机器学习在晚期肺癌免疫疗法中预测长期生存率的模型：分类方法的比较分析

《Machine Learning with Applications》：Machine Learning Predictors of Long-Term Survival in Advanced Lung Cancer Immunotherapy: A Comparative Analysis of Classification Approaches

　　安娜·保拉·比斯凯·洛伦佐-卢阿塞斯（Ana Paula Biscay Lorenzo-Luaces）| 露西亚·皮拉·阿尔马格（Lucia Pila Almaguer）| 帕特里夏·洛伦佐-卢阿塞斯·阿尔瓦雷斯（Patricia Lorenzo-Luaces Alvarez）| 丽泽特·桑切斯·瓦尔德斯（Lizet Sanchez Valdes）| 乔治·路易斯·帕洛米诺·埃尔南德斯（Jorge Luis Palomino Hernandez）| 维克托·何塞·瓦尔德斯·戈尔特（Victor José Valdés Gorte）| 阿拉萨伊·蒙特斯·德·桑蒂斯（Arasay Montes De Santis）| 拉扎拉·加西亚·费尔南德斯（Lazara García Fernandez）| 阿利乌斯卡·弗里亚斯·布兰科（Aliuska Frias Blanco）| 奥古斯丁·拉赫格·达维拉（Agustin Lage Davila）
古巴哈瓦那大学

**摘要**
背景：
免疫疗法显著改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果，但由于治疗反应存在显著异质性，因此需要个性化的预测方法。长期生存者的出现及其生存曲线呈现平台期现象，表明存在需要识别的不同亚群。

**方法**
我们对2002至2025年间参与14项临床试验的1801名晚期NSCLC患者进行了回顾性分析，这些试验评估了三种免疫疗法：CIMAvaxEGF、Racotumumab和Nimotuzumab。比较了两种分类方法：混合生存模型和基于百分位数的分层。训练并评估了八种机器学习算法（逻辑回归、决策树、随机森林、支持向量机、k最近邻、CatBoost、LightGBM和XGBoost），使用准确性、AUC-ROC、精确度和召回率等指标进行评估。

**结果**
基于百分位数的方法（第33和第66百分位数）在识别长期生存者方面优于混合模型，在两个生存组中均实现了平衡的精确度（0.60-0.68）和召回率（0.60-0.77）。逻辑回归和支持向量机的表现最佳，准确率为67%，AUC为0.72。在采用原始权重的混合模型中，CatBoost和XGBoost的长期生存者召回率分别为0.92和0.69，同时保留了整个队列。跨模型一致的关键预测因子包括中性粒细胞计数、体重指数和对一线化疗的完全反应。

**结论**
机器学习方法能有效预测对肺癌免疫疗法有长期反应的患者，但最佳策略取决于临床目标。基于百分位数的分类在各个组间表现均衡，而采用原始权重的混合模型则优先考虑长期生存者的敏感性，同时不排除其他患者。临床和血液学生物标志物具有强大的预测价值，支持在晚期NSCLC中实施个性化治疗策略。

**1. 引言**
即使在具有相同组织学特征的患者群体中，癌症的临床进程也存在高度异质性。这种异质性随时间累积：早期阶段临床进程较为均匀，而一线治疗复发后则变得更加异质。治疗靶点和干预措施的多样性以及耐药性的生物学特性增加了这种异质性。
最近的分子分析证据表明，临床进程的异质性不能归因于特定分子标志物的存在或缺失，而可能是由肿瘤和宿主的局部和系统因素的复杂组合造成的（Dagogo-Jack & Shaw, 2018）。因此，需要超越分子生物学的简化方法，采用多样数据中的模式发现技术。数据科学、机器学习（ML）和人工智能等成熟工具可以提供帮助。
免疫疗法彻底改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，为历史上预后较差的患者亚群带来了前所未有的生存益处（Hegde & Chen, 2020）。免疫检查点抑制剂（ICIs）和治疗性癌症疫苗的引入从根本上改变了临床结果，接受免疫疗法的NSCLC患者的长期生存率达到了16%，联合疗法可能实现更高的生存率（Brahmer et al., 2023）。然而，患者反应的显著异质性凸显了一个紧迫的临床需求：能够前瞻性地识别哪些患者将从这些昂贵且可能具有毒性的疗法中获益（Pilard et al., 2021）。
免疫疗法生存数据的一个显著特点是生存曲线出现平台期，反映了在长期随访后实现疾病控制的患者亚群（Antonia et al., 2018）。这一现象与传统化疗结果截然不同，对临床试验设计和预后建模提出了独特挑战。通过应用于临床试验数据的混合模型验证了这些长期生存者群体的存在，显示出生存曲线尾部的强烈截尾现象——这一统计特征表明部分患者经历了长期生存。重要的是，长期生存者亚群的存在也在癌症登记数据的真实世界证据中得到证实，证实了这一现象在临床试验之外的可重复性（Sanchez et al., 2014; Sanchez et al., 2018）。
传统的预后方法（包括TNM分期和体能状态评估）在预测哪些个体患者将通过免疫疗法实现长期生存方面提供的细节有限（Van Poznak et al., 2015）。机器学习的最新进展为整合高维临床、生物学和分子数据以预测免疫疗法反应提供了有希望的工具（Kong et al., 2022）。多项研究确定了潜在的预测生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变负担（TMB）、体能状态（ECOG-PS）和系统炎症标志物（如中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR）（Hellmann et al., 2018; Yoo et al., 2025）。然而，这些因素的相对重要性和预测准确性在不同患者群体和治疗方案中存在显著差异，有证据表明免疫疗法的效果因患者特征和肿瘤生物学特性而异（Sanchez et al., 2018）。
近年来，将机器学习应用于免疫疗法预测取得了显著进展。这些计算方法可以识别传统统计方法可能忽略的多个变量之间的复杂非线性关系（Cuocolo, Caruso, Perillo, Ugga, & Petretta, 2020; Seth, Ladbury, & Amini, 2025）。使用随机森林和深度学习架构的研究显示，其预测准确性优于传统的临床评分系统（Wei et al., 2023）。尽管如此，模型泛化能力、可解释性和临床应用仍面临挑战（Smith, 2020）。
本研究解决了当前文献中的三个关键空白。首先，我们比较了两种定义长期生存者的根本不同方法：混合生存建模与基于百分位数的分类。其次，我们评估了八种机器学习算法在两种分类框架下的性能，为临床预测提供了全面的见解。第三，我们分析了多种免疫疗法类型（治疗性疫苗和单克隆抗体）的预测因子重要性，探讨了预测特征是否具有普遍适用性。

