无溶剂/可规模化实现的机械化学辅助方法：将膦氧化物添加到醛类化合物中，从而实现一锅法串联合成P-C键的可持续工艺
《Green Chemistry》：Solvent-free/scalable mechanochemical-assisted addition of phosphine oxides to aldehydes: sustainable protocol for one-pot tandem P–C bond formation
【字体：
大
中
小
】
时间：2026年05月12日
来源：Green Chemistry 9.2
编辑推荐：
发展更绿色、更高效的合成方法是现代有机化学和主族化学的核心目标，尤其是在减少溶剂使用、能源消耗和环境影响方面。本文介绍了机械化学作为一种高效、经济、无需溶剂和催化剂、且可扩展的合成工具，用于具有显著降低环境足迹的P-C键的选择性化学形成。通过使用原子经济性的球磨法，将各种磷氧化物
发展更绿色、更高效的合成方法是现代有机化学和主族化学的核心目标，尤其是在减少溶剂使用、能源消耗和环境影响方面。本文介绍了机械化学作为一种高效、经济、无需溶剂和催化剂、且可扩展的合成工具，用于具有显著降低环境足迹的P-C键的选择性化学形成。通过使用原子经济性的球磨法，将各种磷氧化物[R2P(O)H]添加到芳香族、杂芳香族和脂肪族醛类中，可以清洁地获得相应的α-羟基磷氧化物，产率优异，并且对官能团具有高容忍度，所有这些操作均在室温下进行，并且在空气/湿度条件下完成，无需惰性气氛。此外，我们还开发了一种前所未有的机械化学一键式串联协议，可以直接从伯醇合成α-羟基磷氧化物，进一步提高了这种无溶剂方法的效率和合成多样性。这些结果突显了机械化学在简化主族合成转化方面的潜力，并为未来的可持续磷化学无溶剂策略铺平了道路。
1. 我们的工作通过提供一种无溶剂和催化剂的机械化学协议，实现了在常温条件下选择性P-C键的形成及相关串联转化，推进了绿色化学的发展。它证明了可以在没有挥发性有机化合物（VOCs）、惰性气氛、多步骤溶剂处理或高能耗纯化的情况下，大规模制备α-羟基磷氧化物，为可持续的主族合成建立了固态平台。
2. 与电化学、基于DES的方法和溶液状态方法相比，该方法在绿色指标上有了显著改进，包括更低的E因子、更高的原子经济性、更高的质量效率和高达98.2%的能量降低。在没有色谱分析的情况下，得到了优异的纯度（高达95%），并且从0.5到15毫摩尔的规模扩展显示出了性能损失。
3. 通过提高罐材的可持续性并将无溶剂串联策略扩展到连续机械化学处理，可以使这一过程更加环保。
有机磷化合物在生命必需的结构中起着关键作用，它们广泛存在于各种生物分子中，从编码信息的生物聚合物（例如DNA或RNA）到多种代谢途径中的能量转移介质（例如ATP）。除了其基本的生物学重要性外，有机磷衍生物在应用化学领域也具有巨大意义，包括药物化学、农药和阻燃剂的工业生产、有机催化和材料科学。鉴于这一广泛的影响，开发稳健、高效和可持续的磷-碳（P-C）键形成合成方法仍然是学术界和工业界的一个长期挑战。历史上，构建P-C键的合成策略优先考虑了选择性、官能团容忍度、底物范围和生产力；通常通过高产率和产品纯度来表达。虽然这些方法推动了有机磷化学的重大进展，但它们往往忽略了更广泛的可持续性考虑。因此，引入绿色化学原则促使该领域发生了范式转变，促进了以下类型的合成过程：（i）在常温、有氧条件下操作，具有高能量效率；（ii）最大化原子经济性；（iii）确保对人类和环境的安全；（iv）避免使用不可再生和有害的挥发性有机溶剂（VOCs）。
在此背景下，将二级磷氧化物[R2P(O)H]添加到醛类中（正式将羰基插入P-H键）被视为一种理想的原子经济性转化，可以完全质量高效地获得α-羟基磷氧化物。然而，尽管这一反应概念简单，但它通常需要较长的反应时间（长达24小时）、高温（高达200°C）、酸性或碱性催化剂，以及有害的有机溶剂（如苯或二氯甲烷），以及涉及大量溶剂和能源使用的纯化步骤。这些限制突显了需要在更温和、更安全、更可持续的条件下实现相同转化的方法的需求。
