使用可靠的方法对奈韦拉平药物在不同有机溶剂中的溶解度进行建模：鲁棒机器学习方法的应用

《Chinese Journal of Analytical Chemistry》：Modeling solubility of nevirapine drug in different organic solvents using a reliable method: application of robust machine learning methods

　　卡利德·易卜拉欣·哈桑 | 卡拉尔·H·阿尔法托西 | 普拉卡什·坎贾里亚 | 阿努潘·亚达夫 | 基兰·K·S | 阿曼·尚克扬 | 海伦·梅里纳·阿尔伯特 | 巴维克·贾因 | 瓦姆·穆罕默德·塔赫尔 | 玛丽姆·阿尔万 | 马哈茂德·贾西姆·贾瓦德 | 希巴·穆什塔克 | 胡贾特·阿巴斯
伊拉克摩苏尔阿尔努尔大学工程学院石油工程系

摘要
奈维拉平是一种抗逆转录病毒药物，用于治疗HIV-1疾病，主要作为联合抗逆转录病毒疗法（ART）的一部分，以减少体内病毒载量并提高HIV感染者的免疫功能。准确预测奈维拉平在不同有机溶剂中的溶解度，可以帮助药剂师和研究人员确定合适的溶剂或溶剂组合，以提高其溶解度，确保药物达到预期的治疗浓度。此外，精确的模型可以减少大量实验试验的需要，节省药物开发的时间和资源。本研究对八种人工智能方法进行了全面评估，以估计奈维拉平在有机溶剂混合物中的溶解度。研究人员汇编了一个包含309个溶剂（如甲醇、正丙醇、异丁醇和甲苯）中溶解度测量值的数据集，并用它来训练八种机器学习算法：岭回归、套索回归、随机森林、集成学习、k最近邻、自适应提升和决策树模型。使用杠杆法评估数据集的可靠性和准确性，仅识别出7个异常数据点。最终，随机森林模型在溶解度预测方面的表现最为精确。敏感性分析显示，异丁醇的摩尔分数对溶解度的影响最小，而温度的影响最大。这些发现证明了所提出方法的实用性，为使用奈维拉平的药剂师提供了有价值的工具。

1. 引言
奈维拉平（NVP）的分子式为C15H14N4O，摩尔质量为266.30克/摩尔，是市场上最初引入的非核苷类逆转录酶抑制剂[1]。在298.15 K的温度下，奈维拉平呈现为白色至棕褐色的粉末。它主要用于治疗艾滋病和HIV-1，通过靶向并抑制HIV-1的逆转录酶发挥作用[2]。奈维拉平通过与逆转录酶（RT）直接结合来干扰DNA依赖性和RNA依赖性酶的功能，从而破坏酶的催化位点，有效阻止病毒DNA互补链的合成[3]。奈维拉平抑制病毒复制，限制HIV病毒在人体内的传播。它常被用于防止母婴传播HIV，被认为是保护婴儿免受感染的首选方法。然而，由于非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）如奈维拉平（NVP）与核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）之间存在相互作用，两者联合使用可能导致疗效降低和不良反应增加[1],[4],[5],[6]。奈维拉平作为逆转录酶抑制剂，因其作用机制也可能被研究用于COVID-19的治疗[7,8]。近年来，发现内源性逆转录酶作为新的分子靶点为癌症治疗开辟了新的途径，奈维拉平已被证明对人类肿瘤细胞有效[9],[10],[11]。尽管奈维拉平具有显著的治疗效果，但其副作用也是一个值得关注的问题。主要不良反应包括皮疹，严重程度从轻微的红斑到可能危及生命的斯蒂文斯-约翰逊综合征不等[12,13]。另一个主要的不良反应是肝毒性，这导致许多HIV-1患者停止治疗[14,15]。

由于奈维拉平在水中的溶解度极低（仅0.1毫克/毫升[16]），其主要给药方式为口服。但其低水溶性导致其在体内的生物利用度降低，尤其是在高剂量时[17]。为了提高奈维拉平的生物利用度和溶解度，研究人员开发了多种先进的给药系统，包括靶向纳米悬浮液、奈维拉平共晶体、静脉注射纳米晶体、超分子囊泡系统以及药物-聚合物包合物（IC）微粒[18],[19],[20]。

