基于生物仿生的(dibromo)sceptrin和(dibromo)ageliferin的全合成方法

《Chemical Communications》：Bioinspired total synthesis of (dibromo)sceptrin and (dibromo)ageliferin

　　我们报告了一种受生物启发的合成方法，用于合成标志性的海洋生物碱sceptrin、dibromosceptrin、ageliferin和dibromoageliferin。这种方法的核心是通过[2+2]或[4+2]环加成反应，在批次和流动模式下催化完全制备的前体的二聚化。值得注意的是，这项工作首次实现了通过直接组装天然hymenidin和oroidin骨架来合成这些天然产物。Pyrrole–imidazole生物碱（PIAs）是一类从oroidin类似前体衍生出的天然产物。其标志性成员oroidin（1）首次从Agelas海绵中分离出来（图1）。Sceptrin（3）是第一个被报道的二聚体PIA，于1981年从Agelas sceptrum中分离得到，是由hymenidin（1）通过[2+2]头对头二聚化形成的。随后不久，ageliferin（4）成为第一个被分离出的[4+2] PIA环加合物。它们复杂的结构使它们成为全合成的核心目标，激发了许多合成研究。Sceptrin（3）的首次外消旋合成分别由Baran和Birman独立报道。Baran通过3-oxaquadricyclane的分解构建了中心环丁烷结构，而Birman则使用了malonic anhydride和1,4-dichlorobut-2-ene的经典[2+2]组装方法。后来，Baran及其同事开发了一种使用酶促不对称化的合成方法，针对meso-oxaquadricyclane中间体。2014年，Chen及其同事通过从D-谷氨酸衍生的手性二烯的光催化[2+2]环加成合成了（?)-sceptrin。对于ageliferin（4），Chen采用了Mn(OAc)3介导的氧化自由基环化方法来构建中心核心，而Harran则使用了螺环扩展技术。值得注意的是，Baran及其同事是通过简单地在微波照射下加热sceptrin（3）来制备ageliferin（4）的。

图1 显示了sceptrin（3）和ageliferin（4）的结构以及报道的合成策略。到目前为止，sceptrin（3）和ageliferin（4）作为天然的[2+2]和[4+2]环加合物的典范例子，展示了仿生合成方法的有效性。虽然这样的方法已经使得许多复杂分子的全合成成为可能，但尽管Jamison做出了重要贡献，直接将hymenidin（2）的完整核心转化为复杂的天然二聚体3和4的工作仍然困难重重。这一限制主要源于将光环加成条件应用于高度功能化和光敏底物（如1和2）所面临的挑战。在传统的批次光化学条件下，长时间的照射会导致控制效果差、光降解和副反应的发生。为了克服批次光化学的这些内在局限，连续流动技术作为一种强大的替代方案出现了。在光催化的背景下，小体积管道消除了批次系统固有的暗区，确保了更好的光穿透性和均匀的照射。最近，Hilton及其同事开发了一个低成本、完全3D打印的连续流动平台，该平台由压缩空气或氮气驱动。其模块化设计将光化学反应器与在线监测传感器集成在一起，允许精确控制流速、温度和照射参数。这种成本效益高的设置显著扩大了有机化学界对流动光化学的访问范围。基于这些优势，我们将这项技术应用于四种pyrrole–imidazole生物碱的合成，最终实现了从完全类似hymenidin的前体出发的首次生物启发式合成sceptrin（3）和ageliferin（4）的合成，尽管此前尽管付出了大量努力仍未能实现。值得注意的是，只有头对头的二聚体的形成支持了底物依赖的生物合成组装，并为受控的前体驱动二聚化途径提供了实验验证。在之前关于aplysinopsins的工作基础上，我们旨在开发一种通用的光催化方法，用于从oroidin（1）和hymenidin（2）合成各种天然产物。光催化[2+2]和[4+2]环加成已经被广泛描述，特别是通过苯乙烯的自由基阳离子环加成、丙烯酸酯的自由基阴离子环加成或能量转移机制。我们对基于钌和铱的光催化剂进行了广泛的筛选，这些催化剂都是根据Rasapalli及其同事报道的合成方法制备的oroidin（1）和hymenidin（2）设计的。使用了一系列催化剂，包括Ru(bpy)3Cl2、Ru(bpm)3Cl2、Ru(bpy)2(dppz)(PF6)2、Ru(bpz)3(PF6)2、[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6和fac-Ir(ppy)3。然而，这些尝试系统性地导致了底物的快速和完全降解。因此，我们决定在oroidin（8）和hymenidin（9）前体上进行反应，首先使用oroidin（8）。根据Molinski的观察，无细胞酶制剂可以形成自由基阳离子，并促进PIA生物合成中的C–C键形成，我们首先关注了氧化条件。我们在一系列反应参数下使用了相同的钌和铱催化剂，包括共氧化剂（甲基viologen二氯化物、空气或蒽）的存在，并在丙腈和DMSO的2:1混合物中溶解底物。因此，在Ru(bpy)3Cl2、Ru(bpy)2(dppz)(PF6)2、fac-Ir(ppy)3或Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的存在下，分离出了一些氧化产物8的衍生物，但HPLC-HRMS未检测到二聚体。在氩气惰性气氛下，使用fac-Ir(ppy)3或Ir-[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6可以在几分钟内有效地促进化合物8的二聚化（表1，条目1和3）。值得注意的是，加入等量的iPr2EtN（2.5当量）与fac-Ir(ppy)3结合使用显著提高了转化率（表1，条目4）。在这两种催化剂中，fac-Ir(ppy)3在促进二聚体形成方面表现出更高的效率。从化合物8中分离出了四种不同的二聚体结构：两种来自[2+2]环加成（10和14），两种来自形式上的[4+2]环加成（12和16）。值得注意的是，产物10具有sceptrin类似的骨架，而产物12可能是由于环加成前单体单元的E/Z异构化形成的非对映体。至于产物14和16，它们表现出ageliferin类型的骨架。

