PI-RADS v2与前列腺癌不良结局：一项在三个中心进行的横断面复制研究

《European Urology Oncology》：PI-RADS v2 and Adverse Prostate Cancer Outcomes: A Cross-cohort Replication Study Across Three Centers

　　**Tolou Shadbahr|Juho Pylv?l?inen|Juho Eineluoto|Alessio Moro|Oleg Kerro|Anu Kentt?mies|Eugen Czeizler|Teemu J. Murtola|Hyon-Jung Kim-Ollila|Philippe Puech|Jonathan Olivier|Arnauld Villers|Jaakko Peltonen|Matti Nykter|Jing Tang|Tuomas Mirtti|Teemu D. Laajala|Antti S. Rannikko**
**赫尔辛基大学医学院系统肿瘤学研究项目，芬兰赫尔辛基**

**摘要**
**背景与目标**
磁共振成像（MRI）结合前列腺影像报告与数据系统（PI-RADS）为评估前列腺癌（PCa）的临床意义提供了标准化方法。由于随访数据有限，PI-RADS与临床终点之间的关联尚未得到充分研究。

**方法**
研究了PI-RADS与前列腺癌特异性死亡率（PCSM）、总生存期（OS）、无转移生存期（MFS）和生化复发（BCR）之间的关联，这些研究集中在PI-RADS v2版本时期。赫尔辛基大学医院纳入了4674名临床怀疑患有PCa的男性（2015–2019年间进行MRI检查，中位随访时间[mFU]为5.0年）；坦佩雷大学医院纳入了1159名确诊为PCa的男性（2016–2021年间，mFU为2.3年）；里尔大学医院纳入了301名接受根治性前列腺切除术治疗的PCa患者（2016–2024年间，mFU为6.2年）。

**主要发现与局限性**
在赫尔辛基队列中，多变量Cox回归分析显示PI-RADS评分5与PCSM显著相关（危险比18.4，95%置信区间[6.62–51.1]），此外还有活检分级GG 5（危险比5.45 [1.82–16.3]）、Charlson合并症指数（危险比1.53 [1.42–1.7]）和前列腺特异性抗原（危险比1.28 [1.11–1.5]）。PI-RADS评分5在赫尔辛基和坦佩雷队列中与OS相关，在里尔队列中与MFS和BCR相关。本研究的主要局限性在于所有数据均为回顾性数据。

**结论与临床意义**
PI-RADS评分5与不良结局风险增加相关。这些具有临床意义的终点可能影响基于MRI的PCa诊断和预后决策。

**研究进展**
本研究分析了三个回顾性队列（两个来自芬兰，一个来自法国），探讨了基于磁共振成像的前列腺影像报告与数据系统（PI-RADS）v2评分系统与前列腺癌临床终点之间的关联。特别是PI-RADS评分5与前列腺癌特异性死亡率等临床终点显著相关。这些发现为现有标记物（如活检分级）提供了补充信息，突显了标准化MRI在评估具有临床意义的前列腺癌中的重要作用。

**临床相关性**
本文强调了PI-RADS v2评分5的预后价值，该评分与前列腺癌特异性死亡率、转移和生化复发风险显著增加独立相关，进一步证明了其作为识别侵袭性疾病的可靠影像生物标志物的有效性。通过在三个不同欧洲队列中验证这些发现，结果强调了标准化MRI评分在细化风险分层和指导个性化治疗决策（如对高风险患者的强化监测或辅助治疗）中的关键作用。这些见解支持将PI-RADS v2纳入临床指南和决策工具，以优化前列腺癌管理并改善患者长期预后。

**患者总结**
本研究考察了基于磁共振成像的前列腺影像报告与数据系统（PI-RADS）v2评分在前列腺癌诊断时的临床意义及其与临床事件的关联。来自欧洲三家大学医院的数据表明，PI-RADS评分的极端值对于预测具有临床意义的事件具有预后价值，这也突显了MRI在前列腺癌临床决策中的重要性。