**2. 材料与方法**
2.1. 研究人群和数据来源
这项回顾性分析使用了2002至2025年间在古巴哈瓦那分子免疫学中心进行的14项临床试验中，1801名接受一线治疗后未进展并随后接受免疫疗法的晚期NSCLC患者的标准化数据。包括三个治疗组：1322名接受CIMAvaxEGF（一种针对表皮生长因子的治疗性疫苗）治疗的患者、300名接受Racotumumab（一种针对神经节苷脂抗原的治疗性疫苗）治疗的患者以及179名接受Nimotuzumab（一种针对EGFR的人源化单克隆抗体）治疗的患者。
本研究关注一个特定的、临床决策丰富的群体：即在接受一线铂类化疗后实现疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的晚期NSCLC患者。这种对无进展患者的筛选定义了一个后续维持治疗或二线治疗（包括免疫疗法）最为相关的队列。因此，我们的预测模型是专门为这一亚群开发和验证的，以识别长期生存者。
所有患者均提供了知情同意书，二次分析获得了机构审查委员会的批准。
2.2. 变量选择和数据处理
根据临床相关性和数据可用性，选择了23个变量进行分析，包括人口统计变量：年龄、性别、体重指数（BMI）；临床变量：ECOG体能状态、疾病分期（I-IIIA、IIIB、IV）、组织学类型（腺癌、大细胞癌、鳞状细胞癌、未指定）、吸烟史（从未吸烟、当前吸烟、曾经吸烟）；以及血液学参数：包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板在内的绝对计数和比率，以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和系统炎症指数（SII = 血小板 × 中性粒细胞 / 淋巴细胞）。
连续变量的描述性统计包括平均值、标准差、中位数、最小值和最大值。分类变量以频率和百分比的形式总结。表1按治疗组展示了基线人口统计、临床和血液学特征。整个队列在治疗组间表现出总体一致性，没有显著不平衡会干扰比较分析。
表1. 按治疗组分层的基线人口统计和临床特征
**CIMAvaxEGF（N=1322）** | **Nimotuzumab（N=179）** | **Racotumumab（N=300）** | **总计（N=1801）**
年龄 | 平均值（SD） | 62.9（9.22） | 63.0（8.03） | 62.4（8.78） | 62.8（9.03）
中位数 [最小值, 最大值] | 64.0 [28.0, 89.0] | 64.0 [43.0, 81.0] | 62.0 [41.0, 86.0] | 63.0 [28.0, 89.0]
缺失 | 3（0.2%） | 1（0.6%） | 0（0%） | 4（0.2%）
性别 | 女性 | 455（34.4%） | 69（38.5%） | 112（37.3%） | 636（35.3%） |
男性 | 866（65.5%） | 110（61.5%） | 187（62.3%） | 1163（64.6%）
缺失 | 1（0.1%） | 0（0%） | 1（0.3%） | 2（0.1%）
BMI | 平均值（SD） | 23.4（4.73） | 23.4（4.79） | 23.3（4.57） | 23.4（4.71）
中位数 [最小值, 最大值] | 23.1 [11.9, 42.3] | 23.2 [14.7, 41.9] | 22.8 [13.0, 42.3] | 23.0 [11.9, 42.3]
缺失 | 121（9.2%） | 9（5.0%） | 12（4.0%） | 142（7.9%）
ECOG | 0 | 412（31.2%） | 61（34.1%） | 104（34.7%） | 577（32.0%） |
1525（39.7%） | 104（58.1%） | 144（48.0%） | 773（42.9%） |
2295（22.3%） | 7（3.9%） | 15（5.0%） | 317（17.6%） | 387（6.6%） |
0（0%） | 0（0%） | 87（4.8%） |
缺失 | 3（0.2%） | 7（3.9%） | 37（12.3%） | 47（2.6%）
分期 | I-IIIA | 105（7.9%） | 25（14.0%） | 0（0%） | 130（7.2%） |
IIIB | 608（46.0%） | 63（35.2%） | 103（34.3%） | 774（43.0%） |
IV | 602（45.5%） | 87（48.6%） | 155（51.7%） | 844（46.9%） |
缺失 | 7（0.5%） | 4（2.2%） | 42（14.0%） | 53（2.9%）