溶解度数据不仅对于选择合适的药物剂量至关重要，还对于优化药物合成过程具有重要意义。目前广泛采用的奈维拉平合成方法见于[21]。虽然该方法简化了产品纯化过程，但需要能够处理高压和高温的设备。因此，开发简化纯化步骤和降低反应要求的策略非常重要。在奈维拉平的工业生产中，其纯度主要在结晶和纯化阶段确定。这些过程受固液平衡数据和溶解-结晶机制的严重影响。然而，关于奈维拉平在常用溶剂中溶解度的全面实验数据不足，难以建立详细的数据库。此外，实验方法耗时较长、成本较高，且往往涉及复杂的操作流程。因此，需要准确可靠的预测方法来估计奈维拉平在各种有机溶剂中的溶解度。机器学习最近在许多科学领域的分类和回归任务中显示出强大的能力，为解决这些问题提供了希望[22,23]。

传统的溶解度预测方法（如UNIFAC、NRTL和其他基于活度系数的模型）依赖于预定义的相互作用参数和热力学假设，这些参数对于复杂的药物化合物来说往往不可用或不够充分。相比之下，本文开发的机器学习模型直接从实验数据中学习溶解行为，无需依赖分子相互作用参数，能够捕捉温度、溶剂组成和溶解度之间的非线性关系[24],[25],[26]。因此，本文的主要目的是利用机器学习模型（包括套索回归、岭回归、随机森林、集成学习、k最近邻、决策树和自适应提升）结合先前发表的实验数据，预测奈维拉平在有机溶剂中的溶解度。通过杠杆法评估收集数据库的可靠性，并通过相关性指数进行敏感性研究。在模型训练中使用了著名的k折交叉验证技术，以减少过拟合问题并提高模型的泛化能力。

2. 建模方法
2.1. 收集的数据集
机器学习算法需要数据集进行有效的训练和测试。本研究使用了一个包含309个实例的数据集，记录了奈维拉平在不同温度和有机溶剂（包括甲醇、正丙醇、异丁醇和甲苯）摩尔分数下的溶解度。该数据集由Wang等人（2022年）在其研究中实验测量[27]。溶解度数据是在甲苯与一种醇（甲醇、正丙醇或异丁醇）组成的二元溶剂混合物中测定的。对于每个二元系统，溶剂组成均采用标准摩尔分数增量进行准备，覆盖0–1的全范围，确保所有测量结果的一致性和可重复性。表1展示了数据集的统计特征，突出了其特点。数据集的质量对机器学习模型的成功应用至关重要，因为多样性和代表性能够实现稳健的训练和泛化，从而提高对未见数据的预测准确性。在这个研究中，一个记录良好的数据集有助于构建精确有效的模型，以估计奈维拉平在各种有机溶剂中的溶解度。

表1. 本研究中用于模型开发的输入/输出参数信息
参数 最小值 最大值 中位数 众数 平均值 峰度 偏度 标准差
温度（K） 278.15 32 30 3.15 27 8.15 30 0.69 -1.22 34 -0.006 34 65 11 4.36 69 82 1
甲醇摩尔分数 0.00 1.00 0.00 0.17 99 0.85 0.66 1.51 30 22 47 0.30 48 17 60
正丙醇摩尔分数 0.00 1.00 0.00 0.17 47 60 0.91 58 1.53 13 76 56 0.30 13 62 10
异丁醇摩尔分数 0.00 1.00 0.00 0.17 99 0.85 0.66 1.51 30 22 47 0.30 48 17 60
甲苯摩尔分数 0.00 1.00 0.50 0.90 0.46 92 -1.18 58 0.02 04 42 13 0.29 80 94
奈维拉平溶解度（摩尔分数） 0.00 0.57 0.00 12 20 0.00 02 68 0.00 08 20 0.00 03 21 1.43 16 81 1.13 89 18 56 0.00 20 70

