无结核病的马朱罗岛：马绍尔群岛全社区范围内的结核病筛查和治疗成果

《Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases》：Tb-free Majuro: Results from community-wide tuberculosis screening and treatment in the Marshall Islands

　　R. Brostrom | A. Largen | F. Underwood | Z. Zachriasis | S. Anuntak | R. Bukbuk | E. Anzures | M. Kornelio | S. Yamada | N. Witten | S. Yadav | R. Dwilow | J. Warkentin | A. Finlay | J. Hill | G. Dugan | J. Louie | B. Seaworth | T. Chorba
结核病消除部门，国家艾滋病、病毒性肝炎、性传播疾病和结核病预防中心，疾病控制与预防中心，佐治亚州亚特兰大

**摘要**
**背景**：为了减少结核病（TB）的发病率和死亡率，马绍尔群岛卫生部于2018年在马朱罗环礁进行了全岛范围的筛查。筛查目标包括检测80%的人口，诊断和治疗活动性结核病患者（TB），诊断和治疗潜伏性结核病感染（LTBI）患者，转诊麻风病患者（HD），以及筛查成人糖尿病（DM）患者。

**方法**：2018年，马朱罗环礁的居民自愿接受筛查。筛查前需在家中接受结核菌素皮肤试验（TST），然后在筛查中心进行TST结果解读、胸部X光检查以评估结核病状况、糖尿病检测以及麻风病筛查。对于潜伏性结核病患者，治疗在筛查现场开始，并每周进行一次。

**结果**：共有19,707人（占马朱罗人口的79.9%）完成了筛查。其中314人被诊断出患有结核病（每10万人中有1,593例）。5,088人接受了潜伏性结核病治疗，其中89.6%完成了治疗。筛查还发现了54名麻风病患者和1,097名糖尿病患者。

**结论**：此次大规模筛查活动揭示了该地区结核病、潜伏性结核病、麻风病和糖尿病的广泛存在。未来五年内将通过年度登记数据进行效果评估。

**1. 引言**
在马绍尔群岛共和国（RMI），结核病仍然是一个严重的健康问题。2017年，该国的结核病发病率位居全球前列（每10万人中有480例）。[1] 为降低结核病的发病率和死亡率，卫生部开展了针对结核病、潜伏性结核病感染、麻风病以及糖尿病的社区筛查和治疗工作。这一综合筛查计划被称为“无结核病马朱罗”（TB-Free Majuro，简称TBFM），于2018年6月至10月在马朱罗环礁实施（估计人口为24,626人）。

**2. 方法**
2.1 **筛查方法**
2018年6月至10月期间，马绍尔群岛卫生部在美国国家结核病联盟、世界卫生组织（WHO）和美国疾病控制与预防中心的帮助下，完成了对马朱罗居民的筛查。筛查方案基于WHO的结核病病例发现指南[4]进行了调整，增加了潜伏性结核病检测和治疗，以及麻风病和糖尿病的筛查。筛查中心设立在马朱罗主要人口中心的南北两端的两所小学内，后来又迁至另外两个地点以服务于更多居民。
2.2 **糖尿病诊断**
首先对参与者进行随机全血葡萄糖检测。如果初始血糖值≥140 mg/dl（7.77 mmol/L），则进一步进行即时血红蛋白A1c（HbA1c）检测以确认糖尿病并评估长期血糖控制情况。对于新诊断为糖尿病的患者（HbA1c≥6.5%），或之前已确诊但血糖控制不佳的患者，医生会在现场提供个性化咨询和转诊服务。
2.3 **麻风病诊断**
2岁及以上的参与者需接受简短的皮肤和神经检查。每家筛查机构都配备了专业的麻风病检测人员。如果临床医生确诊病例，通常会立即开始WHO标准治疗方案的治疗。
2.4 **结核病诊断**
每天上午向临床团队提供流行病学总结，以最终确定异常胸部X光片患者的结核病状况。确诊为结核病的患者会被转入结核病项目，接受常规检查、痰液培养和敏感性测试，并开始结核病治疗。
2.5 **潜伏性结核病治疗**
马绍尔群岛卫生部雇佣了87名新培训的社区医疗推广人员（CHOWs）负责每周一次的潜伏性结核病治疗监督。定期组织CHOWs培训会议，以确保他们能够识别常见的药物不良反应，及早发现治疗中的结核病复发病例，并完成治疗相关表格的填写。医院急诊日志每月被审核，以监测与潜伏性结核病治疗相关的药物不良事件。
2.6 **数据收集与分析**
数据存储在WHO专门为此目的开发的Microsoft Access数据库中。项目流行病学家访问了马朱罗结核病登记处的去标识化筛查数据和治疗结果数据。使用描述性统计方法描述新诊断结核病病例的人口学和临床特征及实验室结果。计算出发现一例新结核病病例所需的总筛查人数。通过新诊断结核病患者数除以总筛查人数得出患病率。逻辑回归分析评估21岁及以上、TST阳性者中新诊断结核病与糖尿病之间的关联。

