综述：UTY (KDM6C) 在癌症中的作用：表观遗传调控、肿瘤抑制功能与临床意义

《Epigenomes》：UTY (KDM6C) in Cancer: Epigenetic Regulation, Tumour Suppressor Functions, and Clinical Implications Chitrakshi Chopra, Chandra Prakash Prasad and Manish Kumar

泛转录的Y染色体四肽重复序列基因UTY（亦称KDM6C）是一种催化功能受损的组蛋白去甲基化酶，因其在肿瘤发生和癌症进展中的新角色而受到越来越多的关注。尽管与X染色体同源基因UTX（KDM6A）具有高度的序列同源性，但由于其Jumonji C（JmjC）结构域中关键氨基酸的替换，UTY表现出显著降低或缺失的H3K27me3去甲基化酶活性。因此，UTY主要通过非酶促机制发挥功能，例如在COMPASS和SWI/SNF等染色质重塑复合体中充当支架蛋白，或介导不依赖于去甲基化的调控转录程序的蛋白质-蛋白质相互作用。这与癌症中的表观遗传失调相一致，在癌症中，抑制性标记H3K27me3和活性标记H3K4me3之间的失衡驱动了肿瘤抑制基因的沉默或癌基因的激活。与在乳腺癌、肾细胞癌和急性髓系白血病等癌症中经常突变的UTX不同，UTY在癌症中的作用因男性特异性表达而受到限制，其贡献尚不明确。新出现的证据表明，UTY是急性髓系白血病和鳞状胰腺导管腺癌中一种依赖于背景的肿瘤抑制因子。尽管在多种癌症类型中，直接的实验功能验证仍然有限，但UTY在血液系统恶性肿瘤和前列腺癌中作为一种潜在的肿瘤抑制因子日益受到关注。以UTY支架功能为治疗靶点，在男性特异性癌症中显示出前景，值得未来进一步研究。

论文主体内容总结

1. 引言

UTY（又称KDM6C）是KDM6组蛋白去甲基化酶家族成员，是一种催化功能受损的组蛋白去甲基化酶，其H3K27me3去甲基化酶活性极低，近期因其在肿瘤发生和进展中的作用受到关注。虽然与UTX高度同源，但由于JmjC催化结构域的关键氨基酸变化，其去甲基化酶活性显著降低或缺失。因此，UTY主要通过非催化机制发挥功能，例如作为染色质修饰复合物的结构成分，或介导不依赖于其去甲基化功能的蛋白质相互作用，从而影响基因表达程序。这与表观遗传领域的普遍观察一致，即H3K27me3（抑制性）或H3K4me3（活性）等组蛋白甲基化标记的失调可导致肿瘤抑制基因的异常沉默或癌基因的激活。UTY与UTX序列同源性极高（可达88%），尽管缺乏酶活性，但这种高度的结构保守性表明UTY保留了介导蛋白质相互作用所需的结构，使其能够整合到KDM6等染色质修饰复合物中。UTY所含的四肽重复（TPR）结构域进一步促进了这些相互作用，有助于参与转录调控和染色质重塑的多蛋白复合物组装。虽然UTY的JmjC结构域的关键氨基酸替换使其无法对H3K27me2/3去甲基化，但保留的N端TPR基序使其能够作为分子支架，稳定染色质修饰因子与靶基因位点之间的相互作用。KDM6亚家族（包括UTY）的特征是多结构域架构，包括TPR、螺旋、连接子、JmjC和GATA样锌指结构域，这些结构域促进其与染色质的相互作用。尽管缺乏催化功能，新证据表明UTY通过整合到多蛋白复合物（如COMPASS和SWI/SNF）中而保留其生物学相关性，可能在不依赖去甲基化的情况下参与调控染色质可及性和转录延伸。因此，这种支架能力使UTY能够参与招募P300等共激活因子和SWI/SNF染色质重塑复合物的组分，从而通过促进开放的染色质结构来激活发育调节因子。在肿瘤抑制的背景下，UTY已被确定为通过协调COMPASS介导的H3K4单甲基化和CREBBP/p300介导的H3K27Ac沉积来调控增强子活性和基因激活的关键调节因子。功能冗余性得到体内证据支持，表达正常Uty水平的雄性Utx敲除胚胎可存活至出生，而雌性Utx纯合敲除是胚胎致死的，这表明UTY可以通过不依赖于去甲基化的机制补偿UTX的缺失。此外，UTY的肿瘤抑制能力似乎弱于UTX，证据是其在白血病模型中抑制增殖的能力较弱，且在各种癌症类型中的突变频率较低。

