利用可解释机器学习方法识别过敏性支气管肺真菌病的误诊因素

《Journal of Asthma and Allergy》：Identification of Misdiagnosis Factors in Allergic Bronchopulmonary Mycosis Using Explainable Machine Learning

　　摘要
背景：过敏性支气管肺曲霉病/真菌病（ABPA/ABPM）由于临床和影像学特征的重叠，经常被误诊为肺结核。

方法：在一项回顾性队列研究中，我们调查了89名由多学科团队（MDT）确诊的ABPA/ABPM患者的误诊决定因素，并区分了因果关系与虚假关联。我们使用了带有SHAP解释的机器学习模型以及双重机器学习框架，来估计五个关键特征的平均治疗效果，同时调整了主要混杂因素。

结果：免疫学标志物被确定为误诊的主要因素。总血清IgE显示出最强的保护性因果效应，其次是烟曲霉特异性IgE。支气管扩张也显示出一定的保护作用。这些发现在不同协变量平衡、重叠情况和安慰剂分析中都是一致的。

结论：我们的结果表明，ABPA/ABPM的误诊主要是由于免疫学特征的识别不足，而不是影像学发现的问题，这强调了系统性的免疫学评估在减少诊断延迟和不必要的抗结核治疗方面的重要性，特别是在结核病高发地区。

图形摘要：
该信息图分为三个部分：数据与处理、方法与结果以及临床意义。数据与处理部分描述了由MDT诊断为ABPA/M的89名患者，其中55例诊断正确，34例误诊。提到了使用z标准化进行数据标准化，并通过LASSO和交叉验证进行特征选择。图中显示了中国地图，突出了ABPA/M缺乏明确的诊断标准以及其常被误诊为肺结核的情况。方法部分概述了使用LASSO回归和交叉验证、涉及六个机器学习模型的模型选择以及SHAP分析进行模型解释的过程。结果与临床意义部分强调了特征选择的结果，指出Glmnet模型的性能最佳，AUC为0.808。研究确定了slgE和tIgE是关键因素，其水平低会导致误诊，并确认了它们的保护作用。临床意义包括识别误诊高风险患者，建议结合免疫学和影像学评估，以减少不当治疗。

关键词：过敏性支气管肺曲霉病；过敏性支气管肺真菌病；机器学习；SHAP；诊断

引言：
过敏性支气管肺真菌病（ABPM）是一组由免疫系统对气道真菌定植反应引起的肺部疾病，最常见的是由烟曲霉引起。这些疾病通常发生在患有慢性呼吸系统疾病（尤其是哮喘或囊性纤维化（CF）的患者中，但偶尔也会发生在没有易感条件的个体或其他慢性肺病患者（如支气管扩张或慢性阻塞性肺病（COPD）中）。其中，过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）是最具代表性的类型，是由对烟曲霉气道定植的超敏反应引起的。ABPA的一个标志性特征是存在真菌特异性免疫球蛋白E（sIgE）以及显著升高的总血清IgE水平。在临床实践中，血清IgE不仅对诊断至关重要，还对监测疾病活动和治疗反应具有重要意义。因此，IgE被认为是ABPA免疫病理发生的关键介质。由于ABPA/ABPM的临床表现非特异性强且临床医生对其认识不足，导致误诊率很高，有时可能长达十年。在常规临床实践中，很难将其与其他呼吸系统疾病（包括肺结核、肺炎、肺癌和哮喘）区分开来，其中肺结核是最常见的鉴别诊断对象。在结核病高发地区（尤其是非洲和亚洲），即使微生物学检查结果为阴性，患者也常被经验性地治疗为肺结核。因此，在这些地区，ABPA/ABPM被误诊为肺结核的比例一直很高。中国是全球结核病负担最重的国家之一，据报道有高达57%的ABPA/ABPM患者被误诊为肺结核、肺炎或肺脓肿。其他高负担地区也观察到了类似的模式。例如，2006年在印度进行的一项研究显示，126名ABPA患者中有59人最初被误诊为肺结核并接受了抗结核治疗；2009年的一项回顾性分析中，高达91%的患者最初接受了抗结核治疗；另有报告指出，约21%的ABPA/ABPM患者最初被诊断为肺结核，约10%的患者被当作涂片阴性肺结核病例处理并接受了长期抗结核治疗。这种误诊不仅带来了不必要的经济和医疗负担，还使患者面临肝毒性、胃肠道不适等不良反应，以及耐药结核分枝杆菌的出现。此外，不当的治疗可能会进一步损害免疫功能，导致真菌感染失控和疾病进展。尽管近年来对ABPA/ABPM的认识有所提高，但在临床实践中误诊和漏诊仍然普遍存在。系统性地研究ABPA/ABPM误诊的相关因素仍然相对有限。机器学习（ML）为建模多维临床特征与疾病结果之间的复杂非线性关系提供了灵活的分析框架，已被越来越多地应用于诊断和预后研究，为提高诊断准确性和识别误诊因素提供了新方法。

