通过基于种子的映射技术和对受试者图像进行排列处理，揭示了社交焦虑障碍患者的区域脑活动变化

《Brain and Behavior》：Regional Brain Activity Alterations in Social Anxiety Disorder Revealed by Seed-Based d Mapping With Permutation of Subject Images

　　摘要

引言：社交焦虑障碍（SAD）是一种常见的心理健康问题，其特征是在社交场合中过度恐惧和焦虑。这种障碍显著影响个体的日常生活功能，并常伴随一系列情绪和生理症状。理解SAD的神经基础对于开发有效的治疗方法至关重要。

方法：这项荟萃分析采用了基于各向异性效应大小的种子映射（SDM-PSI）技术，通过对受试者图像进行排列来研究SAD患者的脑活动变化。我们系统地回顾了神经影像学研究，重点关注静息态功能性磁共振成像（fMRI）数据，并分析了报告中的脑区域活动变化。我们的搜索范围涵盖了截至2024年7月31日发表的研究，并应用了严格的纳入和排除标准以确保研究结果的可靠性。

结果：分析显示，与健康对照组（HC）相比，SAD患者的左侧顶叶上部、小脑和右侧缘上回的功能活动增加，而左侧岛叶和右侧辅助运动区的活动减少。元回归分析表明，左侧岛叶活动与年龄呈负相关，右侧辅助运动区活动与症状严重程度呈负相关。

结论：这些发现为SAD的独特神经特征提供了证据，强调了关键脑区在该疾病病理生理学中的关键作用。这些结果有助于理解SAD的神经相关性，并可能为未来治疗策略的开发提供指导。