oroidin和hymenidin衍生物的合成和二聚化。连续流动条件下的催化剂负载量减少到1摩尔%。表1显示了使用8进行[2+2]或[4+2]环加成的条件。

条目
催化剂
条件
结果

1
{Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)}PF6 (5摩尔%)
8, CH3CN/DMSO (2:1) 蓝色LEDs, 1小时
10: 6%; 12: 2%

14: 7%; 16: 1%

2
{Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)}PF6 (2.5摩尔%)
8, CH3CN/DMSO (2:1) iPr2EtN (1.0当量)
10: 2%; 12: 3%

蓝色LEDs, 5小时
14: 10%; 16: 1%

3
fac-Ir(ppy)3 (2.5摩尔%)
8, CH3CN/DMSO (1:1) 蓝色LEDs, 1小时
10: 3%; 12: 0%

14: 5%; 16: 0%

4
fac-Ir(ppy)3 (2.5摩尔%)
8, CH3CN/DMSO (1:1)
10: 10%; 12: 3%

iPr2EtN (1.0当量)
14: 12%; 16: 1%

蓝色LEDs, 1小时

5
fac-Ir(ppy)3 (2.5摩尔%)
8, CH3CN/DMSO (1:1) iPr2EtN (1.0当量)
10: 6%; 12: 3%

蓝色LEDs, 1.5小时
14: 12%; 16: 2%

6
fac-Ir(ppy)3 (2.5摩尔%)
8, CH3CN/DMSO (1:1) iPr2EtN (2.0当量)
10: 8%; 12: 4%

蓝色LEDs, 2小时
14: 10%; 16: 1%

7
fac-Ir(ppy)3 (2.5摩尔%)
8, CH3CN/DMSO (1:1)
10: 3%; 12: 3%

iPr2EtN (1.0当量)
14: 10%; 16: 2%

蓝色LEDs, 2小时

8
fac-Ir(ppy)3 (2.5摩尔%)
8, CH3CN/DMF (1:1)
10: 6%; 12: 4%

iPr2EtN (1.0当量)
14: 13%; 16: 2%

蓝色LEDs, 1.5小时

a
产率通过HPLC分析确定。反应参数，包括溶剂组成、催化剂负载量、碱浓度和照射时间，都经过系统优化（表1和SI中的表S8）。反应时间确定为60分钟为最佳；长时间照射不仅没有提高产率，反而导致了显著的降解。在对照实验中，使用蓝色LEDs照射环丁烷衍生物8。在催化剂存在下照射2分钟后，反应产生了由单体8、环丁烷二聚体和[4+2]环加成产物组成的复杂混合物，各组分的量相当，证实了过程的可逆性。在制备规模上，反应时间调整到80分钟，产物10、12、14和16的分别产率为16%、3%、12%和6%（累计产率为37%）。相同的条件应用于hymenidin型底物9（图2），得到了产物11、13、15和17，产率分别为9%、5%、13%和5%（累计产率为32%）。值得注意的是，这些反应存在重现性问题，因为 flask相对于光源的位置微小变化偶尔会影响转化率或导致产物降解。为了完成全合成，将二聚体10、11、12和13与甲醇中的肼反应，分别得到了dibromosceptrin（18，73%）、sceptrin（3，62%）、dibromoageliferin（19，67%）和ageliferin（4，78%）。关于oroidin和hymenidin衍生物的二聚化机制，我们首先假设了还原性猝灭循环，因为使用iPr2EtN是反应进行的必要条件。通过丙腈中的循环伏安法评估了底物8和9的电化学行为（详见SI）。8（Eox = +2.50 V）和9（Eox = +2.40 V）的氧化电位通过循环伏安法确定。在0.0到?3.5 V的电位窗口内没有观察到还原波。没有检测到还原事件表明这些底物在所检查的条件下不容易被还原。因此，我们考虑了一种机制，即被激发状态的光催化剂对8或9的光诱导氧化会引发二聚化。