示意图比较了之前报道的基于溶液的方法5i（a）、微波6b（b）、电化学6c（c）和纯溶剂条件7b（d）与通过机械化学辅助形成的P-C键的方法：（i）将二级磷氧化物[R2P(O)H]添加到醛类中[路线（e）；或（ii）从伯醇开始设计一键式串联协议[路线（f）]。最近出现了一些更环保的替代方案，包括非热激活策略（超声波、6a微波、6b或电化学氧化6c）以及使用环保反应介质（如深共晶溶剂DESs）7a或纯溶剂条件7b的方法。尽管这些方法代表了重要的进步，但许多方法仍然依赖于外部能量输入、催化剂或特定的液体介质，并没有完全消除（或大幅减少）与基于溶剂的合成和纯化操作相关的环境负担。在这种情况下，机械化学迅速成为一种强大的、本质上可持续的合成平台。通过在温和的、台式条件下进行化学转化，并且几乎不需要溶剂，机械化学大幅减少了溶剂浪费、能源消耗和纯化需求。因此，在过去二十年中，机械化学已成为传统基于溶液的热化学在许多化学学科中越来越强大的替代方案。尽管如此，机械化学在p-块化学（特别是P-C键形成）中的应用直到最近仍然相对有限。然而，现在越来越多的研究工作强调了机械化学在这一领域的快速发展，尽管目前的研究主要集中在脱氧或磷酸化等转化上，而不是通过醛类添加直接形成P-C键。据我们所知，尚未有报道通过机械化学方法在无溶剂和催化剂条件下直接、选择性地将二级磷氧化物添加到醛类中来获得α-羟基磷氧化物。
在我们之前的工作基础上，我们尝试将原位生成的锂磷化物（LiPR2）快速且选择性地添加到深度共晶溶剂中的醛类和环氧树脂中，并且在室温下进行；同时合成了环二磷杂环大环和PNP配体。在此基础上，我们希望将我们的主族和机械化学专业知识扩展到新的可持续P-C键形成领域。本文报道了在无催化剂或保护气氛的条件下，通过机械化学方法选择性地、原子经济地将磷氧化物R2P(O)H添加到醛类中，操作简单，产率优异（高达95%）。此外，我们评估了其绿色化学指标，并且重要的是，证明了其可扩展性达到15毫摩尔，增强了其可持续性，为制备规模做好了准备。此外，利用这种无溶剂方案的温和性和兼容性，我们开发了一种前所未有的机械化学一键式串联程序，将P-C键的形成与使用空气中的O2作为共氧化剂的伯醇选择性Cu催化氧化醛类结合在一起。这种串联过程不需要中间纯化，显著减少了反应时间和能源消耗，并拓宽了我们方法的合成多样性。考虑到含有R2P(O)的支架的广泛应用，包括：（i）相转移催化剂；（ii）有机催化剂；（iii）金属催化转化中的配体；（iv）含磷聚合物的前体；以及（v）药物化学中的功能基团，开发无溶剂、高产率和可扩展的α-羟基磷氧化物合成路线，是对可持续主族合成方法学的及时而有价值的贡献。
机械化学辅助形成的P-C键是通过选择性地、原子经济地将二级磷氧化物R2P(O)H（1a–e）添加到醛类（2a–p）中实现的。
考虑到所有上述先例，我们决定从操作简单且由机械化学辅助的直接反应作为模型反应开始研究，该反应使用两种市售固体——二苯基磷氧化物[Ph2P(O)H, 1a]和固态p-氯苯醛（2a）的等摩尔量，在以下条件下进行：（i）30Hz频率；（ii）室温；（iii）在空气/湿度存在下（不需要保护气氛）；以及（iv）不使用任何外部VOC溶剂（纯溶剂条件）或催化剂（见表1）。在这些球磨条件下，使用不锈钢罐（5毫升）和球（10毫米），所需的α-羟基磷氧化物3a选择性地形成，粗反应混合物中没有观察到副产物，通过1H或31P{1H}-NMR仅检测到未反应的起始物质1a和2a。这种完全原子经济的机械化学辅助添加反应在10分钟后就达到了良好的转化率（81%，见表1中的条目1），需要60分钟将转化率提高到93%（见表1中的条目2和3）。更长的反应时间（70分钟，见表1中的条目4）并没有提高转化为所需的α-羟基磷氧化物3a的转化率。值得注意的是，在我们的球磨条件下，由于罐中存在大气O2，起始醛类2a过度氧化成相应的p-氯苯酸的现象并未观察到。