2.2. 机器学习方法
2.2.1. 套索回归
套索回归（Lasso Regression）是一种应用L1正则化的线性回归技术。该方法通过惩罚系数的绝对值来提高模型的简单性和准确性，有时会将某些系数降至零或完全消除无关特征。这对于高维度数据集中的特征选择特别有用，因为许多输入可能对结果没有实质性贡献。套索回归通过平衡最小化预测误差（通过残差平方和）和简化模型（通过L1惩罚）来实现优化目标[28,29]。其关键优势在于能够生成稀疏模型，仅保留最相关的特征，提高可解释性并降低过拟合风险。然而，在特征高度相关的数据集中，套索回归可能难以达到最佳效果，因为它可能会任意选择一个特征并将其余特征降至零。调整正则化参数（alpha）对于在欠拟合和过拟合之间取得平衡至关重要。套索回归广泛应用于需要特征选择、稀疏解或可解释模型的场景，如生物信息学、文本分类和预测建模[30],[31],[32]。

2.2.2. 岭回归
岭回归（Ridge Regression）是一种结合L2正则化的线性回归方法，用于解决多重共线性和过拟合问题。通过惩罚系数的平方值，它确保了更稳定和可靠的预测结果。岭回归通过增加惩罚项来修改标准的线性回归损失函数，使模型优先考虑小系数，从而减少方差并提高稳定性。其优化目标是最小化残差平方和（RSS）与L2惩罚之和，以实现数据拟合和模型简化之间的平衡[33,34]。与套索回归不同，岭回归不会将系数降至零，因此所有特征都会保留在模型中，不适合特征选择。但在特征高度相关的情况下，它能够更均匀地分配权重，特别是当特征高度相关时。岭回归的正则化强度由超参数（alpha）控制，需要仔细调整以实现偏差和方差之间的最佳平衡。岭回归常用于需要特征选择、稀疏解或可解释模型的场景，如经济预测、金融建模等[35,36]。

2.2.3. 随机森林
随机森林（Extra Trees）是一种集成学习算法，用于分类和回归任务。它在树构建过程中引入额外的随机性，以提高泛化和减少过拟合。类似于随机森林，它通过构建多棵决策树并汇总它们的输出来进行最终预测。不同之处在于随机森林为每个特征选择最优分割点，而随机森林则为每个特征随机选择分割点。这种额外的随机性使得随机森林通常比随机森林训练速度更快[37,38]。随机森林的主要优势在于其抗过拟合能力和高效性，特别是在处理大型数据集时。通过增加随机性，它可以减少模型方差并保持低偏差，特别适用于噪声较大的数据。此外，该算法需要的超参数较少，简化了优化过程。然而，其性能取决于集成模型的规模，因为需要更多的树来补偿引入的随机性。随机森林广泛应用于计算效率和鲁棒性要求高的任务，如图像分类、生物信息学和高维空间的预测建模[39,40]。

2.2.4. 集成学习
集成学习是一种结合多个模型（称为基础学习器或弱学习器）预测结果的机器学习方法，以生成比单个模型更可靠和准确的结果。集成方法的主要目标是减少由过拟合（方差）、欠拟合（偏差）或两者共同引起的误差。通过利用多个模型的多样性和互补优势，集成学习通常能在未见数据上实现比单一模型更好的泛化效果[41,42]。集成学习方法主要有两种类型：bagging（如随机森林），通过在不同的训练数据集上单独训练多个算法（通常通过有放回的随机抽样实现）；boosting方法（如AdaBoost、梯度提升和XGBoost），则依次训练模型，使每个新模型专注于纠正前一个模型的错误。通过迭代改进预测，提升算法能减少偏差并提高性能。其他集成方法包括堆叠（stacking），通过元模型收集基础模型的预测结果；以及混合（blending），该方法使用保留集（holdout set）来组合模型预测。集成学习在现实世界场景中得到广泛应用，包括金融、医疗保健以及Kaggle等竞赛领域，在这些领域中，最大化预测准确性至关重要[43,44]。

