除了基因组选择之外，还测试基于频率的基因选择方法在山羊中的应用

《animal》：Testing frequency-based methods of genic selection in addition to genomic selection in goats

　　I. Palhiere|V. Gousseau|J.J. Colleau
法国图卢兹大学、INRAE、ENVT，31320 Castanet-Tolosan

**摘要**
基因选择作为育种计划的一部分，用于管理特定的基因或基因组区域。如果应用不当，可能会对整体遗传增益、近交程度或两者产生显著影响。传统方法会考虑基因选择的经济影响，但在某些情况下，无法准确确定参与基因选择的基因型的经济价值。本研究提出了一种无需为单个基因分配经济价值即可进行基因选择的方法，且不会对现有育种计划的遗传增益和/或近交程度产生过度影响。最终的育种方案需遵循育种组织设定的两个主要限制：年度遗传增益变化的最大允许值和近交率的最大允许值。在这些限制条件下，对基因选择进行优化。本文研究了五种通过基因选择增加最有利等位基因频率的方法，并在法国萨能山羊育种计划的数据集上进行了测试，该计划旨在培育用于人工授精的年轻公羊。这些基因具有不确定的经济价值且特征多样。基础目标是保持遗传增益的同时，适度增加近交率。通过模拟退火算法评估了选定公羊的贡献，以优化后代中有利等位基因的频率。与未进行基因选择的基因组育种方案相比，三种基因的基因响应显著；而另外两种基因的基因响应为零或较弱（负响应被禁止），原因分别是其中一种基因的有利等位基因初始频率过高，另外两种基因与其他基因存在不利关联。这些结果表明，在经济评估不确定的情况下，这些方法在实际育种计划中可能具有实用性。

**意义**
随着研究进展，基因选择受到越来越多的关注，这些研究旨在识别不仅影响目标性状还影响其他性状的基因。然而，评估这些基因的经济重要性颇具挑战性。本研究的目标是将基于频率的基因选择方法整合到法国萨能山羊的基因组育种计划中，使用最优贡献选择（Optimal Contribution Selection, OCS）方法，在复杂的多基因背景下进行应用。结果表明，当不为单个基因分配具体经济价值时，基因选择具有广阔前景，尤其是在经过优化并按基因组选择顺序实施后。

**引言**
基因组评估利用遍布基因组的数万个SNP的信息，与基于系谱的选择相比，提高了评估的准确性（Meuwissen等人，2001年；Legarra等人，2014年）。它还能更好地管理遗传变异，优于仅考虑系谱的传统方法（Meuwissen，1997年；Colleau等人，2004年；Meuwissen等人，2020年）。然而，也需要考虑基于特定基因或基因组区域变异（如单倍型）的选择情况，即“基因选择”。文献中提到的一个常见问题是遗传缺陷或遗传疾病。例如，在奶牛中，人工授精（AI）的广泛使用有助于管理影响胚胎存活率和犊牛死亡率的众多遗传缺陷（Cole等人，2025年）。在这种情况下，可以评估其经济影响，从而将总育种值的估计值转换为考虑基因信息经济影响的新估计值。

由于多种原因，量化某些目标基因的等位基因变异的经济影响可能非常困难或至少不准确。在这种情况下，需要定义有效的选择方法。法国萨能山羊的AI育种计划就遇到了这种情况，其中需要考虑六个具有明确有利等位基因但经济价值不明确的基因或基因组区域。该育种计划旨在培育未来可用于AI的年轻公羊。基因选择的目标是在保持可接受的遗传增益损失或近交程度限制的前提下，增加最有利等位基因的频率。本研究的目的是以法国萨能山羊基因组育种计划为例，探讨如何在具有大量基因、基因情况多样且基因间关系复杂的挑战性情况下，应用基于频率的基因选择方法。补充材料S1详细描述了基因选择前的优化方法。

