麻风病的患者的超平面。强烈影响分隔边界的特征在区分患有和未患麻风病的患者方面被认为更为重要。朴素贝叶斯（NB）是一种概率模型，它使用贝叶斯定理计算在给定每个特征存在与否的情况下误诊麻风病的概率。NB结合这些概率来预测总体风险。神经网络（NNET）通过多层神经元捕获非线性关系。通过多层互连的神经元，网络学习特征与麻风病误诊之间的关联模式。每个特征与结果之间的关联强度反映在分配给神经元连接的权重上，这使得模型能够学习哪些特征在预测麻风病误诊风险方面更具影响力。随后，在剩余的20%的内部验证数据集上评估了这些模型。

2.4.5 模型性能

使用标准的分类指标，包括接收者操作特征曲线下面积（AUC-ROC）、准确性、敏感性、特异性和F1分数，全面评估了所有模型中特征（临床诊断和程序）在预测麻风病误诊风险方面的性能（17）。AUC-ROC衡量模型在所有分类预测阈值下区分患有和未患麻风病患者的能力。AUC-ROC的解释如下：值<0.7表示 discrimination 劣质，0.7–0.8表示 acceptable discrimination，0.8–0.9表示 excellent discrimination（18）。

对于训练和测试数据集，都使用了混淆矩阵。该矩阵根据每个模型预测的麻风病误诊（是/否）和训练或测试数据集中实际的麻风病误诊（是/否）构建。该矩阵通过将预测的误诊和实际的麻风病进行2×2分类来表示。它显示了真正例（正确预测实际误诊）、真负例（正确预测实际麻风病）、假正例（实际麻风病被误判为误诊）和假负例（实际麻风病被误判为非误诊）。准确性反映了模型整体的正确性，通过测量正确预测的观察结果（包括真正例和假负例）的比例。敏感性是指模型正确预测的误诊比例。特异性是指模型正确预测的实际麻风病比例。更高的F1分数表示模型在正确识别误诊的同时最小化了假正例和假负例（19）。AUC和F1分数已被用于分类数据不平衡的疾病和非疾病（16）。Net Benefit比较了模型正确预测的误诊数量与实际被误判为误诊的麻风病数量（20）。根据更高的特异性和敏感性选择了最佳模型。敏感性预测了可能被人为错误忽视的麻风病误诊，而特异性预测了准确的麻风病（21）。

2.4.6 重要特征的识别

使用Shapley Additive exPlanations（SHAP）进行模型解释，该方法通过计算每个特征对预测结果的贡献值（称为Shapley值）来量化每个特征的重要性。特征的ShAP值越高，表示其对模型预测的贡献越大。特征水平的增加（从0=无到1=有）可能与误诊风险呈正相关（正面ShAP值）或负相关（负面ShAP值）（22）。

3. 结果

在486名患者中，有159人（32.7%）经历过误诊（表1）。女性组的误诊率略高于男性组（33.3% vs. 32.4%）。在工作年龄组中，误诊率显著较高，20-39岁的人群中占35.2%，40-59岁的人群中占37.7%（P = 0.043）。误诊率在参与者的种族（P = 0.002）和职业（P = 0.007）方面存在显著差异。苗族群体（24.2%）和非农民（19.2%）中的误诊病例分布较低。与受教育程度高于小学水平的个体相比，受过初等教育的个体被误诊的可能性较低（30.2% vs 36.6%）。表1展示了参与者的特征。

**麻风病误诊情况**
| 特征 | 无 (%) | 有 (%) | p值 |
|-------------|--------|--------|-------|
| 总计 | 327 | 159 | |
| 性别 | 0.840 | 女性 | 106 | 53 |
| 男性 | 221 | 男性 | 106 |
| 年龄（岁） | 0.037 | ≤19 | 77 | 20 |
| 20–39 | 147 | 40–59 | 76 | 46 |
| ≥ 60 | 27 | 27 | 13 |
| 种族 | 0.002 | 汉族 | 52 | 40 |
| 苗族 | 144 | 46 | 24.2 |
| 壮族 | 90 | 58 | 39.2 |
| 其他 | 41 | 15 | 26.8 |
| 职业 | 0.007 | 农民 | 268 | 64.9 |
| 非农民 | 59 | 80.8 | 14 |