2.2.5 K最近邻（K-Nearest Neighbors）
K最近邻（KNN）是一种直观且有效的基于实例的学习算法，适用于分类和回归任务。它通过分析数据点在特征空间中的k个最近邻居的输出来预测该数据点的结果，这些距离度量可以使用欧几里得（Euclidean）、曼哈顿（Manhattan）或明可夫斯基（Minkowski）距离等。作为非参数算法，KNN不假设任何特定的数据分布，仅依赖于训练数据进行预测。其简单性和对相似性的关注使其成为各种应用的多功能工具[45,46]。
在分类中，KNN根据k个最近邻居的多数投票来分配类别标签。对于回归任务，它预测最近邻居值的平均值（或加权平均值）。超参数k（邻居数量）对算法的性能起着关键作用。较小的k值可能导致过拟合（对噪声敏感），而较大的k值可能导致欠拟合。由于KNN的有效性和简单性，它被广泛用于推荐系统、图像分析和异常检测等应用中。然而，对于大型数据集来说，KNN的计算成本较高，并且对无关或未缩放的特征敏感，因此预处理和高效的距离计算至关重要[47,48]。

2.2.6 随机森林（Random Forest）
随机森林（Random Forest）是一种广泛使用的集成学习算法，适用于分类和回归任务。在训练阶段，它创建多个决策树，并将它们的预测结果汇总以获得更可靠和准确的结果，从而减少过拟合并提高泛化能力。对于分类，最终输出是基于所有树的多数投票确定的；而对于回归，结果是所有树预测值的平均值。随机森林基于装袋（bagging）原理来确保多样性[49,50]。
随机森林的一个关键特点是它通过不仅在训练每棵树的数据中引入随机性，而且在每次分割时也引入随机性来减少过拟合并提高泛化能力。这种随机性结合了集成平均机制，使随机森林对噪声具有很强的鲁棒性，并且在处理高维数据和特征间的复杂交互时非常有效。随机森林在医疗保健、金融和生物信息学等领域得到广泛应用，用于疾病预测、欺诈检测和特征重要性分析等任务。然而，随着树数量的增加，其可解释性可能会降低，并且对于大型数据集来说计算成本可能较高[51,52]。

2.2.7 自适应提升（Adaptive Boosting）
自适应提升（Adaptive Boosting），通常称为AdaBoost，是一种流行的集成学习算法，旨在通过将弱学习器组合成一个强大的分类器来提高准确性。AdaBoost通过迭代工作，重点关注在之前迭代中分类错误的样本，给这些样本分配更高的权重，以便后续的弱学习器（通常是决策 stump 或浅层树）能够专注于纠正这些错误。最终预测是通过对所有弱学习器的加权预测结果进行汇总得到的，其中每个学习器的权重与其准确性成正比[53,54]。
AdaBoost的核心思想是在训练过程中逐渐将模型关注的重点转向更难分类的实例，从而确保整体性能更好。它在数据干净且 moderately complex 时特别有效，当没有強大的预测因子可用时，通常能胜过其他方法。由于其简单性、高效性和显著提升弱学习器的能力，AdaBoost被广泛应用于文本分类、面部识别和欺诈检测等领域[55,56]。

2.2.8 决策树（Decision Tree）
决策树（Decision Tree）是一种通过递归地将数据集基于特征值划分为子集来进行回归和分类任务的算法。这一过程形成了一种树状结构，其中内部节点代表特征及其分割标准（例如阈值），分支表示分割的结果，而叶节点提供类别标签（对于分类）或预测值（对于回归）。算法的目标是在每次分割时提高子集的纯度，通常使用基尼不纯度（Gini impurity）、熵（entropy）或均方误差（MSE）等指标来评估分割的质量[57,58]。
决策树因其简单性、可解释性以及在处理数值和分类数据时的多功能性而受到重视。它们可以捕获特征间的复杂关系和交互，而无需进行特征缩放或复杂的预处理。然而，它们容易过拟合，尤其是在深度较大的情况下，这可能会阻碍对新数据的泛化。为了解决这个问题，通常会采用限制树深度、剪枝或使用集成方法等方法。由于可解释性，决策树常应用于风险分析、医学诊断和客户细分等领域[59,60]。