参与者与数据收集：
本研究回顾性地纳入了2017年1月至2025年3月期间在中南大学湘雅医院由多学科团队（MDT）确诊的ABPA/ABPM患者。此外，应用了已建立的诊断标准（ISHAM 2013/2024、Asano 2021和RS标准）来说明该队列在当前诊断框架下的分类方式。排除符合以下任何条件的患者：年龄≤18岁、怀孕、存在其他弥漫性肺部疾病、诊断前2个月内接受过全身抗真菌治疗、过去3个月内使用过口服皮质类固醇超过3周、免疫功能低下或患有恶性肿瘤。为最小化诊断不确定性，所有纳入的患者都经过仔细评估以排除活动性结核病。排除具有结核病微生物学证据（如抗酸杆菌涂片阳性、分枝杆菌培养阳性或核酸扩增试验阳性）的患者，以及那些临床或影像学表现高度提示活动性结核病但随后被证实或对结核病治疗有反应的患者。

统计分析与机器学习建模：
统计分析使用R软件（版本4.4.2）、GraphPad Prism 10和SPSS 27进行。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。连续变量的正态性在分析前进行了评估，数据根据需要总结为均值（标准差）或中位数（四分位数范围）。连续变量的组间比较使用Student’s t检验或Mann–Whitney U检验进行。分类变量以计数和百分比的形式呈现，并在适当情况下使用χ2检验或Fisher’s精确检验进行比较。建模工作流程在mlr3框架内开发，包括六个机器学习分类器：正则化逻辑回归（glmnet）、朴素贝叶斯、k最近邻（K-KNN）、决策树（rpart）、随机森林（ranger）和极端梯度提升（XGBoost）。为了防止过拟合并提高泛化能力，采用了5折交叉验证方法进行模型训练和评估。采用了一种基准策略来系统地评估和比较不同机器学习模型的性能。每个模型都在标准化数据集上使用了一组一致的绩效指标进行评估，包括准确性、平衡准确性、F-beta分数、敏感性和特异性，以便跨模型进行客观比较。模型性能进一步通过自助重采样进行评估，包括ROC曲线下面积（AUC）及其95%置信区间、Brier分数和校准曲线。AUC最高的模型被确定为最优模型，其余指标用于补充评估。随后进行了决策曲线分析（DCA）以评估临床效用。此外，应用了SHapley Additive Explanations（SHAP）来量化每个特征对模型预测的贡献，提高了模型的可解释性。所有变量（包括IgE相关指标）均被视为连续特征，未预先设定分层阈值。

因果推断分析：
为了验证预测模型确定的关键特征是否真的对误诊有因果影响，而不是单纯的统计相关性，我们采用了双重机器学习（DML）方法。该方法利用正交化技术消除了混杂变量（如年龄、性别、哮喘史）的影响，从而分离出特定特征对结果的“净效应”。我们计算了五个核心因素的平均治疗效果（ATE）：总血清IgE、F.sIgE、HAM、支气管扩张和HPI。为了确保因果估计的稳健性，对每个因素进行了三步质量控制程序：（1）协变量平衡检查（Love Plot）以确保公平分组；（2）倾向得分重叠检查（Overlap Plot）以验证样本可比性；（3）安慰剂测试以确认结果对抗随机噪声的统计显著性。