**材料与方法**
**方法的基本原理**
假设一个基本的基因组育种计划，具有年度遗传增益Δg0和近交率ΔF0。实施基因选择后，这些值变为Δg1和ΔF1。由于无限制的基因选择可能导致Δg和/或ΔF发生不可接受的大幅变化，因此应设置这两个参数的变化限制（第一步）。基因选择的主要问题变为仅基于这些限制和基因频率，优化新计划中涉及的基因的协同选择。极端策略包括：不改变遗传增益但增加近交率（Δg1=Δg0且ΔF1>ΔF0），或者不损害近交率但降低遗传增益（Δg1<δg0且δf1=δf0）。也可以考虑中间策略。这一初始选择决定了基因选择的权重，从而对基因组选择和基因选择两个组成部分都进行了严格限制。首先需要进行完整的基因组选择，其输出为后续基因选择提供所需输入数据。基因选择的一般目标是增加基因组选择后的任何基因的频率（即获得“正向基因响应”），以弥补原始基因组选择计划的效率不足，提高育种者的接受度。

**改进基因等位基因频率的方法**
本文提出的基因选择总体目标是增加先前通过基因组ocs选出的公羊群体中一组预设基因的最有利等位基因的频率。随后将这些公羊在不同目标基因上的基因型纳入考虑，以调整其最优遗传贡献（即对后代基因组的贡献率）。基因选择包括计算育种组织提供的候选公羊和母羊的最优遗传贡献。优化过程同时最小化共同祖先比例，并在给定后代总优点指数目标gebv的情况下，最大化公羊的基因组估计育种值（gebv）的可靠性。更多细节见补充材料s1。

下面介绍了几种基因选择方法。此后，“有利等位基因的频率”简称为“频率”。
**中性基因选择（n）**的目标是在确定公羊贡献时，最大化有利等位基因的平均频率。对于给定位点，个体的基因含量可以编码为0、?、1，分别对应于不利纯合子、杂合子和有利纯合子。因此，群体基因频率可以表示为个体基因含量的平均值。基因选择旨在最大化简单的基因育种值gebvg，即个体基因含量的总和。
**加权基因选择（w）**旨在平衡基因间的改进，通过标准化基因频率来实现。与方法n类似，方法w也最大化简单的基因育种值。
**受限基因选择（c1）**要求基因组选择后没有等位基因频率下降。其目标是为每个基因实现正向基因响应。
**受限基因选择（c2）**用于处理需要将某些最终等位基因频率固定在预定目标值的情况。方法c2对指定基因实施这一限制，而其余基因仍按方法c1处理。
**轮廓化基因选择（p）**为每个基因定义所需等位基因频率的目标轮廓，并最小化群体水平上期望频率与实际频率之间的平方偏差之和。

**研究的基因**
本研究考虑的六个基因或基因组区域列于表1：
1. 与羊瘙痒症易感性相关的prp基因，位于13号染色体上的222位点（barillet等人，2009年；lacroux等人，2014年），记为prp222；
2. 位于11号染色体上的毛色基因，称为“pink”，不利等位基因与粉颈相关（martin等人，2016年）；
3. 位于19号染色体上的单倍型hp19（martin等人，2018年），因其与产奶量和体型特征的相关性而被研究；
4. 位于6号染色体上的著名基因alphas1-casein（αs1 cas），影响乳蛋白含量和奶酪制作特性（grosclaude等人，1987年）；
5. 位于14号染色体上的dgat1基因的两个突变，影响脂肪含量：251位置的突变（dgat251）和396位置的突变（dgat396，martin等人，2017年）。

**表1. 萨能山羊基因组选择中包含的基因，按候选公羊中有利等位基因频率升序排列（n = 99）**
| 基因名称 | 受影响性状 | 有利等位基因频率 |
| --- | --- | --- |
| prp222 | 羊瘙痒症抗性 | 6.6% |
| hp19 | 产奶量和体型特征 | 34.2% |
| αs1 cas | 乳蛋白含量 | 69.2% |
| pink | 颈部毛色 | 83.3% |
| dgat396 | 乳脂含量 | 83.8% |
| dgat251 | 乳脂含量 | 96.7% |

**讨论**
羊瘙痒症的发病率远低于羊瘙痒症，且发生概率未知，受影响的羊群数量也无法预测。选择抗性基因只能降低这一概率和受影响羊群的数量。因此，其潜在经济影响只能通过建模来估计，但存在较大不确定性。携带不利等位基因的纯合个体表现出粉颈表型，但对生产性状无影响。因此，应基于育种计划的整体（当前和未来）成本来评估该等位基因的经济价值，即淘汰粉颈母羊和携带粉颈基因的ai公羊的成本——这一成本难以量化。