机械化学辅助形成的P-C键是通过原子经济地添加磷氧化物1a到p-氯苯醛（2a）中实现的，在以下条件下进行：（i）室温；（ii）在空气/湿度存在下；以及（iii）不使用任何外部VOC溶剂（纯溶剂条件）或催化剂。
条目
Hz
罐（体积，毫升）
球（尺寸，毫米）
T（分钟）
Cb（%）3a
1
30
SS（5）
10
10
81
2
30
SS（5）
10
30
88
3
30
SS（5）
10
60
93
4
30
SS（5）
10
70
93
5
30
SS（10）
10
60
71
6
30
SS（10）
12
60
49
7
30
ZrO2（10）
10
60
96
8
30
ZrO2（10）
12
60
98
9
30
ZrO2（10）
12（×2）
60
98
10
30
WC-SS（10）
10
60
93
11
30
WC-SS（10）
12
60
98
12
25
ZrO2（10）
12
60
92
13
20
ZrO2（10）
12
60
91
14
15
ZrO2（10）
12
60
88
一般条件：在空气/湿度下进行反应，频率为30至15 Hz，在Retsch MM400球磨机中，使用0.5毫摩尔的磷氧化物1a和p-氯苯醛（2a）。
转化率通过31P{1H}-NMR确定。接下来，考虑到之前在全磨辅助有机合成中的例子，这些例子展示了罐和球的性质和大小的关键作用，我们决定将参数优化研究扩展到更大的罐和球，使用不同组合的罐（5–10毫升）和球（10–12毫米；见表1中的条目5和6）。在这两种情况下，当增加罐的体积和球的尺寸时，转化为最终α-羟基磷氧化物3a的转化率明显下降（分别从93%下降到71–49%）。接下来，还研究了罐的化学组成，发现使用10毫升的二氧化锆罐和10–12毫米的球时，几乎可以定量转化为α-羟基磷氧化物3a（转化率96–98%，见表1中的条目7和8）。此时，我们应该提到，当使用：（i）两个球进行机械化学合成（见表1中的条目9）；或（ii）基于碳化钨钢的罐（见表1中的条目10和11）时，也得到了类似的结果。此外，还进行了一系列对照实验以澄清机械化学激活的作用。在相同条件下进行反应但不使用研磨球时，混合效果差，形成了固态混合物，导致转化率显著降低（31P NMR下的转化率为44%），从而突出了高效机械能量传递的重要性。相比之下，使用研钵和杵进行短时间手动研磨（10分钟）可以获得高转化率（31P NMR下的转化率为89%），这证实了手动机械激活有助于促进转化，尽管这种方法的可重复性和对能量输入的控制较差。最后，逐渐降低球磨机的频率（从30 Hz降到15 Hz）导致转化为所需α-羟基磷氧化物3a的转化率预期地降低（比较表1中的条目12–14）。总体而言，这些实验支持高效的机械化学激活（受控的影响和混合）是实现高转化率的关键。基于上述反应性研究，可以提出一个合理的机制。因此，该反应很可能通过经典的Pudovik型羟磷化反应进行，其中起始的二级磷氧化物Ph2P(O)H [1a; P(v)]与其磷欣酸互变异构体Ph2P–OH [P(iii)]处于平衡状态，后者作为亲核物种添加到醛类中，随后发生质子转移以生成α-羟基磷氧化物3a。在无溶剂的机械化学条件下，这一过程预计将通过有效的混合、颗粒大小减小和连续生成新的反应界面而得到促进。此外，还应考虑研磨介质的作用。在这个意义上，Colacino及其同事之前提出，对于涉及亚胺和仲膦氧化物的相关机械化学转化，氧化锆表面可能通过表面介导或路易斯酸类型的活化来发挥作用，除了纯粹的机械效应之外。尽管我们的系统是直接将膦氧化物添加到醛上，而不是亚胺上，但这一先例为合理解释机械化学活化和研磨介质在当前转化中的影响提供了一个有用的概念框架。通过核磁共振（NMR）观察到的没有可检测到的副产物和清洁的转化进一步支持了直接亲核添加途径，而不是其他自由基或氧化机制。