**1. 引言**
前列腺癌（PCa）是男性中第二常见的恶性肿瘤，也是全球男性死亡的第五大原因[1]。前列腺特异性抗原（PSA）检测和经直肠超声引导的活检是广泛使用的诊断工具，已被证明可以降低PCa特异性死亡率（PCSM）。然而，这些诊断方法也导致了过度诊断和过度治疗[1]。通过采用基于磁共振成像（MRI）的诊断方法结合标准化的前列腺影像报告与数据系统（PI-RADS）[2]，[3]，[4]，[5]，[6]，[7]，[8]，[9]，[10]，[11]，可以减轻这些缺点。MRI成像在筛查高分级癌症方面表现出更高的准确性[12]，[13]，[14]。流行病学[15]，[16]，[17]，组织病理学[18]，[19]和遗传学[20]研究表明，MRI不可见的病变可能在生物学上比同等级别的MRI可见病变更具侵袭性。然而，PI-RADS评分的实际验证有限，因为临床应用直到2012年才开始采用PI-RADS版本1[2]，2015年才开始采用版本2[v2][3]。
PI-RADS标准化了前列腺MRI图像的采集、解读和结果报告。早期研究将阳性MRI发现（PI-RADS评分3–5）与临床显著的PCa风险、术后阳性切缘和生化复发（BCR）风险增加联系起来[5]，[18]，[22]，[23]，[24]，[25]，[26]，[27]，[28]。Wibmer等人强调了将MRI发现与最强临床终点（如PCSM）关联方面的不连续性[23]，[29]。为解决PI-RADS时代队列缺乏的问题，Wibmer等人回顾性地为PI-RADS之前的MRI分配了评分，并得出MRI发现与长期临床病理结果的关联结论。然而，这些回顾性分配的评分并未完全反映MRI诊断情况，因为它们基于的解剖序列未包括扩散加权成像（DWI）等关键PI-RADS功能序列，而这些序列在当代MRI实践中至关重要。

**2. 材料与方法**
所有研究患者在PI-RADS v2时代均接受了多参数MRI（mpMRI）检查。表1总结了所有队列及其关键变量。三个队列中的患者均因直肠指检异常或PSA升高而接受PCa诊断性MRI检查。队列的更多细节见补充材料。

**表1. 队列患者特征**
- **赫尔辛基队列**：N = 4,674
- **坦佩雷队列**：N = 1,159
- **里尔队列**：N = 301
- **MRI时的年龄（岁）**：68（61–73）、67（62–72）、68（64–84）
- **随访时间（年）**：PCSM 2.8（1.7–3.9）、2.1（1.17–2.8）、1.95（1.72–2.17）
- **非PCa死亡**：3.0（1.9–4.0）、1.71（0.68–2.0）、2.35（0.77–3.6）
- **删失**：5.1（4.4–5.9）、2.33（1.18–3.43）、6.3（5.1–7.6）
- **MRI前的PSA（μg/L）**：7.8（5.1–11.7）、7.0（5.0–11.0）、6.9（5.3–10.0）
- **PSADT < 9个月**：133（3%）；9个月 813（17%）
- **PSA下降/稳定**：1892（41%）
- **PSA测量不足**：1836（39%）
- **PI-RADS评分**：0 1555（33%）、1 7（0%）、3 7（3%）、5 1（1%）、7 14（15%）、14（5%）、3 7（15%）、4 9（15%）、9 6（13%）、4 8（20%）、9 6（32%）、5 14（30%）、3 0（27%）、14（49%）、EPE ?34（21%）、EPE +10（22%）、EPE未知（22%）、最大直径>15 mm（30%）、最大直径≤15 mm（140%）
- **活检结果**：良性 831（18%）、GG 1 375（8%）、4 94（43%）、62（21%）、GG 2 726（16%）、292（25%）、GG 3 519（11%）、116（10%）、GG 4 214（5%）、971（6%）、15（5%）、GG 5 311（7%）、147（13%）、6（2%）、未活检或未知（1698（36%）、84（78%）、CCI 0 363（78%）、1–3 871（19%）、≥4 160（3%）
- **干预措施**：无已知干预或仅非手术治疗（2671（57%）、452（39%）；根治性前列腺切除术（RP）706（15%）、272（23%）、301（100%）；放疗（RT）105（23%）、432（37%）；RP + RT 244（5%）、3（0.2%）