结果：
共纳入89名临床诊断为ABPA/ABPM的患者。其中36名符合ISHAM（2013）诊断标准，45名符合更新的ISHAM（2024）标准，57名符合Asano（2021）标准，24名被归类为可能病例。根据修订后的评分（RS）标准，67名患者被诊断为ABPA/ABPM，16名被归类为可能病例。总体而言，34名患者（38.2%）之前被误诊为肺结核，其中14名（41.2%）接受了经验性抗结核治疗。另有24例最初被诊断为肺炎，2例为复发性哮喘，9例为肺癌。其余患者在初次就诊时被正确诊断为ABPA/ABPM。由于肺癌和肺炎通常可以根据影像学和临床特征更容易与ABPA/ABPM区分，且误诊为肺炎通常不会导致长期或严重的误治，因此本研究主要关注被误诊为肺结核的患者。为了探讨与误诊相关的临床差异，患者被分为误诊组（n=34）和非误诊组（n=55）。两组的基线特征在表1中呈现。两组在年龄、性别或哮喘患病率方面没有显著差异。相比之下，误诊组从症状出现到确诊的时间显著延长（93.5 [68.8–208.5]个月 vs. 36.0 [6.0–84.0]个月，p = 0.001）。表1 临床特征 下载CSV 显示表格研究人群的基线特征在表1中呈现。误诊组的患者喘息频率较低（55.8% vs. 83.6%，p = 0.006），并且总血清IgE水平显著较低（458.0 [353.3–662.9] vs. 1572.0 [1235.0–2155.0] IU/mL，p = 0.000），sIgE（0.6 [0.3–2.0] vs. 9.4 [6.4–14.9] KUA/L，p = 0.000），sIgG（92.5 [52.4] vs. 202.2 [111.1] KUA/L，p = 0.000）和CEA（4.8 [1.6] vs. 5.9 [2.7] ng/mL，p = 0.023）。在其他症状、外周血嗜酸性粒细胞计数或其他血液学参数方面，两组之间没有显著差异。值得注意的是，误诊组的IgE相关指标通常处于低或临界范围内，而在正确诊断的患者中则主要观察到显著升高的水平，这表明IgE水平与误诊风险之间存在梯度关系。肺功能分析显示，误诊组的FEV1和FEV1/FVC比率显著高于非误诊组。影像学评估显示，支气管扩张（91.2% vs. 70.9%，p = 0.032）、黏液栓（32.4% vs. 60.0%，p = 0.016）、肺浸润（70.6% vs. 47.3%，p = 0.047）和HAM（14.7% vs. 43.6%，p = 0.005）在误诊组中较少见。两组在真菌学发现或支气管镜检查中检测到黏液栓方面没有统计学上的显著差异。特征选择使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行特征选择。图1A和B展示了变量的系数轨迹。通过迭代五折交叉验证程序确定了最优惩罚参数。保留了与诊断密切相关的11个变量，包括sIgE、总血清IgE、HAM、真菌证据、支气管扩张、嗜酸性粒细胞计数、肺浸润史、sIgG、哮喘、CEA和黏液栓。这些特征随后被用于模型构建。图1 基于Lasso回归的特征筛选。注意：(A) 在Lasso回归模型中选择参数λ的最优值是通过交叉验证方法进行的；(B) 变量系数的变化特征。阅读此图的详细描述图像A显示y轴为二项偏差，x轴为Log lambda的图表。该图表显示了一条带有标记数据点的曲线，说明了二项偏差与Log lambda之间的关系。图像B显示y轴为系数，x轴为Log lambda的图表。多条线表示随着Log lambda变化的不同系数的轨迹，展示了Lasso回归对特征选择的影响。模型性能比较开发了六个机器学习模型来探索与将ABPA/ABPM误诊为肺结核相关的因素。图2基于接收者操作特征（ROC）曲线展示了每个模型的区分性能。总体而言，所有六个模型都表现出令人满意的分类能力，其中glmnet模型表现最佳（AUC = 0.808，95% CI: 0.567–1.000）。XGBoost模型排名第二（AUC = 0.769，95% CI: 0.471–1.000）。其余模型也显示出可接受的预测能力，性能依次降低：朴素贝叶斯（AUC = 0.750，95% CI: 0.485–1.000）、K-KNN（AUC = 0.683，95% CI: 0.422–0.943）、ranger（AUC = 0.773，95% CI: 0.311–1.000）和rpart（AUC = 0.615，95% CI: 0.318–0.913）。图2 基于自助重采样的机器学习模型的ROC曲线。注意：glmnet：正则化逻辑回归；朴素贝叶斯：朴素贝叶斯；kknn：K-最近邻；rpart：回归树；ranger – 随机森林；XGBoost：极端梯度提升。