2.3 开发模型的评估
为了评估构建模型的鲁棒性，计算了每个模型的以下性能指标：
(1) RE% = (o_pred - o_exp) × 100 / relative_error_percent (RE%)
(2) AARE% = 100 / ∑_{i=1}^{N} (|o_i_pred - o_i_exp|) / ∑_{i=1}^{N} (o_i_exp)：平均绝对相对误差 (AARE%)
(3) MSE = ∑_{i=1}^{N} (o_i_pred - o_i_exp)^2 / N：均方误差 (MSE)
(4) R2 = 1 - ∑_{i=1}^{N} (o_i_pred - o_i_exp)^2 / ∑_{i=1}^{N} (o_i_exp - o?)^2：决定系数 (R2)
其中，N 表示数据点数量，i 表示特定数据点的索引，下标 exp 和 pred 分别表示实验室值和预测值。
构建数据驱动模型的输入因素包括温度和有机溶剂的摩尔分数，而 Nevirapine 在指定溶剂中的溶解度被认为是响应变量。收集的数据库被分为训练集和测试集，90% 的数据用于训练集，10% 用于测试集。为了减少模型训练期间的过拟合，对每个算法应用k折交叉验证（k-fold cross-validation）。这种统计方法将数据集分成K个大小相等的子集（折叠）。K-1个折叠用于训练，剩余的折叠在每个周期中用于验证。通过平均所有迭代的性能指标（如准确率或MSE），可以获得更可靠的模型效果评估。与简单的训练-测试分割相比，这种方法提供了对模型功能的可靠评估，减少了过拟合并提高了对未见数据的泛化能力[61,62]。在这项研究中，使用了5折交叉验证方法来评估模型的可靠性。为了减轻建模过程中数据变化的影响，对所有输入和输出因素应用了归一化公式：
(5) nnorm = (n - n_min) / (n_max - n_min)
在这个公式中，nnorm 表示归一化后的幅度，n_max 表示数据集的最大值，n_min 表示数据集的最小值，n 是被归一化的实际数据点。这种归一化确保所有值缩放到0到1的范围内，最小化了数据集中较大变化的影响，并增强了机器学习技术的效果。

3. 结果与讨论
3.1 异常值识别
本研究提出的机器学习技术的性能高度依赖于训练数据集的质量和可信度。因此，采用了杠杆（Leverage）方法来评估数据集的可靠性，并确保所提出方法的有效性。这种统计技术特别适用于识别对回归模型有显著影响的数据点。杠杆方法通过明确区分总体影响和杠杆效应来与其他方法区分开来。该方法使用帽子矩阵（Hat matrix，HH）来确定个别数据点的杠杆效应：
(6) H = X^(TX)^-1 × X^T
在这个上下文中，X 表示一个 m × n 维矩阵，m 表示数据点数量，n 表示模型参数的数量。杠杆方法引入了一个临界值 H*，作为区分数据集可疑区域和可靠区域的阈值。杠杆值超过 H* 的数据点被标记为潜在的异常值或有影响力的点，需要进一步检查以确保模型的鲁棒性：
(7) H* = 3(n + 1) / m
为了评估数据点的可靠性，使用William图来可视化杠杆方法的结果。该图显示了标准化残差与来自帽子矩阵主对角线的帽子值之间的关系。这种双重表示可以直接分析这两个关键回归诊断指标之间的相互作用。此外，William图特别有助于突出显示在回归模型影响方面显著偏离主流的数据点。
在本研究中，通过杠杆技术评估了收集数据库的一致性。图1中的结果显示了溶解度数据点的分布。图表显示大多数溶解度数据点位于可靠或准确的区域内，只有少数（7个点）被检测为异常数据。这一发现强调了数据库的高准确性，支持了其适用于准备和训练开发算法的适用性。此外，结合使用杠杆方法和William图的结果可视化，可以全面评估数据的可靠性。

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图1. 使用杠杆方法识别异常数据。
选择杠杆方法进行异常值检测是因为它提供了一种透明的、基于回归的诊断方法，可以通过帽子矩阵量化每个观测值的影响。这种方法在化学计量学和QSPR/QSAR建模中得到广泛应用，因为它具有可解释性，不受分布假设的影响，并且可以通过William图同时评估杠杆效应和残差行为。与基于AI的异常检测技术相比，杠杆方法避免了模型依赖的偏差，确保了对数据可靠性的可重复和物理可解释的评估。