然而，这种途径在热力学上是不利的，因为fac-Ir(ppy)3的激发态氧化电位不足以氧化这两种底物。总体而言，这些电化学数据更符合能量转移机制。在没有iPr2EtN的情况下，观察到的转化率很低（表1，条目3），而添加iPr2EtN使反应得以完成。我们假设碱与底物相互作用以促进能量转移，而不是作为电子供体。在确定了最有效的光催化系统后，研究揭示了批次条件固有的几个内在局限。由于降解和分解途径的竞争，反应的产率较低。此外，反应存在重现性问题。燈泡的对齐不当导致产率波动，反映了最佳照射窗口的狭窄。为了克服这些局限，我们在一个模块化的3D打印连续流动系统中实施了优化的反应条件。这一转变出于两个关键目标：首先，通过实现更一致和高效的光子分布来缩短反应时间；其次，通过减少长时间光照引起的光降解来提高产率。该设置包括串联连接的模块化反应器块。氮气压力通过注射回路推动溶剂以典型的流速0.1到1.0 mL min?1流动，从而省去了机械泵的需求。其狭窄的通道确保了均匀的光穿透，避免了暗区，并保证了高重现性。反应器是风冷的，并用456纳米Kessil?灯照射。通过调整溶剂流速和配置系统以包含一个或两个串联的反应室来调节反应器内的停留时间。我们使用了一个包含反应物和催化剂预混溶液的单一注射回路，两个反应室串联连接。涉及底物8和9的批次反应显示出可接受的动力学，但仅获得了较低的累计产率（分别为37%和32%），主要是由于起始材料和产物的显著降解。为了解决这个问题，并借鉴了我们之前关于生物启发式二聚哌啶生物碱全合成的工作，我们将反应转移到了PhotoFlow条件下。对于hymenidin型底物9，批次条件[fac-Ir(ppy)3 (2.5摩尔%)，iPr2EtN (2.0当量)，和CH3CN/DMSO (1:2) (0.23 mM)成功转换为连续流动。因此，在0.1 mL min?1的流速下停留20分钟，以及较低的催化剂负载量（1摩尔%），分别获得了sceptrin（11%，21%）和ageliferin 13（4%）的前体，以及它们的异构体15（13%）和17（5%），累计产率为43%。相同的条件应用于oroidin衍生物8，得到了dibromosceptrin（10%，13%）和dibromoageliferin 12（5%）的前体，以及它们的异构体14（16%）和16（11%），累计产率为45%。有趣的是，PhotoFlow协议减少了照射时间和催化剂负载量，同时显著提高了重现性，但不幸的是没有增加总体产率。总之，我们成功地实现了首次报道的完整hymenidin和oroidin骨架的组装，通过[2+2]和[4+2]光环加成实现了sceptrin、ageliferin及其溴化同系物的生物启发式全合成，仅获得了天然的头对头二聚体。采用模块化、成本效益高且可3D打印的连续流系统，实现了更短的辐照时间、更低的催化剂负载量以及更好的重现性。

**利益冲突**

无需声明任何利益冲突。

**数据可用性**

支持本研究的全部数据均包含在补充信息（SI）中，包括实验程序、完整的筛选结果、化合物表征、电化学测量以及核磁共振（NMR）光谱等。具体信息请参阅DOI：https://doi.org/10.1039/d6cc01851c。

**致谢**

我们感谢法国国家研究署（SMASH，ANR-2020-CE07-0021-01）、巴黎萨克雷大学、法国国家科学研究中心（CNRS）、伦敦玛丽女王大学以及伦敦大学学院在财务支持和实验设施方面的支持。作者同时感谢Rémi Franco和Jean-Christophe Jullian在NMR分析方面的协助，以及Karine Leblanc和Somia Rharrabti在液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）分析方面的帮助。

**参考文献**

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本研究谨献给巴黎国家自然历史博物馆的Bernard Bodo教授。