阅读此图的详细描述图表显示了六个机器学习模型的接收者操作特征曲线。x轴标记为“1 - 特异性”，y轴标记为“敏感性”。模型由不同颜色的线条表示：scale dot encode dot glmnet（AUC等于0.808，95%置信区间：0.567–1.000），scale dot encode dot kknn（AUC等于0.683，95%置信区间：0.422–0.943），scale dot encode dot naive underscore bayes（AUC等于0.750，95%置信区间：0.485–1.000），scale dot encode dot ranger（AUC等于0.673，95%置信区间：0.311–1.000），scale dot encode dot rpart（AUC等于0.615，95%置信区间：0.318–0.913）和scale dot encode dot XGBoost（AUC等于0.769，95%置信区间：0.471–1.000）。glmnet模型在曲线下面积最大，表明其性能最佳。对角虚线代表无区分线。表2总结了六个机器学习模型在区分误诊病例方面的比较性能。总体而言，glmnet、XGBoost和ranger模型在所有评估指标上表现出相对较高且平衡的分类指标。在所有模型中，glmnet表现出最佳的整体性能，具有最高的敏感性（0.831）、特异性（0.752）和F-beta分数（0.786）。XGBoost模型实现了相当的准确性（0.730）和平衡准确性（0.750），而ranger的特异性略低（0.656），但保持了较高的敏感性（0.815）。相比之下，朴素贝叶斯和rpart模型的分类能力中等，准确性在0.618到0.661之间，平衡准确性在0.65–0.69左右。K-KNN模型在所有指标上的表现最差，显示出较低的敏感性和整体区分能力。总体而言，glmnet模型在敏感性和特异性之间取得了最理想的平衡。鉴于其优越的区分性能和鲁棒性，最终选择了glmnet进行后续校准和决策曲线分析。表2 基准测试结果 下载CSV 显示表格决策曲线分析（DCA）表明，glmnet模型在广泛的阈值概率范围内提供了稳定的净临床效益（图3A），支持其潜在的临床应用性。校准分析显示Brier分数为0.120，反映了预测概率与观察结果之间的一致性以及令人满意的模型区分和校准性能（图3B）。总体而言，这些结果证明了使用glmnet模型作为后续基于SHAP的可解释性分析的基础是合理的。图3 校准能力和模型的临床效益。注意：(A) 决策曲线分析（DCA）；(B) 校准曲线。阅读此图的详细描述图像A显示了一个决策曲线分析图，y轴为净效益，x轴为阈值概率。该图表包括三条曲线：“outcome ~ pred”、“All”和“None”。“outcome ~ pred”曲线随着阈值概率从0.0增加到1.0而呈下降趋势。“All”和“None”曲线保持在0.0。x轴还包括一个成本：效益比率，范围从1:100到100:1。图像B显示了一个校准图，y轴为观察概率，x轴为预测概率。该图表包括三条线：“Apparent”、“Bias-corrected”和“Ideal”。“Apparent”和“Bias-corrected”线条紧密跟随“Ideal”线条，表明校准良好。图表包括Brier分数：训练队列的Brier分数为0.121，1000次自助法的Brier分数为0.120，95%置信区间为0.084到0.155。解释性分析SHAP摘要图（图4A和B）展示了每个特征在正确诊断ABPA/ABPM中的相对重要性。结果表明，sIgE（0.142）、总血清IgE（0.097）、HAM（0.045）、真菌证据（0.039）和嗜酸性粒细胞计数（0.030）是对模型诊断性能影响最大的关键预测因子。相比之下，支气管扩张（0.036）和肺浸润（0.022）显示出负的SHAP值，表明这些特征的较高水平可能导致模型将ABPA/ABPM病例错误地分类为肺结核。为了进一步阐明各个特征在预测框架中的贡献和相互作用，使用shapviz包生成了力图（图4C）和依赖散点图（图5）。力图可视化了特征贡献的排名及其对ABPA/ABPM预测的累积影响，最终预测概率高达0.98。图4 SHAP摘要图。注意：(A) SHAP摘要图；(B) SHAP摘要条形图；(C) SHAP力图；SHAP摘要图显示了每个特征对ABPA/ABPM诊断模型的贡献。特征按平均绝对SHAP值排序。每个点代表一个患者，x轴上的位置表示其影响的方向和大小。点的颜色由特征值决定（黄色 = 低，紫色 = 高）。