**3. 结果**
3.1 **TBFM人口特征**
2018年6月至10月期间，马朱罗环礁共有22,596人（占估计人口的91.8%）在家庭或工作场所登记参与筛查。所有5岁及以上的参与者均接受了TST检测，并被要求在两天内前往附近诊所。最终有19,707人完成筛查，占登记人数的87.2%。
表1列出了筛查人群的人口学和临床特征。在4,461名21岁及以上的参与者中，31.4%（1,097人）的TST结果≥10 mm。其中407人（37.6%）被诊断出糖尿病（表1）。
3.2 **TST筛查结果**
共对20,086名5岁及以上的参与者进行了TST检测。5岁以下儿童未接受TST检测，因此随访率较低。TST阳性率随年龄增长而增加，5–14岁组为12.9%，45–64岁组为48.4%（表2）。男性阳性率高于女性（37.7% vs 28.0%，p<0.01）。
3.3 **结核病病例发现和治疗结果**
初次筛查后，7.8%（1,537人）的参与者被转诊至结核病项目进行进一步评估。其中314人（20.4%）被新诊断为结核病。TBFM期间每10万人中有1,593例新结核病病例；另有51人在筛查时正在接受结核病治疗。
3.4 **糖尿病对结核病诊断的影响**
HbA1c检测显示，血糖控制良好的患者中结核病发病率较低（2.6%）。Cochran-Armitage检验表明，TST阳性者中结核病发病率随HbA1c升高而增加（p<0.01）。调整年龄和性别因素后，结核病发病率无明显差异。

**4. 结论**
此次大规模筛查有效发现了结核病、潜伏性结核病、麻风病和糖尿病的流行情况。未来五年内的年度登记数据将帮助评估筛查计划的实际效果。包含135名葡萄糖水平≥200 mg/dL且HbA1c数据缺失的个体，这些个体根据Nathan等人提供的转换表被分类到相应的HbA1c类别中（《Diabetes Care》，2008年，31(8)，1473–1478页）。数据涵盖所有接受结核病治疗的病例，包括实验室确认的病例、临床确认的病例以及临床诊断的病例。结果已根据年龄和性别进行了调整。

共有5775名5岁及以上的个体被诊断为潜伏性结核感染（LTBI）。在提供治疗机会的病例中，92.7%（5088/5489）同意在筛查诊所接种第一剂疫苗。开始LTBI治疗的个体中，89.6%（4561/5088）在一年内完成了整个治疗疗程。最常用的LTBI治疗方案是3HP（85.8%，4319/5088），其次是3HR（7.3%）、3R（3.3%）和INH（0.3%）。图1展示了LTBI治疗的具体流程。

RMI结核病项目报告称，有47名个体（1%）因药物不耐受而停止了LTBI治疗。其他“拒绝”治疗或“失去随访记录”的个体可能存在未被记录的药物不耐受情况。本研究期间没有因LTBI治疗而导致任何住院或死亡的情况发生。

**4. 讨论**
**4.1 实现TBFM初始目标**
在Majuro进行的主动结核病病例发现工作成功达到了筛查、诊断、治疗和预防结核病的目标。高参与率（91.8%）可能得益于RMI卫生部的社区准备工作，例如在筛查前与市长、社区领导人和房东进行了沟通。** RMI国家政府要求所有政府机构员工必须完成筛查工作。此外，通过每周的报纸和广播节目提高公众意识的努力也起到了积极作用。筛查团队确保了流程的高效率，尽可能让家庭成员一起接受筛查。

**4.2 结核病患病率**
TBFM期间发现的结核病病例数量超过了Majuro近年的年发病率。2017年在邻近的Ebeye岛进行的类似研究也显示，由于主动病例发现的趋势，结核病发病率显著上升（每10万人中有755例）。** 人们普遍担忧基于X光片的结核病筛查（ACF）可能过度诊断结核病。** 在Majuro，通过共识为基础的诊断方法降低了这一风险。值得注意的是，从TBFM筛查点转诊且X光片异常的个体中，有79.6%被临床专家判定并未患有结核病。然而，接受结核病治疗的个体中只有少数经过实验室确认。可能的解释包括：早期结核病患者通常结核杆菌负荷较低；部分病例为自限性未接受治疗的结核病；部分患者的痰液样本采集不足；或者部分被错误分类为非结核病患者。ACF的一个附加价值在于它能够及早发现疾病，从而可能限制传染性和进一步传播的风险。

当筛查策略包括全社区范围的LTBI治疗时，基于X光片的筛查所伴随的过度诊断问题得到了简化。对于实验室检测结果为阴性的结核病患者，尤其是X光片异常的患者，启动四联药物治疗可以避免使用不适当的LTBI治疗方案而潜在地漏诊亚急性结核病。此外，最近的研究指出，筛查时未接受治疗的X光片异常个体患结核病的风险增加。