**2.1. 赫尔辛基大学医院全男性队列**
赫尔辛基大学医院（HUS）涵盖芬兰最大的三级护理患者群体。HUS队列包括因疑似PCa接受诊断评估的男性（图1A）。患者排除标准见补充图S1。

**图1.** （A）赫尔辛基、坦佩雷和里尔患者队列的示意图。Kaplan-Meier曲线及（B）赫尔辛基队列PCSM患者的风险人数、（C）坦佩雷队列PCSM和OS患者、（D）里尔队列MFS患者的事件数量。报告的p值为对数秩检验。MFS = 无转移生存期；OS = 总生存期；PCa = 前列腺癌；PCSM = 前列腺癌特异性死亡率。

共纳入4674名患者，中位随访时间（mFU）为5.0年（四分位数范围[IQR] 4.2–5.8年）。随访从HUS电子健康记录（EHR）系统中的MRI记录日期开始。随访截止时间为2022年12月31日，即全国登记数据收集日期。mpMRI检查于2015–2019年在HUS进行，遵循Pylv?l?inen等人的成像方案和报告标准[17]。基线时有转移性疾病或首次MRI后1年内活检结果未记录的患者被排除（补充图S1）。活检的ISUP分级（GG）来自病理报告。在活检状态未知的患者中，大部分确认MRI结果为阴性；MRI结果阳性但由于健康原因未进行活检或活检在HUS医院系统之外进行的读者请参阅补充表S1。

**表2.** 按PI-RADS评分分层的HUS队列患者人口统计信息。主要结局包括PI-RADS v2评分和临床终点（如PCSM、OS、MFS和BCR）。死亡原因来自芬兰国家统计注册数据库，该数据库的识别PCSM的敏感性为96%，特异性为99%（Kappa 0.95）。

**3. 结果**
- **赫尔辛基队列**：PI-RADS评分5与PCSM显著相关。
- **坦佩雷队列**：PI-RADS评分5与PCSM显著相关。
- **里尔队列**：PI-RADS评分5与OS和MFS显著相关。

**3.2. 统计分析**
使用Kaplan-Meier曲线展示生存情况与单变量分层的关系。使用Fine-Gray竞争风险模型评估PCa死亡与非PCa死亡。多变量Cox模型用于建模生存结局。通过Schoenfeld残差检验评估比例风险假设（补充表S2），并进行敏感性测试（补充表S3）。混杂因素包括年龄、PSA、活检分级、干预措施和合并症（补充表S4）。