在为膦氧化物1a机械化学辅助添加到固体对氯苯甲醛（2a；30 Hz，室温，有空气/湿气，并使用基于ZrO2的罐子）建立了最佳条件后，我们决定将研究扩展到一系列不同的醛2a–p（见图2）。首先，对于芳香醛2a–j的具体情况，我们实验观察到我们的方案能够处理：（i）三种不同的芳香取代（对位在2a,e,f,h,i；间位在2c,g；或邻位在2d,j）；以及（ii）存在吸电子基团[如Cl（2a,c-d），Br（2e）或NO2（2f,g）]或供电子基团（OCH3，2i,j）。此外，还展示了广泛的底物兼容性：（i）α,β-不饱和系统（2m）；（ii）含有呋喃基（2k）或噻吩基（2l）取代基的杂芳香底物；以及（iii）多环芳烃（例如，1-萘甲醛，2n）。最后，值得一提的是，我们的系统可以容忍使用纯脂肪醛，与环状（2o）或线性（2p）骨架都兼容，从而清楚地证明了我们方法论的广泛适用性。图2
通过原子经济性地将膦氧化物1a添加到不同的醛（2a–p）中，机械化学辅助形成P–C键：（i）在室温下；（ii）在空气/湿气存在下；以及（iii）在没有任何外部VOC溶剂（净条件）或催化剂的情况下。一般条件：在空气/湿气下进行反应，频率为30 Hz，使用0.5 mmol的膦氧化物1a和所需的醛（2a–p）。醛2b–d,i,k-l,n-p是液体。转化通过31P{1H}-NMR确定。括号中给出了 isolated 收率。添加了6当量的NaCl（3 mmol，0.174 g）作为固体研磨剂。此外，值得注意的是，所有所需的α-羟基膦氧化物3a–p都以良好的到优异的收率获得（高达95%）；并且是以完全选择性的方式获得的，因为在使用我们的球磨方案时没有观察到副产物（除了未反应的膦氧化物1a和所用的醛2a–p）。最后，我们应该提到，我们的机械化学辅助形成的P–C键也能够通过简单地添加NaCl作为固体研磨辅助剂来处理液态醛2b–d,i,k-l,n-p。在这些液态或低熔点醛的情况下，NaCl在这一转化中的作用超出了简单的添加剂的作用，因为它显著影响了反应介质的物理性质。在这方面，NaCl作为一种惰性固体分散剂，改善了混合并确保了反应物在整个研磨过程中的更均匀分布。通过保持自由流动的固体混合物，NaCl防止了聚集或糊状相的形成，否则会降低机械能的传递，表明添加剂提高了机械化学活化的效率，而不是改变内在的化学反应性。这些效果与无机研磨辅助剂在机械化学中的公认作用一致，它们主要调节流变性和能量传递，而不是直接影响内在的化学反应性。关于产品的分离，在使用NaCl作为研磨辅助剂的情况下，所得到的α-羟基膦氧化物可以通过简单的水洗步骤后过滤去除NaCl添加剂而容易分离和纯化，从而干净地获得所需的化合物，支持了这种转化的高选择性。图2
通过原子经济性地将膦氧化合物1a添加到不同的醛（2a–p）中，机械化学辅助形成P–C键：（i）在室温下；（ii）在空气/湿气存在下；以及（iii）在没有任何外部VOC溶剂（净条件）或催化剂的情况下。一般条件：在空气/湿气下进行反应，频率为30 Hz，使用0.5 mmol的膦氧化合物1a和所需的醛（2a–p）。醛2b–d,i,k-l,n-p是液体。转化通过31P{1H}-NMR确定。括号中给出了 isolated 收率。添加了6当量的NaCl（3 mmol，0.174 g）作为固体研磨剂。此外，值得注意的是，所有所需的α-羟基膦氧化物3a–p都以良好的到优异的收率获得（高达95%）；并且是以完全选择性的方式获得的，因为在使用我们的球磨方案时没有观察到副产物（除了未反应的膦氧化合物1a和所用的醛2a–p）。最后，我们应该提到，我们的机械化学辅助形成的P–C键也可以通过简单地添加NaCl作为固体研磨辅助剂来处理液态醛2b–d,i,k-l,n-p。在这些液态或低熔点醛的情况下，NaCl在这次转化中的作用超出了简单的添加剂的作用，因为它显著影响了反应介质的物理性质。