3.2 敏感性研究
通过相关性因子（rj）分析了溶剂摩尔分数和温度对Nevirapine在有机溶剂中溶解度的影响。该指标量化了特定变量（xj）对溶解度（y）的影响。通过检查rj，可以清晰地理解溶剂类型、摩尔分数和温度变化对溶解度数据的影响，从而提供了关于影响Nevirapine溶解度的关键因素的宝贵见解：
(8) rj = ∑_{i=1}^{n} (x_j, i - x?_j) / (yi - y?) / ∑_{i=1}^{n} (x_j, i - x?_j)^2 / ∑_{i=1}^{n} (yi - y?)^2 (j=1,2,3,4,5)
相关性因子（rj）的范围是从-1到1，其中正的幅度表示随着xj的增加溶解度（y）增加，而负值表明随着xj的减少溶解度增加。rj的绝对值较小表示溶解度和变量xj之间的相关性较弱。
图2中显示的温度和溶剂类型摩尔分数的计算出的rj值突出了这些参数对Nevirapine溶解度的影响。在这些变量中，异丁醇的摩尔分数具有最小的绝对rj值，表明它是确定溶解度时最不相关的参数。相反，温度的rj值为0.773，被认为是最具影响力的因素。此外，温度或甲醇、正丙醇和异丁醇的摩尔分数的增加倾向于提高Nevirapine在这些有机溶剂中的溶解度，而toluene的摩尔分数增加则会降低其溶解度。

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图2. 输入参数对输出参数的相对效应探索。
异丁醇的摩尔分数显示出最小的相关性因子，因为它的分支分子结构和相对较低的极性降低了其与Nevirapine的有效相互作用能力。异丁醇的立体体积限制了氢键的形成，相对于甲醇和正丙醇降低了溶剂-溶质亲和力。因此，异丁醇浓度的变化对溶剂化环境的影响较小，从而对Nevirapine溶解度的影响较弱。

3.3 模型的超参数调整
通过评估每种方法在验证集和训练集上的功能来调整关键不确定性参数。对于决策树方法，如图3所示，最佳最大深度为9，可以提供最准确的预测。对于自适应提升模型，最佳估计器数量为30，如图4所示。同样，随机森林算法也依赖于最大深度参数，优化后的最大深度为9，如图5所示。对于KNN模型，邻居数量估计为2，如图6所示。对于extra trees模型，其主要估计器数量为100，如图7所示。岭回归（ridge regression）和套索回归（lasso regression）算法的调整后的alpha参数分别为1e-4和1e-8，如图8、图9所示。
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图3. 在决策树结构中优化最大深度。
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图4. 在自适应提升结构中优化估计器数量。
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图5.在随机森林结构内确定调整后的最大深度。下载：下载高分辨率图像（389KB）下载：下载全尺寸图像
图6. 优化KNN结构中的邻居数量。下载：下载高分辨率图像（356KB）下载：下载全尺寸图像
图7. 优化额外树结构中的估计器数量。下载：下载高分辨率图像（437KB）下载：下载全尺寸图像
图8. 确定岭回归中的调整后alpha参数。下载：下载高分辨率图像（450KB）下载：下载全尺寸图像
图9. 确定套索回归中的调整后alpha参数。

表2提供了本研究中开发的所有机器学习模型所实现的超参数调整工作流程的全面概述。为了确保公平和系统的比较，每种算法都使用了结合5折交叉验证的详尽网格搜索策略进行优化。该过程包括为每个模型定义预定义的搜索空间，评估所有候选超参数组合，并选择最小化交叉验证均方误差的配置。通过明确记录这些细节，研究增强了方法论的透明度，支持可重复性，并使模型框架的独立验证成为可能。

表2. 超参数调整过程和特征集
模型 使用的特征 考虑的超参数（搜索空间） 优化方法 选定的最优值
套索回归 温度；甲醇的摩尔分数；正丙醇；异丁醇；甲苯 α ∈ {1e-2, 1e-3, 1e-4, 1e-6, 1e-8} 格栅搜索 + 5折CV α = 1e-8
岭回归 同上 α ∈ {1e-2, 1e-3, 1e-4, 1e-5} 格栅搜索 + 5折CV α = 1e-4
决策树 同上 max_depth ∈ {3, 5, 7, 9, 11, 13} 格栅搜索 + 5折CV max_depth = 9
随机森林 同上 estimators ∈ {50, 100, 150}；max_depth ∈ {5, 7, 9, 11} 格栅搜索 + 5折CV n_estimators = 100；max_depth = 9
额外树 同上 estimators ∈ {50, 100, 150, 200} 格栅搜索 + 5折CV n_estimators = 100
自适应提升（AdaBoost） 同上 estimators ∈ {10, 20, 30, 40, 50}；learning_rate ∈ {0.1, 0.5, 1.0} 格栅搜索 + 5折CV n_estimators = 30；learning_rate = 1.0
K-最近邻（KNN） 同上 k ∈ {1, 2, 3, 4, 5, 7, 9}；距离度量 ∈ {欧几里得，曼哈顿} 格栅搜索 + 5折CV k = 2；metric = 欧几里得
集成学习（堆叠/装袋） 同上 基础学习器：DT, RF, KNN；元学习器：线性回归 格栅搜索 + 5折CV 5折CV；元学习器 = 线性回归

