整合单细胞多组学与机器学习技术，揭示透明细胞肾细胞癌中三重凋亡（triaptosis）的异质性

《Human Genomics》：Integrating single-cell multi-omics and machine learning to reveal triaptosis heterogeneity in clear cell renal cell carcinoma

　　

摘要

三调蛋白凋亡（Triaptosis）是一种新兴的细胞死亡形式，在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的异质性方面仍知之甚少。通过单细胞转录组学研究，我们分析了三调蛋白凋亡的异质性特征，并发现单核细胞和巨噬细胞表现出最强的三调蛋白凋亡活性，这种活性在细胞终末分化阶段进一步增强。这些高活性细胞还向内皮细胞释放了更强的促血管生成信号。在上皮细胞中，具有最强三调蛋白凋亡活性的亚群位于细胞分化晚期阶段，且与ccRCC的典型特征密切相关。空间转录组学分析显示，随着距离肿瘤上皮核心的距离增加，三调蛋白凋亡活性逐渐减弱。具有最高三调蛋白凋亡活性的上皮细胞群的新陈代谢活性较低。在对大量转录组数据的分析中发现，上皮细胞中三调蛋白凋亡活性较高的患者预后较好，免疫激活更为强烈，同时新陈代谢也受到抑制。随后我们基于高三调蛋白凋亡活性上皮亚群中的模块基因开发出了一个可靠的4基因预后预测标志物。该模型在预后分层、免疫治疗指导以及化疗反应预测方面表现优异。最后，我们确定SLC25A37是这一标志物中的核心致癌基因，并提出了?????（Yohimbic acid）作为潜在的分子靶向治疗候选物之一。

三调蛋白凋亡是一种新兴的细胞死亡形式，在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的异质性方面仍知之甚少。通过单细胞转录组学研究，我们分析了三调蛋白凋亡的异质性特征，并发现单核细胞和巨噬细胞表现出最强的三调蛋白凋亡活性，这种活性在细胞终末分化阶段进一步增强。这些高活性细胞还向内皮细胞释放了更强的促血管生成信号。在上皮细胞中，具有最强三调蛋白凋亡活性的亚群位于细胞分化晚期阶段，且与ccRCC的典型特征密切相关。空间转录组学分析显示，随着距离肿瘤上皮核心的距离增加，三调蛋白凋亡活性逐渐减弱。具有最高三调蛋白凋亡活性的上皮细胞群的新陈代谢活性较低。在对大量转录组数据的分析中发现，上皮细胞中三调蛋白凋亡活性较高的患者预后较好，免疫激活更为强烈，同时新陈代谢也受到抑制。随后我们基于高三调蛋白凋亡活性上皮亚群中的模块基因开发出了一个可靠的4基因预后预测标志物。该模型在预后分层、免疫治疗指导以及化疗反应预测方面表现优异。最后，我们确定SLC25A37是这一标志物中的核心致癌基因，并提出了?????（Yohimbic acid）作为潜在的分子靶向治疗候选物之一。