1 引言
社交焦虑障碍（SAD）是一种常见且令人衰弱的精神疾病（Carlton等人，2023年），其主要特征是在一个或多个社交场合中持续存在恐惧，这种恐惧可能源于过去的经历、家庭背景、抚养方式等因素（Leichsenring等人，2017年；Stein和Stein，2008年）。SAD患者常常对社交场合产生不必要的恐惧，导致回避社交行为，这会影响他们的学习、工作和参与社交活动的能力（B?gels等人，2010年）。SAD的症状分为两大类：生理症状和心理症状。生理症状包括心跳加快、脸红、颤抖、恶心和腹泻；在严重的情况下，可能会发展为恐慌发作。心理症状包括焦虑和恐惧。SAD的严重病例还可能伴有抑郁症、强迫症等其他疾病（Adams等人，2019年；Leichsenring等人，2017年）。近年来，SAD的发病率一直在上升，尤其是在青春期，这是该疾病的高峰期。全球估计有8.4%至15%的人被诊断出患有SAD（Heimberg等人，2014年）。尽管SAD的发病率很高，但它往往被漏诊或误诊（Maron等人，2018年）。SAD通常是一种慢性且难以治愈的疾病，自发缓解的可能性很低（Keller，2003年；Leichsenring等人，2017年），因此给患者及其家庭带来了沉重的经济负担（Maron等人，2018年）。因此，及时和有效的诊断与干预对于管理这种疾病、促进康复、预防并发症以及减轻SAD的社会经济影响至关重要（Lecrubier，1998年）。功能性磁共振成像（fMRI）是一项新兴的神经影像技术（Fox和Raichle，2007年），它通过测量基于脑组织氧饱和度和血液动力学反应的磁共振信号强度变化来生成图像。它主要用于研究人类和动物的脑或脊髓的功能特性，具有灵活性、安全性、非侵入性和强重复性等优点（Huettel，2012年；Greicius等人，2003年）。fMRI在探索SAD的神经病理机制方面也发挥了重要作用。在SAD的研究中，fMRI有助于更深入地了解脑功能变化，从而更好地理解SAD的病理机制。通过观察SAD患者在社交场合中的大脑反应，fMRI可以识别在正常社交条件下激活的大脑区域以及在SAD患者中被抑制的区域。这项技术有助于加深对SAD神经病理机制的理解，为开发更有效和针对性的治疗方法提供理论支持（Zhu等人，2017年）。迄今为止，已有大量关于SAD的神经影像学研究，揭示了SAD患者复杂的广泛脑功能变化。这些变化涉及多个脑区，为理解SAD的神经病理基础提供了重要证据。然而，研究结果存在一定程度的不一致性。特定脑区的功能异常可能导致SAD患者在情绪调节、适应性能力和注意力调节方面的变化（Carlton等人，2023年；Torrisi等人，2019年）。最近的研究表明，与健康对照组（HC）相比，SAD患者在杏仁核中央核与外侧眶额皮质和颞上沟之间的静息态功能连接增强，而纹状体与背外侧前额皮质（DLPFC）和枕叶皮质之间的功能连接减弱（Torrisi等人，2019年）。基于任务的任务fMRI研究发现（Lucherini Angeletti等人，2021年），在症状敏感任务中，SAD患者在默认模式网络（DMN）、杏仁核（AMG）和显著性网络（SN）区域表现出更高的活跃度。Zhang等人（2015年）的研究显示，与HC相比，SAD患者在DLPFC、内侧前额皮质（MPFC）、颞上回和岛叶的低频波动幅度（ALFF）较低，而中间枕叶的ALFF较高。此外，其他研究还表明，与HC相比，SAD患者在DMN中的双侧角回和左侧MPFC内的局部一致性（ReHo）降低，表明他们对社会相关情绪状态和自我参照的心理表征的感知受损。此外，右侧DLPFC和右侧顶叶下叶在中央执行网络（CEN）中也存在功能异常，反映了与社交焦虑相关的认知控制缺陷。左侧中间枕叶的ReHo显著增加，这与患者在静息状态下观察到的高度警觉性和表达性一致（Qiu等人，2011年）。基于种子的d映射技术（SDM-PSI）是一种先进的神经影像荟萃分析技术，允许根据先前研究中报告的坐标重新计算局部影像变化（Wu等人，2022年）。鉴于现有的SAD神经影像学研究结果存在显著差异，本研究旨在通过对fMRI数据进行基于坐标的荟萃分析来研究SAD患者的大脑功能变化。目标是识别最显著和一致的大脑功能变化，从而为心理治疗中SAD的识别和干预建立坚实的理论基础。多项系统评价和荟萃分析综合了越来越多的关于SAD的fMRI研究，提供了对该疾病神经基础的初步但重要的见解。基于任务的fMRI荟萃分析一致地发现边缘系统和前额叶区域的激活变化。例如，Yu等人（2021年）对37项基于任务的fMRI研究进行了激活可能性估计（ALE）荟萃分析，发现SAD患者的左侧前扣带回激活明显低于HC。他们的亚组分析进一步表明，在处理情绪面孔时，SAD患者在右侧缘上回和角回的激活显著增加。Gentili等人（2015年）对23项关于SAD中面孔感知的fMRI研究进行了荟萃分析，发现双侧杏仁核、苍白球、颞上沟、视觉皮质和前额皮质对面孔的反应存在显著的激活簇。然而，这些基于任务的发现不能直接帮助我们理解静息态脑功能，后者反映了在没有外部任务的情况下的内在神经活动，可能会捕捉到SAD病理生理学的不同方面。针对静息态fMRI，Mizzi等人（2021年）的一项全面系统评价综合了35项研究（795名SAD患者，816名对照组）的发现，得出结论：SAD患者在额叶-杏仁核和额叶-顶叶区域之间的连接性既有增加也有降低，其中额叶区域在各种分析方法中最为一致。值得注意的是，这项评价指出小样本量和分析方法的变化导致了结果的不一致性，并明确呼吁对静息态证据进行更系统的综合。Kim和Yoon（2018年）回顾了焦虑障碍中的静息态功能连接性研究，发现显著性网络中的连接性增加是SAD的一个一致发现。尽管有这些宝贵的贡献，但目前还没有任何荟萃分析专门使用先进的SDM-PSI方法针对SAD的静息态局部脑活动（ReHo和ALFF/fALFF）进行研究，该方法具有基于排列的推断能力和进行元回归分析以考察临床和人口统计学调节因素的能力。因此，虽然文献提供了大量初步证据表明SAD与脑功能变化相关，但这些变化的精确性质和一致性——特别是在静息状态下——仍未解决。当前的荟萃分析直接解决了这一空白，提供了首次系统性的、定量的SAD静息态局部活动研究综合。