2. UTY在癌症中的作用

2.1. 前列腺癌

在前列腺癌中，UTY的表达模式可能与疾病进展和雄激素受体信号传导相关，但其确切的功能贡献尚不如UTX明确。初步研究表明，UTY可能通过其与染色质重塑机制的相互作用，调节雄激素反应性基因网络，从而影响前列腺肿瘤的转录谱。泛癌分析显示表观遗传修饰因子失调，并表明UTY可能影响性别二态性结果。针对UTY支架功能的治疗，在前列腺癌等男性特异性癌症中具有前景。具体来说，UTY已被确定为与雄激素受体相关的KDM6复合物的一个组分，尽管缺乏催化功能，但它可能促进额外的共激活因子募集到靶基因启动子。这一结构作用意味着UTY可能有助于维持雄激素依赖性转录程序，从而可能影响前列腺癌的肿瘤生长和治疗反应。功能研究表明，UTY可能有助于前列腺上皮细胞的分化，并可能与前列腺癌的易感性相关，作为前列腺谱系特异性转录因子的下游效应因子发挥作用。NKX3.1是前列腺上皮发育中最先被调控的基因之一，其表达在前列腺肿瘤发生的早期阶段常常减少，这可能导致分化受损和癌症风险增加。功能分析表明，NKX3.1–G9a–UTY转录调控网络在前列腺分化中起关键作用。在此网络中，NKX3.1与组蛋白甲基转移酶G9a（EHMT2）发生物理相互作用，后者是调控H3K9甲基化和分化程序的关键染色质修饰因子。染色质免疫沉淀实验表明，NKX3.1直接与UTY启动子相互作用并促进G9a的募集，导致UTY的转录激活。功能缺失实验进一步证实，UTY在NKX3.1驱动的前列腺细胞分化中扮演关键介质角色。在表达NKX3.1的人前列腺上皮细胞中敲低UTY，会导致管腔分化标志物的诱导丧失。这些发现共同表明，NKX3.1–G9a–UTY轴的破坏会损害前列腺谱系的保真性，使前列腺上皮细胞更容易发生恶性转化。

2.2. 头颈癌

在头颈部恶性肿瘤中，UTY的作用在很大程度上尚未被探索，不过组蛋白修饰酶（如NSD甲基转移酶家族）的广泛失调在头颈部鳞状细胞癌的发病机制中已有充分记录。实验室数据显示，在转移性和非转移性口腔癌细胞系中，UTY均显著下调。在这些细胞中外源性过表达UTY显著抑制了增殖和侵袭。对公共头颈肿瘤数据集的生物信息学分析表明，UTY表达随着肿瘤分期的进展而逐渐降低，并且UTY的缺失与患者较差的预后密切相关。然而，对口腔癌中UTY作用的具体研究有限，但其同源基因UTX在口腔鳞状细胞癌中的功能意义已被阐明，其过表达与侵袭性肿瘤进展和不良临床结果相关。TCGA数据分析表明，UTY表达缺失与头颈部鳞状细胞癌患者的不良预后显著相关。鉴于UTX和UTY具有高度的序列同源性和结构域，UTY可能通过其支架染色质修饰复合物的能力，类似地影响头颈部肿瘤的致癌通路，但目前缺乏直接的实验证据。

2.3. 尿路上皮癌

在尿路上皮癌中，已有报道在膀胱癌中存在UTX（一种拮抗EZH2活性的H3K27组蛋白去甲基化酶）的功能缺失性突变，这表明该催化功能的缺失可能使表观遗传平衡转向更具致癌性的状态。鉴于UTY是UTX的同源基因，其在尿路上皮癌中的功能影响可能与UTX的肿瘤抑制作用存在显著差异，可能通过其在染色质修饰复合物内的结构相互作用发挥作用，而非直接酶促调控H3K27me3。这种结构能力意味着UTY可能在染色质重塑组装中充当支架蛋白，可能影响控制尿路上皮分化和增殖的转录共调控因子的募集或稳定性。值得注意的是，在患有尿路上皮膀胱癌的男性患者中已报道了UTY基因的拷贝数变异，这表明影响该位点的基因组改变可能有助于疾病发病机制。此外，UTY位于Y染色体上，其性别特异性表达模式可能在男性尿路上皮肿瘤中引入独特的表观遗传脆弱性，这可能影响观察到的两性间癌症发病率和进展的差异。