除prp和pink基因外，其他基因也影响已包含在选择指数中的性状，从而间接影响基因组评估（gblup）。在基因选择中对其经济权重进行评估时，必须考虑这种潜在的重复计算，这很难准确实现。目前，法国山羊的基因分型仍有限，只有17%的母羊进行了本研究涉及的基因分型。因此，基因选择方法仅基于公羊的个体等位基因频率（见表1）。

**动物和变量**
截至2022年，管理法国萨能山羊育种计划的capgenes组织采用了最优贡献选择（ocs）结合基因组选择的方法（称为最小共同祖先基因组选择，lcgs，见补充材料s1）。2023-2024年，引入了最小共同祖先基因组和基因组选择（lcg2s）方法。这两种方法均依赖于上述六个基因的估计经济值。然而，这些值的不确定性促使本研究测试了基于2024年数据集的方法。与往年一样，lcgs通过优化公羊和母羊候选者的贡献来生成下一代ai公羊。2024年，育种组织要求从864个母羊候选者中选择并配对730只。 **改进基因等位基因频率的方法** 本文提出的基因选择总体目标是增加先前通过基因组ocs选出的公羊群体中一组预设基因的最有利等位基因的频率。随后将这些公羊在不同目标基因上的基因型纳入考虑，以调整其最优遗传贡献（即对后代基因组的贡献率）。基因选择包括计算育种组织提供的候选公羊和母羊的最优遗传贡献。优化过程同时最小化共同祖先比例，并在给定后代总优点指数目标gebv的情况下，最大化公羊的基因组估计育种值（gebv）的可靠性。更多细节见补充材料s1。 下面介绍了几种基因选择方法。此后，“有利等位基因的频率”简称为“频率”。 **中性基因选择（n）**的目标是在确定公羊贡献时，最大化有利等位基因的平均频率。对于给定位点，个体的基因含量可以编码为0、?、1，分别对应于不利纯合子、杂合子和有利纯合子。因此，群体基因频率可以表示为个体基因含量的平均值。基因选择旨在最大化简单的基因育种值gebvg，即个体基因含量的总和。 **加权基因选择（w）**旨在平衡基因间的改进，通过标准化基因频率来实现。与方法n类似，方法w也最大化简单的基因育种值。 **受限基因选择（c1）**要求基因组选择后没有等位基因频率下降。其目标是为每个基因实现正向基因响应。 **受限基因选择（c2）**用于处理需要将某些最终等位基因频率固定在预定目标值的情况。方法c2对指定基因实施这一限制，而其余基因仍按方法c1处理。 **轮廓化基因选择（p）**为每个基因定义所需等位基因频率的目标轮廓，并最小化群体水平上期望频率与实际频率之间的平方偏差之和。 **研究的基因** 本研究考虑的六个基因或基因组区域列于表1： 1. 与羊瘙痒症易感性相关的prp基因，位于13号染色体上的222位点（barillet等人，2009年；lacroux等人，2014年），记为prp222； 2. 位于11号染色体上的毛色基因，称为“pink”，不利等位基因与粉颈相关（martin等人，2016年）； 3. 位于19号染色体上的单倍型hp19（martin等人，2018年），因其与产奶量和体型特征的相关性而被研究； 4. 位于6号染色体上的著名基因alphas1-casein（αs1 cas），影响乳蛋白含量和奶酪制作特性（grosclaude等人，1987年）； 5. 位于14号染色体上的dgat1基因的两个突变，影响脂肪含量：251位置的突变（dgat251）和396位置的突变（dgat396，martin等人，2017年）。 **表1. 萨能山羊基因组选择中包含的基因，按候选公羊中有利等位基因频率升序排列（n=99）** | 基因名称 | 受影响性状 | 有利等位基因频率 | | --- | --- | --- | | prp222 | 羊瘙痒症抗性 | 6.6% | | hp19 | 产奶量和体型特征 | 34.2% | | αs1 cas | 乳蛋白含量 | 69.2% | | pink | 颈部毛色 | 83.3% | | dgat396 | 乳脂含量 | 83.8% | | dgat251 | 乳脂含量 | 96.7% | **讨论** 羊瘙痒症的发病率远低于羊瘙痒症，且发生概率未知，受影响的羊群数量也无法预测。选择抗性基因只能降低这一概率和受影响羊群的数量。因此，其潜在经济影响只能通过建模来估计，但存在较大不确定性。携带不利等位基因的纯合个体表现出粉颈表型，但对生产性状无影响。因此，应基于育种计划的整体（当前和未来）成本来评估该等位基因的经济价值，即淘汰粉颈母羊和携带粉颈基因的ai公羊的成本——这一成本难以量化。 除prp和pink基因外，其他基因也影响已包含在选择指数中的性状，从而间接影响基因组评估（gblup）。在基因选择中对其经济权重进行评估时，必须考虑这种潜在的重复计算，这很难准确实现。目前，法国山羊的基因分型仍有限，只有17%的母羊进行了本研究涉及的基因分型。因此，基因选择方法仅基于公羊的个体等位基因频率（见表1）。 **动物和变量**>
**改进基因等位基因频率的方法**
本文提出的基因选择总体目标是增加先前通过基因组ocs选出的公羊群体中一组预设基因的最有利等位基因的频率。随后将这些公羊在不同目标基因上的基因型纳入考虑，以调整其最优遗传贡献（即对后代基因组的贡献率）。基因选择包括计算育种组织提供的候选公羊和母羊的最优遗传贡献。优化过程同时最小化共同祖先比例，并在给定后代总优点指数目标gebv的情况下，最大化公羊的基因组估计育种值（gebv）的可靠性。更多细节见补充材料s1。