2 方法
2.1 研究选择
我们在Web of Science、PubMed和中国国家知识基础设施（CNKI）数据库中搜索了截至2024年7月31日发布的同行评审论文。使用的搜索词包括：“社交恐惧症”或“社交焦虑”或“社交焦虑症”以及“[‘静息态’或‘休息状态’或‘静止’或‘静止’]”或“[‘低频波动幅度’或‘低频波动的分数幅度’或‘ALFF’或‘fALFF’]”或“[‘区域同质性’或‘ReHo’或‘局部连接性’或‘一致性’]”。

2.2 研究选择标准
纳入标准：(1) 关于SAD的静息态fMRI的原创研究；(2) 比较SAD患者和HC之间局部脑功能差异的研究；(3) 结果必须使用蒙特利尔神经研究所（MNI）坐标或Talairach坐标呈现；(4) 研究中使用的阈值必须经过校正或控制范围。
2.3 质量评估和数据提取
荟萃分析遵循PRISMA指南（Page等人，2021年）和神经影像学荟萃分析的标准（Müller等人，2018年）。提取了以下数据：一般信息；样本特征，包括样本规模、性别、年龄和疾病持续时间；以及成像数据，包括峰值激活坐标和t值，以及统计阈值。
2.4 统计分析
荟萃分析使用SDM-PSI软件（版本5.15，http://www.sdmproject.com/）进行。从每个纳入的数据集中提取峰值坐标及其相应的效应大小（t值），并按照软件要求的标准命名 convention 转换为文本文件。然后生成一个SDM表来组织提取的数据。分析严格遵循SDM-PSI协议的标准工作流程，包括全局分析、预处理、均值分析、阈值分析和掩模创建。该软件利用提取的峰值坐标及其相关统计数据重建SAD患者与健康对照组之间的效应大小和方差图，并将这些图谱整合到随机效应模型中。在这种框架下，跨研究的合并不是简单的平均，而是采用逆方差加权策略，其中分配给每个研究的权重与其效应估计的方差成反比。这种方法整合了样本大小信息，减少了低精度或高方差研究的影响，从而最小化了多重比较或多峰值报告可能导致的潜在夸大效应。异质性评估内置于算法中。分析使用软件中的“Functional MRI or PET”模板进行。我们使用了默认的阈值，即体素级p < 0.005，聚类范围为10个体素，峰值Z > 1，未校正。这些阈值参数遵循SDM-PSI开发者（Radua等人，2012年）的建议，他们发现未校正的阈值p < 0.005大致相当于校正后的p < 0.05，并且能够在灵敏度和特异性之间取得最佳平衡。鉴于参与者的年龄和疾病持续时间等因素可能对脑功能产生影响，我们采用了基于蒙特卡洛随机算法的元回归分析来进一步探索这些变量的作用。根据SDM-PSI软件开发者的建议，回归分析的阈值被设定为p = 0.0005，以确保结果的稳健性。回归分析的范围仅限于在初步元分析中检测到差异的脑区，重点关注这些特定区域的潜在影响因素。

2.5 杰克刀法敏感性、异质性和出版偏倚分析

为了评估研究结果的稳健性，我们进行了全脑杰克刀法敏感性分析。这种迭代分析一次剔除一个数据集，以确定结果的可靠性；如果所有或大多数组合对某个区域都产生了显著结果，则认为这些发现具有高度的可重复性。对于患者与对照组比较中的每个显著簇，我们使用I2统计量来评估异质性，其中I2 > 50%被视为显著异质性的标志（Rücker等人，2008年）。出版偏倚通过Egger检验来评估，该检验用于评估每个显著簇的漏斗图不对称性，p < 0.05被视为存在显著出版偏倚的标志（Egger等人，1997年）。作者确认，在本手稿的任何部分生成过程中均未使用任何人工智能工具，包括大型语言模型。