在这方面，NaCl作为一种惰性固体分散剂，改善了混合并确保了反应物在整个研磨过程中的更均匀分布。通过保持自由流动的固体混合物，NaCl防止了聚集或糊状相的形成，否则会降低机械能的传递，表明添加剂提高了机械化学活化的效率，而不是改变内在的化学反应性。这些效果与无机研磨辅助剂在机械化学中的公认作用一致，它们主要调节流变性和能量传递，而不是直接影响内在的化学反应性。关于产品的分离，在使用NaCl作为研磨辅助剂的情况下，所得到的α-羟基膦氧化物可以通过简单的水洗步骤后过滤去除NaCl添加剂而容易分离和纯化，从而干净地获得所需的化合物，支持了这种转化的高选择性。相比之下，对于固体产品，不需要纯化，因为α-羟基膦氧化物是直接从研磨罐中以高纯度获得的。接下来，为了全面了解我们机械化学辅助P–C键形成方案中涉及的两个组分的 Influence，我们决定在之前优化的反应条件下（30 Hz，室温，有空气/湿气，并使用基于ZrO2的罐子；见图3）评估其他膦氧化合物的使用。图3
通过原子经济性地将膦硫属化合物1b–e添加到醛（2a–b,i,g,m）中，机械化学辅助形成P–C键：（i）在室温下；（ii）在空气/湿气存在下；以及（iii）在没有任何外部VOC溶剂（净条件）或催化剂的情况下。添加了6当量的NaCl（3 mmol，0.174 g）作为固体研磨剂。给出了 isolated 收率。令人欣慰的是，我们观察到单取代（1b）芳香膦氧化物可以以选择性的方式添加到不同的芳香醛中（除未反应的起始材料外没有观察到副产物），这些醛含有吸电子基团（Cl，2a）或供电子基团（MeO，2i），从而以良好的到几乎定量的 isolated 收率（89–95%）获得相应的α-羟基膦氧化物3q–s，尽管需要更长的反应时间。然而，测试了双取代芳香膦，但在超过12小时的反应时间后只获得了混合物，最终的α-羟基膦氧化物无法分离。相比之下，我们的系统对纯脂肪膦氧化物（例如，n-二丁基膦氧化物，1c）表现出良好的耐受性，以74%的 isolated 收率获得了所需的α-羟基膦氧化物3t。最后，为了进一步扩展我们的研究范围，我们在相同的优化机械化学条件下探索了其他二苯膦硫属化合物[Ph2(PS)H（1d）和Ph2(PSe)H（1e）衍生物]的反应性。在这些情况下，反应与具有吸电子取代基的对氯苯甲醛（2a）和m-硝基苯甲醛（2g）以及苏打的α,β-不饱和醛（2m）顺利进行。在所有情况下，都获得了相应的α-羟基膦硫化物（3u–w）和α-羟基膦硒化物（3x,y），以良好的到优异的 isolated 收率（66–90%），表明我们的机械化学P–C键形成也适用于其他含硫的膦氧化物。环境足迹的比较评估
正如之前所述，可持续性和环境因素在设计新的合成方案时变得越来越重要，这些方案传统上仅旨在最大化严格的合成参数（选择性和官能团耐受性）或生产率。在这个意义上，如今必须使用绿色化学指标（GCM）来明确确定新合成方案的真正绿色和可持续性进步。此外，在主族合成的特定情况下，提供机械化学和传统溶液基方法之间详细比较的先前报道的例子很少。为α-羟基膦氧化物化合物3a–h,j-l,o计算了绿色化学指标（GCM）。应该注意的是，这些计算仅限于前面提到的α-羟基膦氧化物化合物的醛到α-羟基苯基步骤，因为从醇（串联方案）扩展分析将引入显著的方法学变异性，从而阻碍结果的解释，并削弱了本节的主要目的，即提供本研究中GCM应用的说明性和连贯分析。为了计算GCM，我们决定将我们的新机械化学辅助P–C形成方案与最近报道的（2023年）电化学氧化法将醛和酮转化为溶液中的α-羟基膦氧化物进行比较，6c，除了化合物3c和3f,h,j，它们不是通过这种方法报告的，而是分别使用DES辅助（深共晶溶剂）添加方案20和传统的溶液基方法进行比较，5i，显著表明我们的合成方法在所有计算的GCM条件下始终提供改善的可持续性指标。此时，还值得注意的是，通过柱色谱（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1，v/v）纯化了从电化学氧化过程中获得的粗产品。相比之下，那些来自传统溶液基反应5i的产品是通过在THF/甲醇中重结晶纯化的。这些纯化步骤没有包含在GCM计算中，因为作者没有提供使用的数量的定量数据。然而，重要的是要强调，如果考虑纯化，这些过程的实际GCM值可能会更不有利。图1