下面介绍了几种基因选择方法。此后，“有利等位基因的频率”简称为“频率”。
**中性基因选择（n）**的目标是在确定公羊贡献时，最大化有利等位基因的平均频率。对于给定位点，个体的基因含量可以编码为0、?、1，分别对应于不利纯合子、杂合子和有利纯合子。因此，群体基因频率可以表示为个体基因含量的平均值。基因选择旨在最大化简单的基因育种值gebvg，即个体基因含量的总和。
**加权基因选择（w）**旨在平衡基因间的改进，通过标准化基因频率来实现。与方法n类似，方法w也最大化简单的基因育种值。
**受限基因选择（c1）**要求基因组选择后没有等位基因频率下降。其目标是为每个基因实现正向基因响应。
**受限基因选择（c2）**用于处理需要将某些最终等位基因频率固定在预定目标值的情况。方法c2对指定基因实施这一限制，而其余基因仍按方法c1处理。
**轮廓化基因选择（p）**为每个基因定义所需等位基因频率的目标轮廓，并最小化群体水平上期望频率与实际频率之间的平方偏差之和。

**研究的基因**
本研究考虑的六个基因或基因组区域列于表1：
1. 与羊瘙痒症易感性相关的prp基因，位于13号染色体上的222位点（barillet等人，2009年；lacroux等人，2014年），记为prp222；
2. 位于11号染色体上的毛色基因，称为“pink”，不利等位基因与粉颈相关（martin等人，2016年）；
3. 位于19号染色体上的单倍型hp19（martin等人，2018年），因其与产奶量和体型特征的相关性而被研究；
4. 位于6号染色体上的著名基因alphas1-casein（αs1 cas），影响乳蛋白含量和奶酪制作特性（grosclaude等人，1987年）；
5. 位于14号染色体上的dgat1基因的两个突变，影响脂肪含量：251位置的突变（dgat251）和396位置的突变（dgat396，martin等人，2017年）。

**表1. 萨能山羊基因组选择中包含的基因，按候选公羊中有利等位基因频率升序排列（n = 99）**
| 基因名称 | 受影响性状 | 有利等位基因频率 |
| --- | --- | --- |
| prp222 | 羊瘙痒症抗性 | 6.6% |
| hp19 | 产奶量和体型特征 | 34.2% |
| αs1 cas | 乳蛋白含量 | 69.2% |
| pink | 颈部毛色 | 83.3% |
| dgat396 | 乳脂含量 | 83.8% |
| dgat251 | 乳脂含量 | 96.7% |