3 结果

3.1 文献搜索结果

最初共识别出336篇文章，最终选择了7篇文章，包含了7个数据集（He等人，2024年；Qiu等人，2015年；Qiu等人，2011年；C. Yuan、Zhu、Ren等人，2018年；M. Yuan等人，2016年；M. Yuan、Zhu、Qiu等人，2018年；W. Zhang、Yang等人，2015年）。其中，Qiu等人（2011年）和Qiu等人（2015年）的研究使用了部分重叠的受试者队列，但采用了不同的分析指标（ReHo与ALFF）。为了评估这种重叠是否影响了我们的结果，我们进行了排除法和杰克刀法敏感性分析（见第2.5节和第3.4节），这些分析确认重叠样本并未影响主要发现。这些研究总共包括了194名社交焦虑症（SAD）患者和241名健康对照（HC）参与者，涵盖了92个坐标点。这些文章的基本特征在表1中详细列出，文献的纳入和排除过程在图1中以可视化方式展示。

3.2 元分析结果

对SAD患者的脑功能进行元分析后发现，SAD患者的左上顶叶、右小脑和右缘上回区域的脑功能活动异常增强。此外，左岛叶和右辅助运动区（SMA）的区域功能活动减弱（见表2和图2）。

3.3 元回归分析结果

元回归分析表明，在SAD患者中，左岛叶的异常脑功能与平均年龄呈负相关，而右SMA的异常脑功能与临床症状的严重程度呈负相关（表3）。元回归分析揭示了SAD患者脑功能变化与临床特征之间的关联。

3.4 杰克刀法敏感性、异质性和出版偏倚结果

杰克刀法敏感性分析显示，所有显著簇在至少六次杰克刀法迭代中都仍可检测到，表明具有良好的可重复性。具体而言，左上顶叶、右缘上回和右SMA在所有七次迭代中都显著（7/7），而右小脑和左岛叶在六次迭代中显著（6/7），见表2。异质性分析未发现任何已识别簇在研究之间存在显著不一致性（所有I2 < 50%）。Egger检验和漏斗图也显示没有显著出版偏倚（所有p > 0.05）。详细结果见表S1和图S1。