**4. 结论**
PI-RADS评分5与不良结局风险增加相关。这些具有临床意义的终点可能影响基于MRI的PCa诊断和预后决策。对于PCSM来说，PI-RADS 5分与PI-RADS <5分的差异在统计学上并不显著（图1C）。在里尔RP治疗组中，PI-RADS 5与MFS和BCR显著相关（图1D，补充图S6；p < 0.005）。3.2. 竞争风险分析我们通过绘制患者在6年随访期间的比例分布来探索竞争风险，这些患者被分为存活、失访、PCSM和非PCa死亡三个类别（图2）。PI-RADS和活检GG都与PCSM相关。PI-RADS 5分的男性患者比PI-RADS 0–4分的男性患者发生PCSM的风险显著更高。PCSM在不同年龄组中保持一致，但年龄与非PCa死亡有关（补充图S7）。下载：下载高分辨率图像（572KB）下载：下载全尺寸图像图2. 随访期间HUS队列中患者比例分布，显示存活、失访、非PCa死亡和PCa特异性死亡随时间的变化情况。HUS = 赫尔辛基大学医院；PCa = 前列腺癌。精细-灰色模型将PCa特异性死亡和非PCa死亡作为PI-RADS和活检GG的竞争终点（补充表S2）。PI-RADS 5与PCa死亡相关（危险比[HR] 75.1；95%置信区间[CI] [10.2–554]，p < 0.001），以及GG 5（HR 10.1 [3.63–28.1]，p < 0.001）和GG Unknown（HR 3.50 [1.19–10.3]，p = 0.023）。PI-RADS评分3或4（HR 1.55 [1.15–2.07]，p = 0.004）和PI-RADS 5（HR 2.03 [1.49–2.79]，p < 0.001）以及GG Unknown（HR 1.60 [1.20–2.13]，p = 0.002）与非PCa死亡风险增加有关，尽管危险比较低。3.3. 调整混杂因素的多变量分析我们在赫尔辛基队列中进行了多变量Cox回归分析以调整混杂因素。对于PCSM（图3A），PI-RADS评分5增加了风险（HR 18.40；95% CI [6.62–51.1]，p < 0.001），PSA（HR 1.28 [1.11–1.5]，p < 0.001），GG 5（HR 5.45 [1.83–16.3]，p = 0.002）和CCI（HR 1.53 [1.42–1.7]，p < 0.001）。立即进行根治性干预对PCSM在统计学上并不显著（HR 0.70 [0.36–1.4]，p = 0.284）。即使在引入EPE、PSADT和肿瘤大小作为额外混杂因素后，PI-RADS评分5对PCSM的显著性仍然存在（补充图S8A）。下载：下载高分辨率图像（891KB）下载：下载全尺寸图像图3. 多变量Cox模型森林图，显示（A）PCa特异性死亡；（B）总体生存期；（C）结合诊断MRI时患者的转移状态的PCa特异性死亡的PI-RADS版本2时期的危险比（HR）估计值（95% CI）、事件数量和Harrell’s C。CI = 置信区间；MRI = 磁共振成像；PCa = 前列腺癌；PI-RADS = 前列腺成像-报告和数据系统。对于OS（图3B），PI-RADS 5（HR 1.65 [1.30–2.1]，p < 0.001），PSA（HR 1.11 [1.03–1.2]，p = 0.006），GG 5（HR 1.82 [1.27–2.6]，p < 0.001）和CCI（HR 1.45 [1.39–1.5]，p < 0.001）与死亡风险增加显著相关。MRI时的年龄与OS显著相关（HR 1.07 [1.06–1.1]，p < 0.001）。未知的活检状态与OS相关（HR 1.52 [1.16–2.0]，p = 0.002），这可能反映了患者选择偏差。在将PSADT、EPE和肿瘤大小纳入多变量Cox回归后，PI-RADS 5在OS中的统计显著性略有下降（补充图S8B）。这是预期的，因为EPE和肿瘤大小是PI-RADS评估的一部分。先前确定的显著变量，包括PI-RADS 5，在引入新变量后仍然保持其原始显著性。3.4. PI-RADS 5和转移扩散我们使用多变量Cox模型（图3C）来探讨PI-RADS 5与转移扩散之间的关系。PI-RADS和N/M状态都是显著的独立解释变量（p < 0.05）。然而，它们的交互作用在统计学上并不显著。当将活检GG纳入Cox模型时，这一趋势仍然存在（补充图S9）。