**讨论**
羊瘙痒症的发病率远低于羊瘙痒症，且发生概率未知，受影响的羊群数量也无法预测。选择抗性基因只能降低这一概率和受影响羊群的数量。因此，其潜在经济影响只能通过建模来估计，但存在较大不确定性。携带不利等位基因的纯合个体表现出粉颈表型，但对生产性状无影响。因此，应基于育种计划的整体（当前和未来）成本来评估该等位基因的经济价值，即淘汰粉颈母羊和携带粉颈基因的ai公羊的成本——这一成本难以量化。

除prp和pink基因外，其他基因也影响已包含在选择指数中的性状，从而间接影响基因组评估（gblup）。在基因选择中对其经济权重进行评估时，必须考虑这种潜在的重复计算，这很难准确实现。目前，法国山羊的基因分型仍有限，只有17%的母羊进行了本研究涉及的基因分型。因此，基因选择方法仅基于公羊的个体等位基因频率（见表1）。

**动物和变量**
截至2022年，管理法国萨能山羊育种计划的capgenes组织采用了最优贡献选择（ocs）结合基因组选择的方法（称为最小共同祖先基因组选择，lcgs，见补充材料s1）。2023-2024年，引入了最小共同祖先基因组和基因组选择（lcg2s）方法。这两种方法均依赖于上述六个基因的估计经济值。然而，这些值的不确定性促使本研究测试了基于2024年数据集的方法。与往年一样，lcgs通过优化公羊和母羊候选者的贡献来生成下一代ai公羊。2024年，育种组织要求从864个母羊候选者中选择并配对730只。>候选公羊被分为两类：经过后代检测的（N=28）和未经后代检测的（N=71），其GEBV可靠性分别为0.94和0.67。这种显著差异证明了在优化函数中加入GEBV可靠性约束的合理性（详见补充材料S1），这是该育种计划的一个独特特点。为了最小化平均共祖率，优化过程考虑了五组年轻公羊：正在被选择的后代以及最近四组在LCGS下出生的公羊（分别为N=214、48、47、56，按年龄从年轻到年长排序）。这些频率对应于经过优化的遗传贡献后，选定的公羊传递给后代的基因库。该表还报告了：基因组选择之前的各个离散基因含量的标准差，以及在基因组选择优化之前和之后在候选公羊中观察到的等位基因频率。表3显示了候选公羊（即基因组选择之前）和在Saanen山羊品种中选定的公羊的有利等位基因的平均频率及其标准差，无论是通过基因组选择还是通过不同的基因选择方法选定的。

空单元格
候选公羊
空单元格
选定公羊
空单元格
空单元格
空单元格
空单元格
基因组选择之后
空单元格
基因选择之后
基因
平均值
标准差
空单元格
空单元格
空单元格
NWC1
C2aa
C2bb
Pcprp22
22.6%
17.0%
6.1%
7.8%
10.8%
9.9%
9.1%
9.2%
9.1%
hp19
34.2%
34.0%
26.3%
35.7%
35.6%
31.5%
34.0%
34.0%
32.9%
αs1 cas
69.2%
32.5%
69.7%
81.1%
76.2%
80.8%
79.7%
77.2%
79.8%
pink
83.3%
24.7%
88.7%
87.5%
86.2%
88.8%
88.7%
87.5%
dgat396
83.8%
21.4%
86.1%
87.2%
86.5%
87.1%
87.6%
90.0%
87.7%
dgat251
96.7%
10.9%
95.1%
96.0%
95.2%
97.4%
96.7%
95.9%
96.7%

缩写：N=中性；W=加权；C1=约束类型1；C2=约束类型2；P=profiledata
目标频率：hp19为34%；dgat396为90%
目标频率：hp19为34%；dgat396为89%；prp222、αs1 cas、pink和dgat251使用C1方法获得的频率

