CRISPR碱基编辑器筛查确定了影响临床试验中menin抑制剂效果的MEN1突变类型

《Nature Communications》：CRISPR base editor screening identifies spectrum of MEN1 mutations impacting menin inhibitors in clinical trials

　　

摘要

Menin抑制剂已被用于治疗由组蛋白赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）重排和核磷蛋白1（NPM1）突变引起的急性白血病，并显示出良好的疗效。先前的CRISPR碱基编辑筛选发现，接受SNDX-5613治疗的患者中出现了多种能够导致抗性的MEN1（menin）突变。这些MEN1突变会对不同menin抑制剂产生多大的影响目前尚不清楚。本研究利用CRISPR碱基编辑技术，分析了可能影响五种临床在研menin抑制剂的MEN1突变类型。研究结果共发现了共性抗性突变（如M327I/V/T、G331D）和抑制剂特异性抗性突变（如C334R、E368K/V、V372A）。Menin与各抑制剂结合的共晶结构表明，抗性机制与抑制剂与Menin的KMT2A结合位点的相互作用方式有关。在体外和体内模拟治疗压力条件下的实验表明，通过CRISPR碱基编辑技术发现的MEN1突变很可能会在临床治疗中出现，并对所有menin抑制剂产生抗性影响。