缩写：F.sIgE，真菌特异性IgE；HAM，高衰减黏液；F.evidence，真菌证据；HPI，肺浸润史；F.sIgG，真菌特异性IgG。阅读此图的详细描述图像A显示了一个SHAP摘要图，其中F.sIgE、Total.serum.IgE等特征根据SHAP值从负到正绘制。特征值由渐变表示。图像B显示了一个条形图，y轴为F.sIgE和Total.serum.IgE等特征，x轴为平均绝对SHAP值，表示它们的重要性。图像C显示了一个力图，y轴为F.sIgE和Total.serum.IgE等特征，x轴为phi值，表示它们对预测的贡献。实际预测为0.98，平均预测为0.62。图5 SHAP依赖图。注意：(A) 真菌特异性IgE；(B) 总血清IgE；(C) 高衰减黏液；(D) 真菌证据；(E) 支气管扩张；(F) 嗜酸性粒细胞计数；(G) 肺浸润史；(H) 哮喘；(I) 癌胚抗原；(J) 真菌特异性IgG；(K) 黏液栓的存在；SHAP依赖图显示了特征值对预测的影响，颜色表示另一个特征的值。文本描述了各种特征的SHAP依赖图，每个特征的SHAP值在y轴上，具体特征值在x轴上。图像A显示F.sIgE从0到100，阈值为6.5。图像B显示Total.serum.IgE从3000到12000，阈值为350。图像C显示HAM从0.00到1.00。图像D显示F.evidence从0.00到1.00。图像E显示Bronchiectasis从0.00到1.00。图像F显示EOS.count从0到6。图像G显示HPI从0.00到1.00。图像H显示Asthma从0.00到1.00。图像I显示CEA从0到16。图像J显示F.sIgG从0到500。图像K显示Mucus.plug从0.00到1.00。每个图表都包括一个颜色渐变，表示特征值从10到5000或0.00到1.00，取决于图表。图5显示较高的sIgE、总IgE、HAM和真菌证据强烈推动预测偏向ABPA/ABPM，而肺浸润则偏向肺结核。重要的是，这些效应是从连续变量建模中得出的，而不是预定义的分类阈值，允许识别整个IgE值范围内的非线性关系。误诊因素的因果效应分析为了超越相关性并理解误诊的驱动因素，我们量化了关键临床特征的因果效应（图6）。分析揭示了特征重要性的明确层次结构：图6 关键临床因素对误诊风险的因果效应。注意：该森林图展示了五个关键临床因素对误诊概率的平均治疗效果（ATE），使用双机器学习（DML）框架估计。绿色条形（负ATE值）代表显著降低误诊风险的保护因素。红色条形（正或接近零的ATE值）表示风险因素或具有可忽略不计因果影响的特征。分析显示，总血清IgE（ATE = ?0.213）和F.sIgE（ATE = ?0.135）是防止误诊的最强因果驱动因素。相比之下，放射学标志如高衰减黏液（HAM）和肺浸润史（HPI）的ATE值接近零（分别为0.028和0.027），表明在没有免疫学证据的情况下，它们的独立诊断价值有限。缩写：ATE，平均治疗效果；F.sIgE，烟曲霉特异性IgE；HAM，高衰减黏液；HPI，肺浸润史。阅读此图的详细描述条形图显示了所有因素对误诊的因果效应。x轴标记为“平均治疗效果（ATE）”，并注明“负 = 保护因素”。y轴列出了因素：HAM、HPI、Bronchiectasis、F.SIgE和Total.serum.IgE。HAM的ATE为0.028，HPI为0.027，Bronchiectasis为负0.091，F.SIgE为负0.135，Total.serum.IgE为负0.213。正值用红色表示，表示较高的风险，而负值用绿色表示，表示保护因素。首先，免疫学标志是明确的保护因素。总血清IgE显示出最强的因果保护作用（ATE = ?0.213），这意味着在控制了混杂因素后，高水平的IgE可以直接将误诊的概率降低约21.3%。同样，F.sIgE也显示出显著的保护效应（ATE = ?0.135）。其次，放射学和历史特征显示出有限的独立因果价值。尽管高衰减黏液（HAM）和肺部浸润史（HPI）是ABPA的典型症状，但它们的ATE值接近零（分别为0.028和0.027）。这表明，如果没有免疫学确认，这些症状不足以防止临床医生将疾病误诊为结核病。有趣的是，支气管扩张症显示出中等的保护效应（ATE = ?0.091），可能是因为严重的中央支气管扩张症会引发包括真菌病因在内的更广泛的鉴别诊断。这些因果发现的有效性经过了严格的验证（图7）。对所有五个因素的协变量平衡检查（Love图）显示，调整后的标准化平均差异降低到<0.1。倾向得分分布（重叠图）确认了组间良好的可比性。最重要的是，安慰剂测试表明，IgE和sIgE的估计效应显著偏离了随机噪声分布，证实了它们的临床显著性。