各个等位基因频率的标准差显示出相当大的变异性，从dgat251的11%到αs1 cas和hp19的33-34%不等。与LCGS之后的频率相比，方法N提高了所有基因的频率，除了pink，这可能反映了表2中显示的拮抗相关性。此外，方法N下的响应对于初始标准差较高的基因明显增强。正如预期的那样，方法W改善了基因间的响应平衡。特别是prp222显示出显著增加，而αs1 cas虽然仍然很高，但与方法N相比有所减少。然而，pink的响应比方法N更不利，这突显了N和W方法在这个群体中的局限性，并促使了C1方法的开发。在C1中，已经难以提高的pink的频率保持在基因组选择设定的水平，反映了表2中观察到的众多拮抗相关性。相比之下，其他基因的响应是中等到显著的。方法C2a通过增加额外约束，要求hp19的有利等位基因频率达到34%，即候选公羊中的频率，符合育种组织的优先事项。这成功纠正了基因组选择对hp19的负面影响，而其他基因的变化较小。方法C2b进一步增加了约束，要求dgat396的有利等位基因频率达到90%。这导致其他三个影响牛奶成分的基因出现显著不利影响，这与在这个数据集中选择dgat396的挑战性一致。最后，测试了一种基于C1的基因选择方法P，使用C1中的等位基因频率作为轮廓，除了hp19（34%）和dgat396（89%）。dgat396的结果频率为87.7%，比方法C1有所改进，而其他基因的频率低于轮廓目标。总体而言，方法C2a似乎是这个Saanen案例研究中最合适的方法。

**讨论**

**Saanen群体中基因的长期管理**
Gibson（1994）指出，在由多基因和单一主要基因控制的简单情况下，分配给主要基因的权重不应保持不变，而应根据选择范围随时间进行优化——最初减少然后逐渐增加。如果不这样做，将无法实现最大的长期响应。这种现象被称为“Gibson效应”。这一见解激发了许多后续研究（例如，Dekkers和Van Arendonk 1998；Dekkers和Chakraborty 2002；Villanueva等人，2004年，Costard等人，2009年，Costard和Elsen，2011年），在这些研究中使用确定性模型或蒙特卡洛模拟预测了模拟群体的未来表现。为了实现这一目标，这些研究采用了最优控制方法（Lewis和Syrmos，1995年），这需要大量的计算资源。因此，这些方法通常仅限于小规模群体和相对简单的评估和选择方法。

在我们的测试案例中，遵循Gibson的方法，理想的目标是在定义的选择范围内最大化等位基因频率的总和，并确定相应的频率轨迹。然而，由于评估（即基因组学、众多性状）和所采用的选择方法（即OCS）的高复杂性，这是不可行的。幸运的是，W变换（无论是否有约束）即标准化每个基因的个体公羊等位基因频率，使其方差等于1，为间接考虑长期范围提供了一个有效的代理。通过惩罚个体频率中变异最大的基因（例如αs1 cas），这种变换加速了罕见有利等位基因（如prp222）的增加，从而保护它们免受漂变的影响，同时加速了罕见不利等位基因的减少，这是育种者通常希望消除的。例如，如果没有W变换，αs1 cas会首先达到固定，限制了prp222的频率并延迟了其最终固定。相比之下，W变换减少了基因间固定时间的变异性，从而增加了扩展选择范围内的等位基因频率的累积总和。

通过插补方法（如分离分析）引入估计的个体频率，在没有基因型信息的情况下会影响个体间的变异性。这将改变W变换的效率，而W变换已被证明是当前基因选择方法的关键组成部分。具体来说，由于插补频率的变异性降低，它们可能会被过度加权，从而可能降低选择的效率。这个问题需要研究，以确定如何调整现有算法以最小化这种不可避免的效率损失。因此，本研究仅关注雄性候选者，没有尝试包括大多数雌性的插补基因型。

