无细胞DNA尺寸反卷积技术能够解析核小体的来源，并揭示与肿瘤相关的片段组学变化

《Nature Communications》：Cell-free DNA size deconvolution resolves nucleosomal origins and reveals tumor-associated fragmentomic alterations

　　

摘要

对无细胞DNA（cfDNA）片段特征的分析在微创癌症诊断方面具有巨大潜力。尽管选择性分析血浆中的短cfDNA可以富集肿瘤来源的DNA（ctDNA），但决定cfDNA大小分布的机制仍不完全清楚。在这里，我们开发了一个通用模型，用于描述多种体液（唾液、尿液、脑脊液、淋巴液和血浆）中cfDNA片段长度的分布情况，将该分布分解为约10个碱基对（bp）周期性的峰值（组分），每个组分都可用柯西-洛伦兹分布来近似表示。这一分析框架使我们能够研究不同病理状态下的cfDNA片段化过程，并发现了一个159 bp的组分，该组分可能用于区分核内和核间的cfDNA。通过分析携带生殖系TP53突变的个体、接受放疗的患者以及肝脏移植受者的血浆DNA，我们证明了ctDNA的缩短可以通过核内和核间组分的振幅和尺度参数差异来与吞噬作用相关的cfDNA缩短区分开来。此外，利用通过cfDNA大小分解识别出的肿瘤相关片段化变化（其特征是片段化熵增加），可以显著提高癌症检测的准确性。