2.4. 血液系统癌症

在血液系统恶性肿瘤中，UTY与其同源基因UTX之间的功能相互作用已被研究，以确定UTY是否能在肿瘤发生过程中补偿UTX的肿瘤抑制活性。尽管UTY先前被认为缺乏去甲基化酶活性，但最近的研究表明，它在敲除模型中可以部分补偿UTX功能，这表明其在维持表观遗传稳态中具有潜在作用。然而，由于影响底物结合的点替换，UTY的去甲基化酶活性明显低于UTX，这限制了其直接逆转H3K27me3修饰的能力。尽管存在这种催化缺陷，功能研究表明UTY可能保留抑制髓系白血病发生的能力，证据表明在Utx缺陷小鼠中，CRISPR-Cas9介导的Uty敲除会增加造血干细胞自我更新，并重现Utx-null雌性中观察到的白血病表型。该发现得到人类癌细胞系基因组分析的支持，分析显示UTX和UTY的联合缺失是男性恶性肿瘤（包括血液系统和实体器官癌症）中的常见事件，在这些癌症中，UTY微缺失或突变常伴随UTX失活。这种同时失活表明，UTY可能在雄性细胞中作为单倍剂量不足的肿瘤抑制因子发挥作用，其缺失与UTX缺陷协同作用，通过破坏染色质调控网络促进致癌转化。从机制上讲，这种肿瘤抑制能力似乎通过非催化方式运作，因为全基因组谱分析表明，Utx缺失导致染色质可及性和H3K27Ac水平显著改变，而不是H3K27me3的广泛变化。具体而言，UTX介导的肿瘤抑制涉及对ETS和GATA转录程序的逆向调控，这一功能与其催化失活的同源基因UTY共享。这种功能冗余性表明，UTY可以在不依赖于赖氨酸去甲基化酶活性的情况下，维持关键的染色质调控网络并抑制白血病发生。

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  急性髓系白血病（AML）：在急性髓系白血病中，UTY在疾病进展中的作用受到与Y染色体丢失相关的显著影响，Y染色体丢失是男性衰老过程中常见的体细胞事件。UTY位于Y染色体上，Y染色体丢失导致造血祖细胞和干细胞中UTY基因表达的完全缺失。在机制上，UTY在造血过程中主要发挥非酶功能。UTY与转录共抑制因子TLE1相互作用，并被RUNX1募集到染色质，RUNX1是造血分化过程的关键调节因子。在这一过程中，UTY可能通过抑制RUNX1靶基因，促进正常的髓系分化。UTY的缺失破坏了这一抑制通路，导致RUNX1活性异常、分化受阻以及未成熟髓系祖细胞的积聚，这是急性髓系白血病的特征。基因组学研究指出，UTY的缺失常伴随男性急性髓系白血病中UTX的突变或缺陷，导致转录景观显著不稳定。在染色质水平，UTY和UTX联合缺陷导致增强子景观改变，引起H3K27ac和H3K4me1失调，并伴随着致癌性ETS驱动程序的异常激活以及肿瘤抑制性GATA通路的抑制。重要的是，这些缺陷可以通过酶活性失活的UTX或UTY来补救，表明UTY的白血病抑制作用独立于组蛋白去甲基化。这些发现共同表明，UTY作为一种非催化性染色质调节因子，其缺失导致造血祖细胞的扩增和不规则的自我更新，从而支持急性髓系白血病的发生和发展。
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  T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）：T细胞急性淋巴细胞白血病在血液系统恶性肿瘤中表现出显著的性别偏向，男性发病率显著占优势。这种现象部分归因于UTX和UTY的基因剂量差异。女性由于X染色体失活逃逸，保留了两个功能性UTX等位基因，而男性则依赖于一个UTX拷贝连同UTY。在此背景下，UTY是唯一能部分补偿UTX缺失的同源基因。UTY在T细胞急性淋巴细胞白血病中的作用主要是非酶促的，其核心在于维持关键发育位点的染色质组织和增强子完整性。通过其TPR结构域，UTY与TLE1和RUNX1组装转录抑制复合物，这些复合物在调节T细胞受体信号传导、谱系定向和成熟中发挥重要作用。UTY缺失会破坏RUNX1介导的抑制，导致T细胞分化缺陷以及易受致癌转化的未成熟或异常编程T细胞群的持续存在。当与UTX突变或功能不全结合时，UTY缺失会导致增强子景观的严重破坏、NOTCH1相关转录程序的失调以及白血病性T细胞祖细胞的持续自我更新。因此，在T细胞急性淋巴细胞白血病中，UTY作为疾病外显率和严重程度的性别特异性修饰因子，在男性中减轻UTX缺失的致癌后果，而在缺失时加剧白血病转化。

