Active-template CuAAC技术能够高效合成(2)handcuff [2]rotaxanes

《Chemical Communications》：Active-template CuAAC enables high-yield synthesis of (2)handcuff [2]rotaxanes

　　一种活性模板CuAAC策略使得（2）手铐[2]轮烷的高效合成成为可能，并且产率较高。一个双2,2′-联吡啶大环作为CuI配体，模板化双重CuAAC反应并确保了双线程手铐结构的形成。这种方法为构建更高阶的机械互锁结构提供了一条简洁实用的途径。机械互锁分子（MIMs），包括链状分子、轮烷及其更高阶的类似物，为可控的分子运动、拓扑手性以及可编程的超分子行为提供了合成上的入口。该领域的持续发展使得复杂的分子机器、氧化还原活性组装体以及可切换的客体-主体系统成为可能，这些系统的性质直接来源于机械键所带来的约束。正如Beer、Sauvage和Stoddart等人所强调的，根本挑战仍然是高效、可预测地合成越来越复杂的互锁结构。在这些结构中，手铐结构因其结构刚性和出现的功能行为而占据特殊的地位。

早期的手铐组装例子是通过阳离子或阴离子模板以及π-供体/受体相互作用实现的，展示了非共价相互作用如何稳定更高阶的互锁结构并实现功能行为。最近，双大环主体被用来设计能够定位氧化还原活性发色团的刚性分子手铐，以实现激元发射、自由基离子π-二聚体或在共面排列的染料之间控制电子转移。这些系统突显了手铐基元在组织功能单元的同时仍然允许动态响应的巨大潜力。尽管有这些进展，对手铐轮烷的合成访问仍然有限。大多数策略要么使用被动模板并阻止单个轴穿过两个环，这通常需要复杂的大环合成，要么使用共价连接分别通过每个大环的轴，但这种策略很少被展示。最近，Evans及其同事展示了铜催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）可以在双大环内连接两个独立穿线的轴，但产率仍然较低，这突显了进一步优化该方法的必要性。同样，Champness及其同事的广泛综述也强调，手铐轮烷是探索最少的MIMs类别之一，部分原因是缺乏能够可靠构建它们的有效合成工具。

与此同时，由Leigh首次提出并由Goldup等人进一步发展的活性模板（AT）反应通过允许金属催化剂不仅介导共价键的形成，还模板化机械键的组装，从而彻底改变了MIMs的合成方法。其中，AT-CuAAC反应特别强大，因为它在温和条件下进行，对官能团具有耐受性，并且能够在机械键形成过程中产生的空间限制环境中操作。

在这里，我们将基于2,2′-联吡啶的双大环的结构优势与AT-CuAAC的合成能力结合起来，开发了一种实用、简洁且高产率的（2）手铐[2]轮烷的合成路线。在我们的设计中，双2,2′-联吡啶作为CuI的配体，提供了两个潜在的金属结合位点，并作为机械键形成的模板。这种策略克服了早期方法的关键限制，即低产率和长的合成步骤，提供了一个模块化、可编程的平台，在温和条件下构建（2）手铐[2]轮烷。由此产生的互锁分子扩大了更高阶MIM结构的化学可及空间，并为未来关于运动、氧化还原活性以及在多组分机械互锁系统中的潜在纳米技术应用的研究奠定了基础。我们的研究从设计一种合成上可及的、对称取代的2,2′-联吡啶大环开始，这种大环可以很容易地多样化和二聚化，以形成专门针对AT-CuAAC组装手铐轮烷的双2,2′-联吡啶大环骨架，同时避免了机械手性异构体的形成。该设计的一个关键特点是引入了酯键，这为AT-CuAAC组装中使用的双2,2′-联吡啶大环提供了一条便利且高产率的路线。双2,2′-联吡啶大环7a–c是通过涉及Ni介导的大环化44和随后的功能化的简明多步序列制备的（方案1；详情见补充信息）。

方案1

双2,2′-联吡啶大环7a–c的合成。试剂和条件：(a) K2CO3, MeCN，回流，12小时，92%产率。(b) Ni(PPh3)2Br2, NEt4I, PPh3, Mn, DMF，50°C，4小时，67%产率。(c) NaOH, THF:H2O，室温，100%产率。(d) 1,3-二碘丙烷用于6a，1,4-二溴丁烷用于6b和1,5-二溴戊烷用于6c，K2CO3, MeCN，50°C，12小时，93–99%产率。(e) 5, K2CO3, MeCN，50°C，12小时，65–76%产率。为了获得目标（2）手铐[2]轮烷10a–c，我们首先根据先前报道的程序制备了1-叠氮-3,5-二叔丁基苯（8）和N1,N3-二(丙-2-炔-1-基)异苯二甲酰胺（9）。选择叠氮化物8是因为它适用于这种大小的大环，而双炔烃9作为一个稳定的轴，携带两个炔烃单元，能够在双大环骨架内实现双重AT-CuAAC键的形成。方案2展示了从双大环7a–c、双炔烃9和叠氮化物8组装（2）手铐[2]轮烷10a–c的过程。双大环联吡啶框架定义了两个CuI结合腔，使得连续的活性模板CuAAC键形成事件得以发生，从而形成双线程手铐结构。AT-CuAAC反应使用了等量的双大环和双炔烃，以及两当量的叠氮化物8和[Cu(CH3CN)]PF6，以满足两个所需的CuAAC键形成事件。