**麻风病分类**：
- 结核样型 | 38 | 9 | 80.9 |
- 边缘结核样型 | 110 | 73.3 | 40.0 |
- 中间边缘型 | 19 | 54.3 | 45.7 |
- 边缘瘤型 | 140 | 62.8 | 83.0 |
- 瘤型 | 20 | 64.5 | 11.3 |

**血液检测**：
- 白蛋白水平 | 0.432 | 正常 | 236 | 66.3 |
| 低 | 20 | 62.5 | 12 | 37.5 |
| 高 | 71 | 72.4 | 27 | 27.6 |
- 丙氨酸氨基转移酶（ALT） | 0.202 | 正常 | 296 | 68.5 |
| 低 | 15 | 62.5 | 9 | 37.5 |
| 高 | 16 | 53.3 | 14 | 46.7 |
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST） | 0.213 | 正常 | 269 | 69.2 |
| 低 | 12 | 60 | 8 | 40.0 |
| 高 | 46 | 59.7 | 31 | 40.3 |
- 肌酐水平 | 0.615 | 正常 | 248 | 68.5 |
| 低 | 18 | 64.3 | 10 | 35.7 |
| 高 | 61 | 63.5 | 35 | 36.5 |

**眼手足评分**：
- 无残疾 | 256 | 68.6 | 71.4 |
- 轻度残疾 | 34 | 61.8 | 38.2 |
- 重度残疾 | 37 | 63.8 | 36.2 |

**检测方式**：
- 调查 | 58 | 76.3 | 23.7 |
- 接触者追踪 | 73 | 88.0 | 12.0 |
- 皮肤病学 | 81 | 48.8 | 51.2 |
- 报告 | 115 | 71.4 | 28.6 |
- 感染源 | < 0.001 | 家庭 | 193 | 77.2 |
| 家庭外 | 39 | 58.2 | 28.0 |
- 未知 | 95 | 56.2 | 74.0 |

**临床特征**：
- 中间边缘瘤型病例中误诊率更高（P = 0.024）。血液检测中丙氨酸氨基转移酶水平较高的患者误诊率较高（46.7%）。类似地，随着血液检测参数（白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和肌酐）水平的升高，误诊率也趋于增加，尽管这些关联在统计学上并不显著。不同严重程度的眼手足病变患者之间的误诊率也没有统计学上的差异。

**特征选择**：
图1A显示，当最佳λ值接近-4和-3时，大多数变量的回归系数趋向于零。图1B显示，在最佳λ.min值（由红色垂直线表示）下选择了19个相关特征，该值使误分类误差最小化并最大化预测性能。

具有显著预测因子的患者包括社会人口统计因素（性别、年龄组、种族、职业和教育），临床特征（麻风病分类、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶水平、天冬氨酸氨基转移酶水平、肌酐水平、复发史、皮肤病变的存在、预防性用药），以及流行病学/环境因素（检测方式、感染源、村庄是否为多菌型麻风病流行区以及家庭是否接触过活动病例）。

**模型性能**：
图2A中，基于训练和测试数据集的AUC分数，不同模型的性能水平各不相同。在训练数据集中，SGBT、XGB、LR和NNET表现出较高的AUC值，分别为0.83、0.82、0.80和0.79。然而，在测试数据集上，它们的性能下降了近10%，分别为0.70、0.69、0.70和0.68，表明泛化能力有所下降。相比之下，NB和DT在训练数据中的AUC值较低，分别为0.73和0.68，但在不同数据集中的表现相对稳定。RF、KNN和SVM在训练数据中表现出较高的AUC值，分别为0.96、0.84和0.80，但在测试数据上的性能下降了近15%。RF的下降幅度最大，降至0.71，表明存在严重过拟合；KNN降至0.64，SVM降至0.66，表明其在未见数据上的泛化能力和鲁棒性较差。

**NNET模型的优势**：
- NNET在训练数据上的精确度为0.58，在测试数据上为0.48。
- 当NNET预测误诊时，其在未见数据上的准确性接近一半。
- NNET在训练数据中的敏感性为0.78，在测试数据中为0.66。
- NNET在训练数据中的特异性为0.66，在测试数据中为0.68。
- NNET在训练数据中的F1分数为0.71，在测试数据中为0.59。
- NTNET在训练数据中的F1分数最高，为0.71，在测试数据中为0.59。