2.5. 肾癌

在肾癌，特别是透明细胞肾细胞癌的背景下，UTY基因与反复出现的体细胞Y染色体丢失以及随后Y连锁表观遗传调节因子的转录下调相关。广泛的基因组研究表明，Y染色体丢失是男性透明细胞肾细胞癌中最常见的染色体异常之一，在肿瘤中的发生率为约36%–43%。这种异常是肿瘤特异性的，不同于在外周血中观察到的与年龄相关的Y染色体嵌合丢失。转录组分析表明，UTY是在发生体细胞Y染色体丢失的肿瘤中显著下调的Y连锁基因之一，其表达水平与缺乏Y染色体的肿瘤细胞比例呈负相关。值得注意的是，UTX在透明细胞肾细胞癌中反复发生突变或缺失，被认为是参与染色质重塑和表观遗传调控的关键肿瘤抑制因子。该研究进一步强调，男性肿瘤中UTY的缺失与女性肿瘤中UTX的失活平行，表明UTY在肾癌中具有性别特异性的肿瘤抑制作用。尽管UTY在肾癌中的直接功能实验有限，但对另一个Y染色体丢失相关的Y连锁去甲基化酶KDM5D的功能研究表明，其外源表达显著降低了Y染色体丢失阳性肾癌细胞系的活力，这支持了Y连锁表观遗传调节因子在透明细胞肾细胞癌中作为肿瘤抑制因子的更广泛概念。综上所述，这些发现表明，通过体细胞Y染色体丢失导致UTY下调，通过加强表观遗传不稳定性和破坏通常限制肿瘤发展的染色质调控网络，促进了肾癌的发病机制。

2.6. 乳腺癌

鉴于UTY在乳腺癌中的直接证据有限，目前的理解主要从其同源基因UTX的研究中推断。在乳腺癌亚型中，EZH2-H3K27me3轴已被证明驱动转移进展，EZH2表达与基底样肿瘤和腹膜转移中的KRT14水平相关。尽管EZH2不依赖的机制，涉及UTX等去甲基化酶，也可能在其他转移部位参与H3K27me3的调控。EZH2的高表达水平被认为是侵袭性乳腺癌的一个指标，并参与肿瘤发生、进展、转移和干细胞调控。EZH2经常上调并促进侵袭性肿瘤生长，这表明UTY与PRC2复合物之间的相互作用可能类似地影响这些恶性肿瘤的表观遗传景观和治疗反应。由于缺乏可行的治疗选择，生存结果特别差的Luminal B亚型凸显了明确遗传和表观遗传机制如何独特调节不同转录网络的必要性。由甲基转移酶EZH2（作为PRC2复合物的一部分）对组蛋白3的赖氨酸27进行三甲基化，是基因沉默的重要机制。

2.7. 其他实体瘤

除了在膀胱癌和血液系统恶性肿瘤中的意义外，UTY的缺失正日益被认为是多种实体瘤的重要因素，这主要归因于其与Y染色体丢失的关联。广泛的流行病学和基因组研究表明，Y染色体丢失在包括肺、前列腺和结肠在内的多种癌症中普遍存在。这种现象与男性的不良预后、基因组不稳定性增加以及癌症相关死亡风险升高相关。UTY缺失导致了一个关键的转录平衡调节因子的消除。UTY属于以X-Y配对为特征的保守染色质调节因子组，还包括UTX，并在染色质组织和基因表达调控中扮演关键角色。尽管UTY固有的去甲基化酶活性有限，但它在COMPASS相关的染色质调控网络中发挥重要作用，有助于维持转录活性和抑制性染色质状态之间的平衡。UTY水平的降低导致男性细胞中KDM6家族剂量减少，这促进了H3K27me3的积累，抑制了分化相关基因的表达，并增强了细胞可塑性。对TCGA数据集的泛癌分析表明，Y染色体丢失是男性癌症中最常见的体细胞改变之一，频率在20%到40%之间，具体取决于肿瘤类型。这种反复丢失导致UTY等Y连锁基因的表达减少，支持了其在表观遗传调控中的剂量依赖性作用。这一观察结果与UTY可能作为肿瘤抑制因子、通过影响染色质组织而非催化机制发挥作用的观点一致。除了对肿瘤细胞的直接影响外，UTY的缺失还可能通过影响免疫反应来促进实体瘤的进展。造血细胞中Y染色体丢失与免疫功能障碍、T细胞反应改变以及癌症死亡率上升有关。这表明UTY缺陷可能损害免疫监视并促进肿瘤逃逸。最近的研究结果表明，由Y染色体丢失驱动的UTY缺失可能导致对DDX3X和EIF1AX等X连锁同源基因的常见脆弱性和合成致死依赖性，这可能为治疗干预提供潜在途径。这些发现共同提出了一个模型，即UTY作为一种具有广泛影响的染色质相关肿瘤抑制因子。其缺失似乎通过导致转录失调、分化受阻和跨多种癌症类型的免疫逃逸，在癌症发展中扮演重要角色。