E因子和PMI值用于α-羟基膦氧化物的机械合成和传统方法合成（左）。比较传统和机械化学路线的反应质量效率（RME）和实际原子经济性（RAE）的百分比（右）。使用了颜色盲安全调色板，以确保色觉缺陷的读者也能理解。颜色规格在SI方案S6中提供。尽管合成方法的环境影响是一个关键标准，但有意义的可持续性评估还必须考虑能源需求和运营成本。为了补充上述基于质量的绿色化学指标，我们决定还将我们的机械化学P–C键形成的能源效率和成本影响与相应的传统协议进行比较。这提供了与无溶剂、室温机械化学过程相关的实际优势的更完整图景。能源使用量也是通过结合每个设备的功率等级和相应的操作时间来量化的，假设空闲期间的消耗可以忽略不计（见SI）。在0.1 g的尺度上，用于合成3a–l,o的机械化学方案需要2250 kW h kg?1。相比之下，电化学氧化路线消耗20?400 kW h kg?1，而DES方案对于3c以及传统溶液基方法对于3f, 3h和3j分别需要4000 kW h kg?1和90?960–122?000 kW h kg?1（表2和SI表S1）。表2
能源消耗和成本计算
化合物
能源消耗b kW h kg?1 (MJ kg?1)
节约的能源c (%)
平均 Electricity成本（� kg?1）
家用消费者
非家用消费者
机械化学方法
3a–3l, 3o
2250 (8100)
593.6
315.7
电化学氧化方法
3a–3b, 3d–3e, 3g, 3i, 3k, 3l, 3o
20?400 (73?440)
88.9
5382.3
2862.1
深共晶溶剂（DES）方法
3c
4000 (14?400)
43.7
1042.9
561.2
传统基于溶液的方法
3f
90?960 (327?456)
97.5
25?557.9
12?761.8
3h
96?640 (347?904)
97.7
25?497.3
13?558.6
3j
122?000 (439?200)
98.2
32?188.2
17?116.6
为了补充基于质量的绿色化学指标，还进行了与每种合成方法相关的能源需求的定量评估。
b
能源消耗是使用基于设备标称功率和相应操作时间的标准化方法估计的，假设空闲期间的能源消耗可以忽略不计（详见SI）。总能源输入是根据以下公式计算的：E = P·t，其中P是设备的功率等级（kW），t是反应时间（h）。为了便于不同方法之间的比较，能源消耗根据产品质量进行了标准化：Enorm = (P·t)/mproduct。使用以下关系将标准化值转换为MJ kg?1：1 kWh = 3.6 MJ。
c
机械化学方法相对于其他方法的能源节约百分比计算如下：% Energy saved = [(Ebenchmark ? Emechanochemical)/Ebenchmark] × 100。
d
相关电力成本是通过以下公式估计的：cost = Enorm·(electricity tariff)，其中使用了平均欧洲电价（详见SI）。所有计算都是基于实验室规模实验得出的，并推断为每公斤基础，为评估不同合成路线的能源效率提供了一个一致的比较框架。这些值表明，对于大多数电化学比较（3a–3b, 3d–3e, 3g, 3i, 3k, 3l, 3o），机械化学方法的能源节约率为88.9%；对于3c，与DES方法相比为43.7%；对于3f, 3h和3j的传统溶液基合成方法，为97.5–98.15%（表2），这表明机械化学方法在每公斤基础上本质上更节能。