为了充分利用未来的基因选择，应紧急对候选母羊的相关基因进行基因分型。在使用插补方法处理未基因分型的母羊的情况下，至少应知道它们的公羊和母系祖父的基因型，这一条件尚未满足。如果能够对候选母羊进行基因分型，可以加速计划后代表征中等位基因频率随时间的演变，并优化交配以减少后代的遗传连锁不平衡。实际上，通过考虑标准化的个体频率以及打破它们的依赖性，预计标准化单位中的等位基因频率变化的长期速率将更加均匀和最大。根据表2中的公羊数据，可以定义一个总体公羊连锁不平衡得分，作为其6个基因之间15个成对相关性的总和。通过对雄性和雌性候选者进行完全基因分型，可以从选定的父母之间每种可能的交配的后代表征预期个体等位基因频率计算出交配连锁不平衡得分。然后可以按照以下步骤进行：
i) 通过模拟计算随机选择的交配列表的连锁不平衡得分的平均值和标准差
ii) 将标准化的交配连锁不平衡得分作为额外的交配变量引入，与当前OCS框架中已经包含的其他标准化交配变量一起最小化，即近交系数和低于预定义阈值的性状EBV数量。

当某些基因的经济信息可用时，可以实施混合基因选择策略。让gen1和gen2分别表示没有经济量化和有经济量化的基因集。gen2的可用性使得可以通过构建新的GEBV来进行基于经济的基因选择，该GEBV包含了这些基因的加性经济效应（Boichard等人，2016年；Hoze等人，2018年；Raoul等人，2022年）。只有当选择分两步进行时才需要加性（与mate选择（Kinghorn，2011年）不同），并且可以在基因分型的候选者群体中使用线性模型获得，该模型将基因型经济值回归到等位基因含量（不需要Hardy-Weinberg平衡）。在这个框架中，仍然可以根据本研究描述的一般基因选择方法管理gen1，但在定义新的共祖率和为新GEBV计算的遗传增益后进行限制。

由于成本考虑，将来可能越来越适合仅对雄性进行基因分型，特别是随着研究扩展到识别新的基因，不仅包括传统性状，还包括新的性状，如代谢性状或适应气候变化的性状。在这种情况下，评估这些基因的经济影响可能具有挑战性。为了限制成本，也可能适合在基因选择中包括某些现有SNP的 haplotypes，如山羊示例中的hp19所示。

与山羊情况不同，由于AI的广泛使用，许多物种（如牛）的遗传缺陷可以可靠地识别，其经济影响可以相当准确地评估。这使得混合基因选择在这些物种中特别适用。在这种情况下，通过SNP进行插补对于设计避免产生有害等位基因纯合后代的交配变得更加关键。这里描述的山羊方法可以扩展到其他物种，特别是猪和家禽，以及类似于山羊示例的牛育种部分，即生产用于AI的年轻雄性。将这种方法转移到其他物种需要根据当地群体特征进行调整，同时保持本研究描述的一般原则。

**软件**
本研究中的Saanen数据集是使用自2006年以来用于管理Capgenes育种计划的Fortran 90软件包进行分析的。相比之下，许多育种公司目前使用MateSel软件（Kinghorn，2011年；Kinghorn和Kinghorn，2026年）来管理经济性状、近交、共祖和具有已知经济影响的特定基因的选择目标。例如，Upperman等人（2019年）在模拟研究中使用MateSel研究了影响犊牛存活率的多个基因的最佳管理，考虑了与不同雌性基因分型率相关的成本。MateSel与我们研究中使用的软件在方法上有所不同：它使用确定性算法和随机算法的混合，而本研究使用模拟退火。MateSel通常使用Pareto前沿进行OCS管理，但可以配置为实施此处使用的约束。最后，它使用一步交配选择而不是当前研究中的两步选择然后交配。

本文开发的方法可以使用MateSel在其他育种方案中进行测试，通过调整标准输入参数，可以很好地近似。

**伦理批准**
不适用

**数据和模型可用性声明**
没有任何数据或程序存放在官方仓库中。支持研究结果的数据和模型可供审稿人使用。

**关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明**
作者没有得到AI的帮助。

**作者ORCIDs**
Palhiere, Isabelle: https://orcid.org/0009-0009-6128-9569

**利益声明**
无

**未引用的参考文献**
Carillier-Jacquin等人，2017年；Palhiere等人，2022a；Palhiere等人，2022年。

**CRedI作者贡献声明**
I. Palhiere：写作——审阅和编辑，验证，资金获取。
V. Gousseau：资源。
J.J. Colleau：写作——原始草稿，方法论，概念化。