图7 因果推断模型的质量控制和验证。
注：五个分析的临床特征的全面验证图，分为五行：(A–C) 总血清IgE；(D–F) F.sIgE；(G–I) 高衰减黏液（HAM）；(J–L) 支气管扩张症；(M–O) 肺部浸润史（HPI）。左列（A, D, G, J, M）：协变量平衡检查（Love图）。这些图显示了调整前（灰色点）和调整后（蓝色菱形）的标准化平均差异（SMD）。蓝色菱形在0.1阈值（垂直红色虚线）内的收敛表明模型成功平衡了组间的基线特征。中间列（B, E, H, K, N）：安慰剂测试。这些图验证了估计因果效应的统计显著性。灰色直方图表示100次随机排列（噪声）的效应分布，而垂直红线标记了DML模型估计的实际平均治疗效应（ATE）。对于总血清IgE（B）、F.sIgE（E）和支气管扩张症（K），红线显著偏离噪声分布，证实了其保护效应的稳健性。相比之下，对于HAM（H）和HPI（N），红线位于噪声分布内，表明其因果影响可以忽略不计。右列（C, F, I, L, O）：倾向得分重叠图。这些图显示了对照组（蓝色）和治疗组（红色）的倾向得分概率密度分布。所有图中的广泛重叠区域（共同支持）确认了样本的可比性。