**4.3 结核病与糖尿病**
在TST阳性的成年人中，糖尿病的患病率（31%）高于RMI最近对所有成年人进行的调查（27%）。** TBFM期间测得的糖尿病患病率可能因仅对TST≥10 mm的成年人进行检测而偏高。一项荟萃分析显示，糖尿病患者患LTBI的风险高出60%。

**4.4 结核病与糖尿病的关系**
由于糖尿病检测仅限于TST阳性的个体，因此本研究对两者关系的分析受到限制。TST阳性个体中，血糖控制不良者的结核病风险似乎更高，这一发现与RMI的几项研究结果一致。** 然而，调整年龄和性别因素后，TST阳性糖尿病患者中的结核病风险并未持续升高。值得注意的是，HbA1c≥8%的TST阳性个体中，近5%被诊断为结核病并接受了治疗。在太平洋群岛地区，多项研究也强调了糖尿病控制不良对结核病流行率的影响。

**4.5 结核病与糖尿病之间的关联**
Majuro报告的糖尿病与结核病之间的关联存在两个主要局限性：首先，TST阴性个体未接受糖尿病检测，因此所报道的关联仅限于TST≥10 mm的个体；其次，HbA1c结果由结核病专家掌握，并用于诊断和治疗X光片异常的个体。糖尿病的存在可能影响了结核病的临床诊断阈值。

**4.6 全社区范围的LTBI治疗**
Majuro的全社区范围LTBI治疗取得成功。建议接受LTBI治疗的个体中，93.5%同意开始治疗，其中89.6%完成了整个疗程。最终，超过4500名马绍尔群岛居民完成了LTBI治疗。所有LTBI患者中的完成率达到了75%，这一比例优于美国15个地方卫生部门最近进行的评估结果（32%）。** 在Majuro，没有因LTBI治疗而导致的住院或死亡病例。筛查过程中，临床医生根据年龄、酗酒史、既往肝炎病史等因素决定是否提供LTBI治疗。与普遍采用的标准不同，临床医生根据自己的判断来决定是否进行治疗。许多治疗前具有较高肝毒性风险的患者并未获得预防措施。该项目未建立专门记录药物相关并发症的登记系统。

**4.5 糖尿病与LTBI治疗**
由于缺乏相关数据，世界卫生组织（WHO）尚未针对糖尿病患者提供LTBI预防的建议。** 糖尿病患者发展为结核病的风险显著增加，且治疗期间的死亡率也更高。** 对于糖尿病患者而言，LTBI治疗的潜在益处可能更大。一项针对126名糖尿病患者的研究显示，治疗过程中有14%出现了药物相关不良反应，包括每日服用异烟肼的患者出现3-4级肝毒性反应，以及每日服用利福平的患者出现胃肠道不耐受。** 在TBFM期间，487名糖尿病患者接受了3HP治疗，没有因LTBI治疗而出现严重医疗并发症的报告。其他研究也证明了3HP对糖尿病患者的安全性较好。

**5. 结论**
在Majuro这个高发病率国家，成功开展了综合性的大规模结核病治疗和预防活动。超过1.6%的筛查人群被诊断为结核病并接受了治疗。5088名患者开始了LTBI治疗，其中89.6%完成了整个预防疗程。基于社区的LTBI治疗是可行的，可能有助于长期降低结核病的传播和发病率。未来计划继续参与和合作，以推动项目的可持续发展。RMI卫生部将跟踪结核病发病率的改善情况。

**参考文献**
[2], [3], [17]

**作者贡献声明**
R. Brostrom：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、资源管理、项目管理和方法学研究、数据分析、数据整理。
A. Largen：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理和方法学研究、数据分析、数据整理、概念构思。
F. Underwood：撰写——审稿与编辑、项目管理和方法学研究。
Z. Zachriasis：撰写——审稿与编辑、项目管理和方法学研究。
S. Anuntak：撰写——审稿与编辑、资源管理、项目管理。
R. Bukbuk：撰写——审稿与编辑、项目管理和方法学研究。
E. Anzures：软件使用、资源管理、项目管理和数据整理。
M. Kornelio：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、项目管理和方法学研究、资金筹集。
S. Yamada：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理和方法学研究。
N. Witten：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理和方法学研究。
S. Yadav：撰写——审稿与编辑、资源管理、项目管理和方法学研究、概念构思。
R. Dwilow：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理和方法学研究。
J. Warkentin：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理。
A. Finlay：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理和方法学研究。
J. Hill：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理和方法学研究、数据分析。
G. Dugan：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理和方法学研究。
J. Louie：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理。
B. Seaworth：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理。
T. Chorba：撰写——审稿与编辑。

**伦理批准**
所有参与者在自愿接受筛查时均提供了口头同意。RMI卫生部长召集了RMI IRB并批准了筛查方案。该活动经CDC审查，被视为“非研究性质”，并符合相关联邦法律和CDC政策（例如45C.F.R. part 46, 42 U.S.C. §241(d)）。

**资金来源**
本研究未获得公共、商业或非营利机构的任何特定资助。