3.4. 模型评估
上述最佳模型优化结果总结在表3中。为了更全面地比较不同模型，关键的功能指标（如R2值、均方误差（MSE）和平均绝对相对误差（AARE%）在图10中展示。可以看出，尽管额外树模型的性能似乎非常出色，但它存在严重的过拟合问题，因为测试和训练之间的MSE或AARE%值差异很大；即使进行了5折交叉验证也是如此。随机森林模型是最准确的方法，用于确定奈韦拉平在有机溶剂混合物中的溶解度。测试阶段的R2值计算为0.977，表明模型拟合度很高。在评估的模型中，套索回归和岭回归在预测溶解度方面的表现最弱。为了进一步分析模型性能，图11展示了实际溶解度值与估计溶解度值的交叉图。此外，图12显示了每个模型估计溶解度值与实际溶解度值之间的相对偏差。基于准确性指标，随机森林模型成为预测溶解度数据的最可靠选项。

表3. 关于训练、测试和总段的评估指标
模型 R2 MSE AARE%
决策树 0.998 0.72 0.90
岭回归 0.991 0.90 0.90
随机森林 0.997 0.88 0.99
K-最近邻 0.983 0.95 0.98
集成学习 0.998 0.97 0.97

4. 结论
本研究详细探讨了基于数据驱动的智能方法，用于估计奈韦拉平在有机溶剂混合物中的溶解度。收集了包含309个溶解度数据点的数据集（溶剂包括甲醇、正丙醇、异丁醇和甲苯），并用这些数据训练了八个机器学习模型：套索回归、岭回归、额外树、集成学习、K-最近邻、随机森林、自适应提升和决策树。使用杠杆方法评估了数据集的准确性和可靠性，仅识别出7个异常数据点。在训练和测试阶段评估了模型性能，随机森林模型在预测溶解度方面表现最为稳健。敏感性分析显示，异丁醇的摩尔分数对溶解度的影响最小，而温度是最显著的因素。这些发现表明，该研究为处理奈韦拉平的药剂师提供了有价值的方法，有助于更好地理解和预测其在各种溶剂中的溶解度。

数据可用性声明
数据可根据相应作者的要求提供。

利益冲突
无

道德声明
无

资助
无

CRedI作者贡献声明
Khalid Ibrahim Hasan：可视化、验证、监督、资源、方法论
Karar H. Alfarttoosi：软件、资源、项目管理
Prakash Kanjariya：软件、项目管理、调查
Anupam Yadav：写作——审稿和编辑、撰写——初稿、软件、方法论、正式分析
Kiran K S：写作——审稿和编辑、撰写——初稿、可视化、项目管理、调查
Aman Shankhyan：项目管理、方法论、调查、正式分析
HELEN MERINA ALBERT：资源、项目管理、调查、正式分析、数据管理
Bhavik Jain：写作——审稿和编辑、撰写——初稿、可视化、调查、数据管理
Waam Mohammed Taher：写作——审稿和编辑、撰写——初稿、验证、项目管理、调查
Mariem Alwan：写作——审稿和编辑、撰写——初稿、可视化、项目管理、正式分析
Mahmood Jasem Jawad：写作——审稿和编辑、可视化、验证、监督、调查
Hiba Mushtaq：写作——审稿和编辑、可视化、验证、软件、方法论
Hojjat Abbasi：写作——审稿和编辑、撰写——初稿、可视化、监督、资源、调查