尽管这些值是从小规模实验推断出来的，但在所有系统中应用的一致方法确保了有意义的比较结果。为了评估这些差异的经济影响，使用了2021–2022年中欧家庭和非家庭消费者的平均电价来估算近似电力成本（表2和SI表S2–S4）。对于家庭电价，通过机械化学生产1 kg 3a–l,o的预计能源成本 ranges from 440 to 720 �，而相应的传统溶液基路线在18?000 to 30?000 � kg?1之间（SI表S3）。对于非家庭电价，机械化学生产的成本估计在190 to 350 � kg?1之间，而传统溶液基路线的成本在7700–19?000 � kg?1之间（SI表S4）。尽管这些预测是基于0.1克实验室数据的放大概念验证，但它们清楚地表明，无溶剂的机械化学过程与基准方法相比，能够显著降低与能源相关的运营成本。然而，由于我们的估算仅基于能源消耗的概念验证，因此没有考虑与溶剂处理、运输、回收或处置相关的额外成本。放大合成α-羟基膦氧化物3a
如今，在机械化学合成方法领域面临的主要挑战之一是在大规模制备中实施这些方法的可能性，这将扩大球磨协议的合成应用范围，尤其是在主族化学领域，由于机械化学辅助合成工具的应用，该领域的合成方法的大规模放大仍处于初级阶段。因此，在这一前提下，我们决定建立一种放大合成路线来制备化合物3a。为此，使用了一个25毫升的罐子（配备两个12毫米的球），在没有任何外部挥发性有机化合物溶剂或共催化剂的情况下，以30赫兹的频率，在空气/湿气的存在下，在室温下，通过研磨固体二苯基膦氧化物[Ph2P(O)H, 1a, 3.03克]和固体对氯苯甲醛（2a, 2.10克）来生产3a（15毫摩尔规模，4.73克）（见图2）。令我们高兴的是，这种从0.5毫摩尔放大到15毫摩尔的反应在仅90分钟后就成功完成了，与0.5毫摩尔规模相比，反应时间没有增加。在这些条件下，所需的α-羟基膦氧化物3a以高达92%的收率获得，甚至超过了小规模实验的收率。这一结果清楚地展示了所开发的机械化学协议的稳健性、可扩展性和实际应用性。
使用的研磨罐：（左）Restch 10毫升ZrO2罐，用于0.5毫摩尔规模。（右）Restch 25毫升ZrO2罐，用于15毫摩尔规模。基于通过向醛类中添加膦氧化物来促进P-C键的机械化学辅助和选择性形成的单锅串联转化设计
在过去的十年中，合成化学界对多步骤单锅串联协议的开发兴趣显著增加，因为这些方法避免了传统逐步合成程序中通常需要的中间体的分离/纯化步骤，从而：（i）减少了化学废物和能源/时间成本（这明显符合绿色化学的原则）；（ii）简化了所需合成方法的实际操作。虽然这些串联协议在传统热条件下已经成功地生成了多种天然产物和复杂的分子结构，但在主族化学领域，目前只有少数机械化学辅助的变体能够在不使用挥发性有机化合物溶剂或催化剂的情况下，在简单的台式反应条件下（室温、开放空气和湿度）进行。因此，考虑到我们之前在涉及主族试剂的单锅串联协议设计方面的经验，以及对Cu(II)催化的末端醇类氧化为醛类的选择性知识的了解，我们决定设计一种新的机械化学混合单锅串联协议，用于在球磨条件下（30赫兹），在室温下，并在空气/湿气的存在下，直接、简单且选择性地将一级醇类4a,c-d,f,i,l转化为所需的α-羟基膦氧化物3a,c-d,f,i,l,q（见方案4）。需要注意的是，据我们所知，尚未有报道在机械化学条件下结合过渡金属催化和主族化学的案例。