缩写：IPW，逆概率加权；SMD，标准化平均差异；ATE，平均治疗效应；DML，双重机器学习。

图像A显示了一个名为“协变量平衡：总血清IgE”的图表，x轴标记为“标准化平均差异（SMD）”，y轴显示了HAM、支气管扩张症、EOS计数、哮喘和年龄等因素。该图表比较了未调整和加权调整后的值，阈值设为0.1。图像B显示了一个名为“安慰剂测试：总血清IgE”的直方图，x轴标记为“计数”，y轴标记为“实际ATE（DMA）= 0.213”。图像C显示了一个名为“倾向得分重叠：总血清IgE”的图表，x轴标记为“倾向得分”，y轴标记为“密度”，比较了对照组和治疗组。图像D显示了一个名为“协变量平衡：FAIgE”的图表，其轴和因素与图像A相同。图像E显示了一个名为“安慰剂测试：FAIgE”的直方图，x轴标记为“计数”，y轴标记为“实际ATE（DMA）= 0.135”。图像F显示了一个名为“倾向得分重叠：FAIgE”的图表，其轴和因素与图像C相同。图像G显示了一个名为“协变量平衡：HAM”的图表，其轴和因素与图像A相同。图像H显示了一个名为“安慰剂测试：HAM”的直方图，x轴标记为“计数”，y轴标记为“实际ATE（DMA）= 0.031”。图像I显示了一个名为“倾向得分重叠：HAM”的图表，其轴和因素与图像C相同。图像J显示了一个名为“协变量平衡：支气管扩张症”的图表，其轴和因素与图像A相同。图像K显示了一个名为“安慰剂测试：支气管扩张症”的直方图，x轴标记为“计数”，y轴标记为“实际ATE（DMA）= 0.031”。图像L显示了一个名为“倾向得分重叠：支气管扩张症”的图表，其轴和因素与图像C相同。图像M显示了一个名为“协变量平衡：HPI”的图表，其轴和因素与图像A相同。图像N显示了一个名为“安慰剂测试：HPI”的直方图，x轴标记为“计数”，y轴标记为“实际ATE（DMA）= 0.037”。图像O显示了一个名为“倾向得分重叠：HPI”的图表，其轴和因素与图像C相同。

讨论
将ABPA/ABPM误诊为肺结核的情况已被广泛报道，尤其是在结核病负担较高的地区。这主要是由于临床表现和放射学特征有大量重叠，常常导致不适当的抗结核治疗和延迟发现潜在疾病。鉴于这种诊断复杂性，多项研究试图确定与此类误诊相关的因素。然而，大多数这些研究仅限于单变量比较，缺乏系统分析。2022年发表的一项研究报告称，误诊患者和正确诊断患者在肺功能参数、年龄或总IgE水平上没有统计学上的显著差异。然而，未被误诊的患者更可能出现嗜酸性粒细胞增多、支气管扩张症和CT影像上的黏液栓。此外，Nousheen Iqbal等人报告说，两组之间的唯一症状差异是咯血，而胸部X光检查结果缺乏特异性，肺部结节是最常见的放射学特征。尽管如此，这些研究主要依赖于传统的组间比较，无法捕捉多个变量之间的非线性关系或相互作用，也无法定量评估每个变量对误诊风险的相对贡献。本研究系统地分析了将ABPA/ABPM误诊为肺结核的原因，从预测和因果两个角度剖析了误诊的关键驱动因素。结果表明，免疫学标志物在防止误诊中起着核心和决定性作用。SHAP可解释性模型和双重机器学习因果分析一致显示，总IgE和sIgE具有显著的保护效应。在调整了潜在的混杂因素（包括年龄、性别和其他临床变量）后，保护关联仍然稳定，表明IgE相关指标不仅与正确诊断相关，而且可能直接影响临床决策过程。重要的是，这项研究的贡献不在于识别新的生物标志物，而在于提供了一种更全面的分析方法。总IgE和sIgE水平相对较低或处于临界值的患者倾向于被误诊，尤其是在疾病早期或非典型阶段，当时诊断阈值未得到满足。相比之下，传统上被认为是ABPA特征的放射学特征（如高衰减黏液和肺部浸润）显示出有限的独立因果价值。虽然这些影像学发现通常被认为是ABPA的标志性特征，但我们的结果表明，在没有免疫学确认的情况下，仅依赖放射学表现不足以可靠地区分ABPA/ABPM和传染病。这一发现强调了在临床实践中建立“免疫学优先”的诊断层次结构的必要性。值得注意的是，尽管我们的模型强调了IgE相关指标的重要性，但它们的实际表现受到预定义阈值的限制。我们的发现表明，IgE相关风险可能遵循更连续的模式，较低或临界水平的IgE在误诊病例中更为常见，这可能表明基于严格阈值的方法在特定临床背景下存在某些局限性。误诊患者的IgE水平通常较低或处于临界值，尤其是在疾病早期或非典型阶段。虽然降低阈值可能会减少漏诊，但不可避免地会增加过度诊断的风险。因此，一种整合免疫学、临床和放射学特征的更灵活的方法可能更为合适。该模型可以作为识别误诊风险增加的患者的辅助工具，特别是对于最初被怀疑患有结核病的人，从而促进进一步的诊断评估。然而，其性能受到基础数据集特征的影响，该数据集的规模相对较小，可能限制其普遍性。因此，需要在更大和更多样化的队列中进行验证，以确认这些发现并建立临床适用的阈值。