4 讨论

当前关于SAD的fMRI研究的元分析为这一常见心理健康状况的神经相关性提供了稳健的检验。我们的发现揭示了脑活动的显著变化，特别是在左上顶叶、右小脑和右缘上回区域，这些区域的脑功能活动增强，而左岛叶和右SMA的区域功能活动减弱。这些神经异常对于理解SAD的脑活动变化与临床表现之间的关系至关重要，并为未来的研究和治疗干预提供了潜在的方向。我们的发现应结合该领域现有的综述和元分析进行考虑。与那些将岛叶和杏仁核与SAD相关联的任务-based元分析结果一致（Gentili等人，2015年；Yu等人，2021年），我们观察到左岛叶的活动减弱，这个区域在内在感知和情绪体验中起着关键作用。我们研究中发现的右缘上回过度激活与Yu等人（2021年）的发现一致，他们报告在SAD患者处理情绪面孔时右缘上回和角回的激活增加，表明该区域可能参与了任务诱发和静息状态下的异常。此外，我们对小脑变化的识别扩展了之前主要关注边缘系统和前额皮质网络的模型（Kim和Yoon，2018年），强调了小脑在SAD的认知和情感维度中的潜在作用。重要的是，我们的元分析通过提供SAD静息状态下局部脑活动的首次定量合成，超越了之前基于定性的描述，从而在统计上识别出空间上一致的异常，扩展了先前的系统性综述（Mizzi等人，2021年）。元回归结果将岛叶功能障碍与年龄和SMA功能障碍与症状严重程度联系起来，提供了之前叙述性综合研究中无法获得的新的见解，突出了定量元分析方法在推进我们对SAD神经生物学理解方面的价值。左上顶叶是一个对感觉整合和空间感知至关重要的区域，在SAD患者中表现出增强的活动。这种增强的活动可能反映了在社会互动中对社交线索的处理改变以及过度自我意识，这是SAD的一个特征。右小脑在认知和情感处理中的作用日益受到关注（Rudolph等人，2023年），它在SAD患者中也显示出增强的活动。这可能反映了小脑在情感反应的时间协调上的紊乱，可能会导致在社会互动中情感和认知过程的错位。SAD患者中右小脑的增强活动可能表明在情感和认知过程的时间协调上存在紊乱。在需要快速和适应性社交反应的情况下，这种情况可能会特别有害，因为患有季节性情感障碍（SAD）的个体可能会感到不知所措，从而导致退缩。SMA功能障碍与症状严重程度之间的关联强调了大脑功能与SAD临床表现之间的复杂性关系。这表明右侧SMA可能作为SAD症状严重程度的神经标志物，对开发针对性的治疗策略具有重要意义。通过了解右侧SMA的功能与症状表现之间的关系，临床医生能够更好地监测治疗进展，并调整干预措施，以解决SAD患者面临的特定认知和运动挑战。本研究存在几个局限性：首先，不同研究中参与者的人口统计特征、诊断标准、方法论、成像技术和数据预处理的差异可能会影响研究结果的普遍性和可比性；这种不一致性表明，未来需要更加标准化的研究设计和成像协议来提高研究的可靠性和有效性。其次，依赖横断面数据限制了建立大脑活动与SAD症状之间因果关系的能力，因此强调进行纵向研究以跟踪随时间的变化非常重要。第三，潜在的发表偏倚可能会导致结果失真，因为那些没有显著发现的研究不太可能被发表，从而可能高估观察到的效应。第四，纳入的研究数量较少（n=7）且总样本量（194名患者）也是一项关键限制。尽管我们的刀切敏感性分析显示了研究的稳健性，但这种有限的样本基础增加了假阳性和假阴性结果的风险；同时这也妨碍了对特定静息态fMRI指标（例如ReHo与ALFF/fALFF）的差异性贡献进行有意义的分析。因此，我们的发现应被视为初步结果，未来纳入更多原始研究的荟萃分析对于验证和完善这里提出的SAD神经模型以及进行特定指标的研究至关重要。第五，尽管这项荟萃分析遵循了包括PRISMA指南和预先定义的纳入标准在内的严格方法论标准，但它并未在研究开始前进行预先注册。预先注册越来越被认为是提高透明度和减少报告偏倚的重要手段，其缺失是当前研究的一个局限性。鼓励该领域的未来荟萃分析采用预先注册作为标准做法。最后，使用不同的量表来评估症状严重程度可能会引入临床数据解释的变异性，这突出了在SAD研究中采用一致的症状评估方法的重要性。

5 结论

总之，这项荟萃分析为SAD的神经病理学研究提供了新的知识积累，为开发针对性干预措施和加深我们对这种复杂疾病理解奠定了基础。所确定的SAD相关神经因素可以作为治疗策略的潜在目标，强调了早期和有效治疗的重要性，以改善治疗效果并减轻SAD带来的社会经济负担。

作者贡献

李森：概念构思、数据管理、研究实施、验证、正式分析、初稿撰写。
张子琦：资源提供、数据管理、正式分析。
纪珊玲：方法论设计、软件使用、数据管理、数据可视化。
张傲学：数据管理、资源提供。
韩昇波：数据管理、资源提供。
常正阳：数据管理、资源提供。
李坤：数据管理、资源提供。
崔健：数据管理、资源提供。
于浩：资源提供、审稿与编辑。
刘传信：项目监督、验证。
周聪：概念构思、资金筹集、研究实施、数据管理、审稿与编辑、方法论设计、项目管理。

资助

山东省医学与健康科学技术发展计划（202003061210、202304011343）、济宁市重点研发计划（2021YXNS024）、济宁医学院高水平科研项目培养计划（JYGC2021KJ006）、教育部产学研合作教育项目（220900242232529）、国家自然科学基金（81901358）、山东省自然科学基金（ZR2019BH001和ZR2021YQ55）、山东省青年泰山学者计划（tsqn201909146）以及济宁医学院教师研究支持基金（600903001）。

伦理声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究编译的数据可应相应作者的要求提供。