设计了一种前所未有的机械化学辅助混合单锅串联协议，通过Cu催化的一级醇类4a,c-d,f,i,l氧化为醛类2a,c-d,f,i,l的同时，通过原子经济性的添加膦氧化物1a–b来形成P–C键。首先，我们研究了氧化系统CuCl2/TMEDA/TEMPO [TMEDA = N,N,N′,N′-四甲基乙烯二胺；TEMPO = (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基]的催化活性，以促进对氯苄醇4a的选择性氧化为所需的醛类2a，在以下条件下进行：（i）无溶剂条件；（ii）20赫兹和室温；以及（iii）在空气/湿气的存在下（见方案4）。令人满意的是，使用简单的空气O2作为外部共氧化剂，经过2小时的反应后，观察到了定量和选择性的转化（未检测到相应的对氯苯甲酸的形成），从而生成了H2O作为氧化协议的唯一副产物。重要的是，我们的氧化系统也能够处理含有供电子基团（4i, OMe）的苄基醇或甚至杂芳香族一级醇（4l），在所有情况下都观察到了定量和选择性的转化。一旦一级醇类4a,c-d,f,i,l转化为所需的醛类2a,c-d,f,i,l完成后，将所需的固体膦氧化物（1a–b）直接加入罐中（不需要分离/纯化醛类2a,c-d,f,i,l），随后在空气下（无需分离/纯化醛类2a,c-d,f,i,l）进行球磨（30赫兹，室温，无挥发性有机化合物溶剂），持续180分钟。值得注意的是，通过我们这种前所未有的混合单锅串联协议，起始的一级醇类4a,c-d,f,i,l可以以高达75%的收率选择性和直接转化为所需的α-羟基膦氧化物3a,c-d,f,i,l,q（见方案4）。
总结
我们提出了一种开创性的机械化学方法，用于在无溶剂和无催化剂条件下，在室温下，并在空气/湿气的存在下，原子经济地、选择性地产生α-羟基膦氧化物。绿色化学指标（GCMs）的计算和可扩展性实验清楚地展示了我们P–C键形成协议的可持续优势。重要的是，我们还设计了一种前所未有的机械化学单锅串联过程，该过程结合了这种P–C键的形成与使用空气O2作为共氧化剂的Cu催化的一级醇类氧化为醛类。最后，重要的是要强调，我们的无溶剂P–C键形成方法超越了过去几十年报道的传统热她和基于溶液的方法，实现了快速、高产率且环境友好的转化，这代表了主族化学领域机械化学方法发展的一个重要里程碑。重要的是，溶剂使用的减少、能源需求的降低和纯化要求的减少使这种方法成为一种实用且可扩展的可持续P–C键形成的替代方案。我们希望这项工作能够鼓励通过更广泛地采用机械化学作为有机合成中的优越工具，进一步发展主族介导的绿色合成协议。展望未来，我们希望这些结果能够激发新的无溶剂策略，并促进机械化学技术更深入地整合到可持续磷化学、主族化学等领域中。
利益冲突
没有需要声明的利益冲突
数据可用性
支持本文的数据已包含在补充信息（SI）中。补充信息包含了详细的实验程序、表征数据（1H、13C和31P NMR谱）、额外的优化研究、绿色化学指标计算和能源消耗分析。补充信息可获取。见DOI: https://doi.org/10.1039/d5gc06683b。
致谢
ML-A、JFR、ASF、APS、FG和JGA感谢以下机构的财务支持：（i）MCIN/AEI/10.13039/501100011033（项目编号PID2020-113473GB-100、PID2021-122763NB-I00和PID2023-148663NB-I00）；以及（ii）“Programa de Subvenciones para grupos de investigación de organismos del Principado de Asturias” [无机化学和催化项目（QUIMINORCAT）；参考编号：IDE/2024/000727]。MLA感谢FICyT的资助（资助号PA-22-BP21-088）。VC衷心感谢梅努提拉大学与研究部（MUR）对National PRIN2022项目MENDELEEV的支持（资助号2022KMS84P），该项目由欧洲联盟–NextGenerationEU在PNRR任务4，组件2，投资1.1（CUP H53D23004580006）下资助。同时，也感谢巴里阿尔多莫罗大学和CINMPIS联盟的额外支持。LC感谢巴里阿尔多莫罗大学提供的Erasmus奖学金，以便在奥维耶多大学进行研究。FG感谢莫纳什大学的财政支持。作者们还感谢奥维耶多大学SCTIs提供的技术支持。