本研究没有预先定义固定的分类概率阈值。相反，该模型在一系列决策阈值下进行了评估，以评估其在不同临床情景下的稳健性和普遍性。虽然这种方法提高了灵活性，但缺乏明确定义的临床优化阈值可能会限制其在常规实践中的即时适用性。未来的研究应专注于确定平衡临床可解释性和实际用途的最佳决策阈值。所提出的模型旨在作为现有诊断标准的补充决策支持工具，而不是替代品。它可能有助于早期识别误诊风险较高的患者，特别是那些最初被怀疑患有结核病的人，从而支持进一步进行免疫学检查的优先级，并可能减少不必要的抗结核治疗。此外，研究人群的组成是一个重要限制。研究队列仅包括确诊的ABPA/ABPM患者，而没有包括同时患有活动性结核病但无ABPA/ABPM的患者作为对照组。因此，该模型并未设计用于直接区分ABPA/ABPM和结核病。先前的研究描述了几种ABPA/ABPM和结核病可能共存或重叠的临床情况，包括在结核病病史患者中发生的ABPA、活动性结核病同时存在的ABPA、当前或过去患有结核病的个体对曲霉菌的敏感性，以及ABPA最初被误诊为结核病的情况。我们数据集中缺乏这种异质性临床表现可能会限制我们的发现对现实世界诊断实践的普遍性。未来的研究应探索最佳阈值策略，并在更大、更多样化的队列中比较不同诊断标准的性能，特别是包括确诊结核病和重叠条件的患者，以进一步验证和扩展我们的发现的应用范围。

代码可用性
本研究分析中使用的代码可在向相应作者提出合理请求后获得。

缩写
ABPA，过敏性支气管肺曲霉病；ABPM，过敏性支气管肺真菌病；IgE，免疫球蛋白E；IgG，免疫球蛋白G；F.sIgE，曲霉菌/丝状真菌特异性IgE；F.sIgG，曲霉菌/丝状真菌特异性IgG；总血清IgE，血清中的总免疫球蛋白E；EOS.count，外周嗜酸性粒细胞计数；BALF，支气管肺泡灌洗液；NGS，下一代测序；Bx，支气管镜检查；CT，计算机断层扫描；HAM，高衰减黏液栓；HPI，肺部浸润史；ML，机器学习；SHAP，Shapley加性解释；AUC，接收者操作特征曲线下面积；F-beta，F-beta分数；Glmnet，正则化逻辑回归；NB，朴素贝叶斯；K-KNN，K最近邻；RPART，递归分割和回归树（决策树）；Ranger，随机森林；XGBoost，极端梯度提升；DCA，决策曲线分析。

伦理批准和参与同意
这项回顾性研究的伦理批准已获得中南大学湘雅医院的机构审查委员会批准（编号2023121128）。该研究遵循赫尔辛基宣言进行。由于其回顾性和观察性设计，伦理审查委员会免除了书面知情同意的要求。

作者贡献
所有作者都对所报告的工作做出了重要贡献，无论是概念设计、研究设计、数据获取、分析解释，还是所有这些方面；参与了文章的起草、修订或批判性审查；同意发表的版本；并同意对文章提交的期刊负责；并同意对工作的所有方面负责。

披露
作者声明在此工作中没有竞争利益。

数据共享声明
本研究未获得参与者数据的公开共享的书面知情同意。因此，鉴于数据的敏感性，支持数据集不向公众公开。