**结论**：
- 机器学习在预防麻风病误诊方面具有潜力。通过分析全面的临床和流行病学特征，我们开发了能够识别高风险误诊患者的预测模型，从而有助于防止医疗 providers 对麻风病的忽视。
- 我们的机器学习模型在敏感性方面低于NNET模型，但具有较高的特异性，这使得它适用于早期筛查并整合到初级医疗卫生系统中。
- NNET模型的可扩展性强，适用于早期筛查，并能处理复杂的非线性关系。
- 然而，其特异性较低，可能导致过拟合，并且在解释性方面不如传统模型。
- 全局范围内，像XGBoost这样的集成模型在处理大规模数据时表现更好。这些发现表明，尽管神经网络模型在不同的临床环境中都具有很强的鲁棒性和灵活性，但其最佳使用方式往往取决于根据疾病的公共卫生优先级来平衡敏感性和特异性。通过SHAP分析对我们模型的解释提供了可付诸临床实践的见解。检测方式被认为是正确识别麻风病例和误诊病例的最强预测因素之一，这得益于训练有素的医疗人员。先前的研究表明，在医疗保健环境中加强人力资源培训可能会产生最大的影响（3）。无论性别如何，对所有患者在医院定期测量血液中的天冬氨酸氨基转移酶水平可能有助于实现更全面的临床评估。在印度进行的一项研究表明，麻风患者的血液中天冬氨酸氨基转移酶水平持续较高（28）。我们的发现证实了麻风误诊的复杂性。与性别、种族和教育水平的显著关联突显了某些特定人群可能特别容易受到误诊的影响，这可能是由于医疗可及性障碍、污名化或最初将症状归因于职业因素所致（3, 4）。此外，从流行病学的角度来看，那些患麻风风险较低的人群（如皮肤病变较少、没有麻风反应、家中没有活跃病例以及感染源未知的人）误诊的可能性较小。换句话说，高风险人群由于医生警惕性较低、症状不典型以及对这种疾病了解不足而更容易被误诊（4, 29）。这项研究存在一些局限性。首先，SMOTE通过创建少数类别的新合成样本来帮助平衡数据，但它也有其局限性。由于它生成的是人工数据，这些新样本可能无法完全反映真实患者的情况。如果原始数据中含有噪声或错误，SMOTE可能会通过复制这些问题而使其加剧（16）。其次，回顾性和单一数据源的性质可能导致选择偏差，并限制研究结果在其他人群或医疗系统中的普遍适用性。第三，虽然样本量足够用于初步探索，但对于机器学习建模来说仍然不足，这可能会限制我们可以训练的模型复杂度及其最终性能。第四，这些模型是基于已确诊患者的数据建立的。下一步需要在实际临床环境中对未确诊皮肤病变的患者进行前瞻性验证，以证明其实用性。此外，重要的预测特征（如皮肤病变的具体描述或神经增厚情况）以及提供者的信息可能并未在用于此分析的结构化数据中得到充分记录。最后，我们无法评估来自其他记录源的误诊信息，也无法进行交叉验证来评估临床数据的准确性。尽管存在这些局限性，这项研究为使用机器学习作为对抗麻风误诊的支持工具奠定了坚实的基础。通过超越传统的风险因素分析来构建预测模型，我们提供了一种可扩展的方法来标准化临床怀疑并协助一线医疗工作者。未来的发展方向是将此类模型整合到一个用户友好的临床决策支持系统中，该系统可能是移动应用或基于Web的应用程序。这一工具可以帮助医疗工作者输入患者信息，并获得经过验证的麻风风险评分，从而促进早期转诊和涂片检测。通过减少误诊，这样的创新有潜力避免残疾、减少传播，并加速实现全球消灭麻风这一公共卫生目标的进程（30）。

结论：机器学习是一种可以应用于临床数据的技术，能够有效识别有误诊风险的麻风患者。需要开发基于机器学习的辅助工具，以帮助一线医疗提供者及时、准确地做出诊断，尤其是在资源有限的环境中。为了实现全球消除麻风的目标，机器学习在未来可能有重要应用，需要通过前瞻性验证来减少误诊、预防残疾并阻止麻风的传播。