4. 讨论我们的主要发现是PI-RADS评分5与PCSM的风险显著增加相关。即使调整了混杂因素，这种关联仍然存在，并且扩展到其他临床终点，包括多个队列中的OS、MFS和BCR。据我们所知，这是第一项直接使用现在已被采纳为疑似局部或局部晚期非转移性PCa患者的标准术前分诊工具的前列腺MRI来评估诊断时分配的PI-RADS评分与PCSM相关性的研究。我们特别关注了PI-RADS v2，因为它最好地代表了当前关于MRI作为术前分诊测试的指南建议。我们认识到这一选择限制了随访持续时间，因为PI-RADS和PI-RADS v2的建议分别于2012年和2015年引入。我们的结果与Wibmer等人的发现一致，他们分析了PI-RADS时代之前的T2加权MRI图像队列，并报告MRI发现与PCSM相关[23]，[29]。我们的数据表明，除了包含DWI和动态增强成像的当代mpMRI外，解剖序列本身也可能包含一些预后生物标志物。有趣的是，我们的发现表明预后可能主要由MRI定义的肿瘤大小和侵袭性行为驱动，而不是扩散成像信号强度。根据PI-RADS指南[4]，肿瘤大小和侵袭性行为是区分PI-RADS 4和PI-RADS 5的关键。我们的多变量Cox回归分析表明，即使在包括EPE和肿瘤大小后，PI-RADS评分5仍与PCSM相关。进一步的研究有助于确定基于放射组学的模型是否可以提供超出PI-RADS分类的预后价值。我们在两个独立的外部队列中复制了我们的发现。在芬兰坦佩雷，我们确认了PI-RADS 5与确诊为PCa的男性患者的OS相关。法国里尔队列代表了当代PI-RADS v2时代的队列，由诊断为局部或局部晚期非转移性PCa并接受RP治疗的男性组成。在里尔，我们复现了PI-RADS发现的MFS和BCR。我们的发现强调，PI-RADS评分5与PCSM相关，这增加了已建立的预后标志物（如活检GG和转移扩散）的作用。即使调整了临床混杂因素，与PI-RADS 5的关联在统计学上仍然显著，突显了其作为PCA管理中独立成像生物标志物的潜在作用。立即进行根治性干预与PCSM在统计学上没有显著关联。这一结果与ProtecT试验的发现一致[32]，该试验报告主动监测与RP或放疗（RT）之间没有显著的PCSM生存益处。混杂因素如年龄和立即干预对OS的显著性变得显著，反映了选择偏差，即更健康的患者更有可能接受根治性治疗。我们的发现可能有助于识别高风险群体，例如GG 5和PI-RADS 5，这些人可能从辅助或新辅助治疗中受益。我们的数据表明，对于PI-RADS 5的男性患者，可能需要更密集的治疗。对于临床参数其他方面良好的男性患者，主动监测可能就足够了。这一观点得到了Peyrottes等人的最新研究的支持，他们报告说，尽管主动监测对于PI-RADS 5患者仍然是可行的，但这些患者更有可能被重新分类为GG，并且更早转为根治性治疗[33]。我们的发现也对PCa筛查有意义。对于PI-RADS 5但活检结果为阴性的男性，应考虑缩短重新筛查间隔（1–2年），以确保不会遗漏临床显著的癌症。对于没有可疑发现的男性，可以安全地以更长的间隔（4–6年）进行重新筛查，从而在早期发现和过度诊断之间取得平衡。这项研究有一些局限性需要承认。首先，里尔队列和坦佩雷队列中没有PCSM事件，这限制了我们复制PI-RADS 5与PCSM的关联。尽管坦佩雷队列中的大多数PCSM事件（四个中的三个）发生在PI-RADS评分5的男性患者中，但相对较短的随访时间削弱了PI-RADS评分5与较低评分之间的统计推断。尽管如此，我们在使用其他强有力的替代终点（如里尔和赫尔辛基队列中的MFS，以及坦佩雷和赫尔辛基队列中的OS）的其他复制中也观察到了一致的模式。典型的注册研究，我们在其他诊断特征（如活检）的数据不完整。需要进一步随访的研究来加强PI-RADS与PCSM之间的关联，特别是在非欧洲队列中。其次，回顾性设计和依赖电子健康记录（EHR）引入了潜在的偏见，特别是在转移状态方面。这可能影响了赫尔辛基队列中转移扩散的分析，其中570名PI-RADS评分为3–5的患者活检状态未知。这可能反映了与活检相关的风险，特别是在老年或合并症患者中，或者表明活检是在我们的医疗系统之外进行的。未知的活检状态是OS的显著预测因素，表明这些患者可能死于其他原因，因此不太可能从PCA治疗中受益。因此，在这些情况下，不认为需要进行前列腺活检。