（2）手铐[2]轮烷10a–c的合成。试剂和条件：[Cu(CH3CN)]PF6（2当量），iPr2NEt（4当量），CH2Cl2，16小时，61–73%产率。*产率是基于两次反应的平均值。反应是在双大环浓度为0.005 M的条件下进行的；浓度对产物形成的影响已在补充信息中进行了讨论。在这些条件下，用双炔烃9、叠氮化物8和Cu(i)催化剂处理双大环7a–c，获得了相应的高分离产率的（2）手铐[2]轮烷10a–c。该反应与一个途径一致，在其中双大环骨架内的连续AT-CuAAC键形成导致选择性的手铐组装。令人高兴的是，我们第一次使用双大环7a进行的活性模板实验以61%的分离产率获得了所需的手铐[2]轮烷，证明了AT-CuAAC策略在组装这种更高阶互锁结构方面的效率。高分辨率质谱（HRMS；观测到的[m/z]为[C119H126N12O10]+ = 1884.9816，计算值为1884.9811；图S61）和全面的NMR分析提供了成功形成轮烷的证据。所有化合物的1D和关键2D NMR实验（COSY, HMQC和HMBC）被获取，进一步支持了所提出的互锁结构（见补充信息）。图1显示了（2）手铐[2]轮烷10a的1H NMR谱，以及双大环7a和非互锁轴S1的1H NMR谱进行比较。比较（2）手铐[2]轮烷10a与母体双大环7a和独立合成的轴S1的1H NMR谱，揭示了明显的诊断性变化，这些变化明确证实了机械键的形成。与许多AT-CuAAC轮烷不同，在我们的系统中，最大的化学位移变化发生在轴的质子上，而不是在三唑C-H位点上（见图1）。

（i）双大环7a，（ii）（2）手铐[2]轮烷10a，以及（iii）轴S1的部分1H NMR（CDCl3, 500 MHz, 298 K）谱。酰胺相邻的共振Hh（Δδ ≈ 0.64 ppm）和Hg（Δδ ≈ 0.1 ppm）相对于S1显示出显著的向下场位移，表明在互锁结构中穿线的轴具有明显不同的化学环境。质子Hd（三唑C–H），通常在CuAAC衍生的轮烷中作为关键的诊断共振，相对于S1仅显示出适度的化学位移变化。这些数据一起表明，双大环更倾向于位于含酰胺的轴区域，而不是三唑单元上。除了这些以轴为中心的位移外，几个大环质子还经历了特征性的机械键诱导的变化。质子HL、HI、HH和HK从自由双大环中的单峰转变为（2）手铐[2]轮烷中的清晰的双重峰，反映了当轴穿过双腔时吡啶骨架的面对非对称性。这些观察与最近报道的类似基于吡啶的互锁系统的行为一致。值得注意的是，轴质子He向上场位移（Δδ ≈ 0.6 ppm）。这种显著的屏蔽效应是由于在（2）手铐[2]轮烷结构中，质子位于一个更拥挤和封闭的环境中。当质子靠近芳香环时，它们通常会经历局部磁场环境的降低，从而导致它们的化学位移减小。在这种情况下，质子He靠近吡啶环和由机械键强制的折叠构象，使其处于芳香系统部分屏蔽外部磁场的区域，因此观察到向上的位移。这种空间屏蔽效应是互锁分子和其他系统中芳香环和附近质子采取明确定义的空间关系的常见特征。总之，这些观察为双线程结构提供了清晰的光谱特征。重要的是，（2）手铐[2]轮烷10b和10c也观察到了相同的定性NMR特征，表明机械环境在双大环之间得以保持。值得注意的是，改变双大环7a–c中烷基连接器的长度对AT-CuAAC过程的效率影响很小，所有三种骨架都以相似的高产率提供了相应的（2）手铐[2]轮烷。10a–c之间的分离产率变化很小，都在预期的实验范围内，并且与连接器长度无关。据我们所知，这些是报道的（2）手铐[2]轮烷合成中最高的产率之一。值得注意的是，在CH2Cl2/MeOH（1:1）条件下，双大环7b、双炔烃9和叠氮化物8的反应产生了明显不同的结果，目标（2）手铐[2]轮烷的分离产率很低，且反应过程更复杂（详见补充信息）。这一结果突显了组装过程对溶剂环境的强烈敏感性；然而，根据现有数据无法明确解释这种效应的起源。总之，我们开发了一种使用双2,2′-联吡啶大环的活性模板CuAAC策略，用于高效构建（2）手铐[2]轮烷。在双大环骨架内连续的活性模板CuAAC键形成以高分离产率提供了互锁产物，这是报道的（2）手铐[2]轮烷合成中最高的产率之一。这种方法在一系列小大环中的稳健性凸显了它作为构建更高阶机械互锁结构的实用途径。这个平台现在正在扩展到手铐链状分子和额外的功能结构，这些结果将在适当的时候报告。

没有需要声明的利益冲突。数据可用性

支持本文的数据已包含在补充信息（SI）中。补充信息：所有新化合物的程序和表征数据（NMR和MS）。详见DOI：https://doi.org/10.1039/d5cc07117h。致谢

Abed Saady感谢Bar-Ilan大学（启动基金）和高等教育委员会（MAOF奖学金）。作者感谢Dr Yulia Shenberger（BIU）记录了所有报道化合物的HRMS谱。参考文献