将“生命全程暴露组学”方法与“安全可持续设计（SSbD）”的生命周期视角相结合，以评估化学物质的风险

《Human Genomics》：Bridging the life-course exposome approach with a life-cycle perspective in safe and sustainable by design (SSbD) for chemical risk

　　

摘要

“安全可持续设计（SSbD）”与“生命历程暴露组学”（life-course exposome science）的共同目标是实现一级预防：通过在化学物质和产品的生命周期早期进行干预，减少有害暴露。本文提出了一种集成的、以替换为优先的决策工作流程，该流程利用“新方法学”（New Approach Methodologies, NAMs）将生命历程中的暴露因素与SSbD的各个阶段联系起来。该框架结合了以下内容：(i) 基于易感人群和窗口期的问题界定；(ii) 通过AOP（Accorded Pathways, AOP）指导的体外生物活性证据（如ToxCast/Tox21、转录组学数据）的选择与整理；(iii) 基于生理学的药代动力学（Pharmacokinetic, PBPK）建模，以及从体外到体内的定量外推，以将体外效力转化为体内剂量参考值；(iv) 透明的多标准综合评估，以支持早期的设计决策。我们通过一个与内分泌系统相关的替代品案例来说明这一方法：将双酚A（BPA）与结构相似的替代品BPAP以及基于生物的候选材料异山梨醇进行比较。从经过筛选的高通量筛选（HTS）实验中获得的雌激素受体（ER）生物活性数据与PBPK预测的体内浓度范围进行对比，为阶段决策提供了参考依据。该案例表明，那些在相关通路中Bio活性较弱或缺乏Bio活性的候选物质可以得到进一步研究；而那些结构相似但ER效力的候选物质，如果其体内浓度接近预测值，则可以降低优先级或进行重新设计，直到暴露控制得到改进。通过明确将NAM的预测结果映射到AOP的关键事件和生命历程窗口，该工作流程通过使用针对人类相关的精准证据来替代广泛的探索性动物实验，并通过早期优先排序减少了不必要的体内研究，从而实现了“3R”原则（减少动物实验、替代动物实验和减少不必要的研究）。

“安全可持续设计（SSbD）”与“生命历程暴露组学”的共同目标是实现一级预防：通过在化学物质和产品的生命周期早期进行干预，减少有害暴露。本文提出了一种集成的、以替换为优先的决策工作流程，该流程利用“新方法学”（New Approach Methodologies, NAMs）将生命历程中的暴露因素与SSbD的各个阶段联系起来。该框架结合了以下内容：(i) 基于易感人群和窗口期的问题界定；(ii) 通过AOP（Accorded Pathways, AOP）指导的体外生物活性证据（如ToxCast/Tox21、转录组学数据）的选择与整理；(iii) 基于生理学的药代动力学（Pharmacokinetic, PBPK）建模，以及从体外到体内的定量外推，以将体外效力转化为体内剂量参考值；(iv) 透明的多标准综合评估，以支持早期的设计决策。我们通过一个与内分泌系统相关的替代品案例来说明这一方法：将双酚A（BPA）与结构相似的替代品BPAP以及基于生物的候选材料异山梨醇进行比较。从经过筛选的高通量筛选（HTS）实验中获得的雌激素受体（ER）生物活性数据与PBPK预测的体内浓度范围进行对比，为阶段决策提供了参考依据。该案例表明，那些在相关通路中Bio活性较弱或缺刻的候选物质可以得到进一步研究；而那些结构相似但ER效力的候选物质，如果其体内浓度接近预测值，则可以降低优先级或进行重新设计，直到暴露控制得到改进。通过明确将NAM的预测结果映射到AOP的关键事件和生命历程窗口，该工作流程通过使用针对人类相关的精准证据来替代广泛的探索性动物实验，并通过早期优先排序减少了不必要的体内研究，从而实现了“3R”原则（减少动物实验、替代动物实验和减少不必要的研究）。