第三，我们注意到在Cox回归分析中 some 变量的置信区间非常宽，这是由于PCSM事件数量有限。因此，对这些值的解释需要谨慎。最后，所有三个队列都来自能够获得高质量mpMRI和经验丰富的放射科医生的欧洲中心。这些结果可能不适用于其他环境，例如社区医院或医疗资源和影像学专业知识不同的地区。我们的研究有几个显著的优点。它包括三个三级护理中心，这些中心享有平等的医疗资源。它是迄今为止发表的最长的PI-RADS v2随访研究，包含了详细的实验室测量、治疗数据、合并症和按原因划分的死亡率，并将数据与国家注册数据库链接。使用芬兰国家死因注册数据库确保了PCSM终点的高度准确性。未来的研究应该专注于将PI-RADS评分，特别是PI-RADS评分5，整合到当前可用的风险估计工具中，例如Memorial Sloan Kettering Cancer Center预RP nomogram和Cancer of the Prostate Risk Assessment（CAPRA）评分系统[34]，[35]。5. 结论在所有疑似PCa的赫尔辛基队列中，我们观察到PI-RADS 5与PCSM相关，这与活检GG和转移扩散无关。PI-RADS 5还与OS、MFS和BCR相关。坦佩雷和里尔队列中也观察到了类似的趋势，这些队列分别由诊断为PCa的患者或接受RP治疗的PCA患者组成。基于MRI的通用诊断亚组的潜力突显了标准化MRI评分的临床重要性。这些结果加强了MRI在当代PCA风险分层和管理中的作用。作者贡献：Antti S. Rannikko可以完全访问研究中的所有数据，并负责数据的完整性和数据分析的准确性。研究概念和设计：Shadbahr, Pylv?l?inen, Eineluoto, Kentt?mies, Laajala, Rannikko。数据收集：Shadbahr, Pylv?l?inen, Moro, Kerro, Czeizler, Murtola, Kim-Ollila, Puech, Olivier, Villers, Peltonen, Nykter, Laajala。数据分析和解释：Shadbahr, Pylv?l?inen, Eineluoto, Moro, Kentt?mies, Czeizler, Murtola, Kim-Ollila, Puech, Olivier, Villers, Peltonen, Nykter, Laajala, Rannikko。手稿起草：Shadbahr, Kerro, Laajala, Rannikko。重要内容的批判性审稿：Shadbahr, Pylv?l?inen, Eineluoto, Moro, Kentt?mies, Czeizler, Murtola, Kim-Ollila, Puech, Olivier, Villers, Peltonen, Nykter, Tang, Mirtti, Laajala, Rannikko。统计分析：Shadbahr, Moro, Tang, Laajala。资金获取：Mirtti, Rannikko。行政、技术或材料支持：Murtola, Rannikko。监督：Kim-Ollila, Peltonen, Nykter, Tang, Mirtti, Laajala, Rannikko。其他（具体说明）：无。财务披露：Antti S. Rannikko确认所有利益冲突，包括与手稿中讨论的主题或材料相关的具体财务利益和关系及隶属关系（例如，就业/隶属关系、资助或资金、顾问职位、酬金、股票所有权或期权、专家证词、版税或专利申请、收到或待定的专利），如下：Murtola博士报告从Astellas、Amgen、Johnson & Johnson、Novartis和Sanofi获得了演讲费用。他是Astellas、AstraZeneca、Bayer、Johnson & Johnson、Pfizer和Accord的顾问，并从Bayer、Pfizer和Janssen获得了临床试验资助。Rannikko博士报告曾担任Bayer、Accord-Healthcare、Nanoform、Janssen Pharmaceuticals和Orion Corp的顾问。其他作者声明没有利益冲突。资助/支持及赞助商的角色：无。致谢：作者们想要感谢Jaakko Hoffstr?m在HUS帮助收集和整理MRI报告。