3. 讨论

来自血液系统、前列腺、尿路上皮、肾、头颈癌症的集体研究结果，标志着对UTY在癌症生物学中贡献的理解发生了范式转变，从历史上将其归类为催化失活的遗迹，转变为认识到其作为染色质调控机制关键结构成分的重要作用。UTY并非冗余的进化遗迹，而是通过其支架关键共激活因子复合物和调节不同组织类型增强子景观的能力，对致癌性转录程序产生显著影响。这种支架功能在COMPASS复合物的背景下尤其关键，UTY在此与KMT2C/D相互作用以维持H3K4单甲基化，并促进ATP依赖性染色质重塑因子如SMARCA4和CHD4的募集，从而维持正常细胞分化和抑制恶性转化所需的表观遗传景观。以UTY非催化功能为治疗靶点，其意义得到了以下证据的支持：UTX介导的肿瘤抑制是通过对ETS和GATA转录程序的逆向调控实现的，这一机制可以通过催化失活的突变体重现。这一机制见解表明，旨在恢复或模拟UTY支架活性而非抑制其酶功能的药理学策略，可能为UTY缺陷的恶性肿瘤提供一种新的治疗途径。最终，将UTY视为染色质调控网络中关键的结构效应因子，为理解癌症易感性的性别特异性差异提供了一个完善的框架，并为开发针对UTX/UTY缺陷肿瘤的表观遗传依赖性的精准疗法提供了信息。值得注意的是，UTY是染色质调控机制的一个关键非催化成分，其作为结构支架，通过整合到COMPASS和SWI/SNF复合物中来维持增强子活性并抑制致癌转录程序。这种募集机制的破坏，如在SMARCA4缺陷模型中观察到的，会导致染色质区域关闭和GATA结合增强子位点的可及性丧失，这突显了COMPASS介导的组蛋白修饰与SWI/SNF依赖性染色质重塑之间的功能相互依赖性。这种相互依赖性表明，表观遗传景观的完整性依赖于组蛋白修饰因子和ATP依赖性重塑因子的协同作用，其中一个组分的丢失可能导致广泛的转录失调。这种脆弱性进一步体现在观察中，即SMARCA4突变细胞对KDM6A/UTX和KDM6B/JMJD3表现出强烈的依赖性，抑制这些组蛋白去甲基化酶会损害细胞活力，并在临床前模型中显示出抗肿瘤效果。这些发现共同突显了在表观遗传失调的癌症中利用合成致死相互作用的潜力，染色质稳态的破坏创造了独特的治疗脆弱性，可以通过靶向这些脆弱性来恢复正常的基因表达模式。因此，治疗策略可能聚焦于开发小分子或降解剂，特异性调节这些染色质调控复合物的组装或稳定性，以纠正具有UTY或UTX功能受损的恶性肿瘤中的异常转录程序。

4. 未来展望

未来的癌症研究应优先确定构成UTY支架作用基础的确切结构特征，并揭示针对UTX/UTY缺失肿瘤的治疗性合成致死脆弱性。这些努力最终可能导向开发靶向疗法，以恢复表观遗传平衡并改善患有这些侵袭性癌症患者的预后。具体而言，研究血液系统恶性肿瘤中SWI/SNF复合物的动态组成，可能揭示新的合成致死关系，因为残留复合物在亚基失活后可能获得可被药物靶向的致癌功能。然而，关键挑战仍然存在，即针对UTY或SMARCA4等缺乏深度酶活性口袋的染色质支架蛋白，其成药性面临固有挑战；存在对旁系同源通路产生脱靶效应的风险。这种联合疗法的概念框架得到了对Polycomb与其他表观遗传修饰之间串扰机制日益加深的理解的支持，这为靶向癌症特征性的失调表观遗传景观提供了理论依据。