组织学类型 | 腺癌 | 468（35.4%） | 54（30.2%） | 73（24.3%） | 595（33.0%） |
鳞状细胞癌 | 484（36.6%） | 78（43.6%） | 103（34.3%） | 665（36.9%） |
大细胞癌 | 209（15.8%） | 28（15.6%） | 50（16.7%） | 287（15.9%） |
未指定 | 136（10.3%） | 19（10.6%） | 67（22.3%） | 222（12.3%） |
缺失 | 25（1.9%） | 0（0%） | 7（2.3%） | 32（1.8%）
**一线化疗反应** | 完全缓解 | 657（49.7%） | 102（57.0%） | 170（56.7%） | 929（51.6%） |
无法评估 | 9（0.7%） | 0（0%） | 0（0%） | 9（0.5%） |
部分缓解 | 80（6.1%） | 16（8.9%） | 8（2.7%） | 104（5.8%） |
疾病稳定 | 576（43.6%） | 61（34.1%） | 122（40.7%） | 759（42.1%）
吸烟史 | 当前吸烟 | 398（30.1%） | 74（41.3%） | 106（35.3%） | 578（32.1%） |
曾经吸烟 | 774（58.5%） | 86（48.0%） | 171（57.0%） | 1031（57.2%） |
从未吸烟 | 150（11.3%） | 19（10.6%） | 23（7.7%） | 192（10.7%） |
缺失 | 35（2.6%） | 1（0.6%） | 36（12.0%） | 72（4.0%）
**单核细胞** | 平均值（SD） | 3.39（22.7） | 2.51（5.99） | 2.70（8.44） | 3.19（19.9）
中位数 [最小值, 最大值] | 1.00 [0, 56] | 1.00 [0, 74.0] | 0.06 | 0.00 [0, 11] | 1.00 [0, 56]
缺失 | 35（2.6%） | 1（0.6%） | 36（12.0%） | 72（4.0%）
**中性粒细胞** | 平均值（SD） | 0.64（0.14） | 0.65（0.12） | 0.63（0.14） | 0.64（0.14）
中位数 [最小值, 最大值] | 0.65 [0.01, 0.93] | 0.65 [0.04, 0.90] | 0.65 [0.01, 0.90] | 0.65 [0.01, 0.93]
**淋巴细胞** | 平均值（SD） | 0.31（0.13） | 0.30（0.11） | 0.31（0.11） | 0.31（0.12）
中位数 [最小值, 最大值] | 0.30 [0.01, 0.77] | 0.30 [0.04, 0.55] | 0.31 [0.05, 0.72] | 0.30 [0.01, 0.77]
**血小板** | 平均值（SD） | 240（86.4） | 263（88.0） | 244（91.6） | 243（87.6）
中位数 [最小值, 最大值] | 210 [71, 937] | 242 [120, 528] | 211 [100, 826] | 210 [71, 937]
缺失 | 90（6.8%） | 6（3.4%） | 10（3.3%） | 106（5.9%）
**NLR** | 平均值（SD） | 2.78（2.60） | 2.80（2.03） | 2.68（2.15） | 2.76（2.47）
中位数 [最小值, 最大值] | 2.10 [0.03, 42.2] | 2.09 [0.67, 13.3] | 2.05 [0.07, 17.4] | 2.10 [0.03, 42.2]
**PLR** | 平均值（SD） | 228（361） | 156（181） | 152（165） | 208（323）
中位数 [最小值, 最大值] | 133 [1.14, 6470] | 106 [6.60, 1370] | 105 [6.17, 1780] | 124 [1.14, 6470]
缺失 | 90（6.8%） | 6（3.4%） | 10（3.3%） | 106（5.9%）
**SII** | 平均值（SD） | 688（741） | 741（622） | 672（614） | 691（710）
中位数 [最小值, 最大值] | 478 [40.1, 9220] | 533 [17.7, 3760] | 459 [17.7, 4850] | 482 [17.7, 9220]
平均年龄为62.8岁（标准差9.03），其中64.6%为男性患者。大多数患者体能状态良好（ECOG 0-1：74.9%），疾病处于晚期（IIIB-IV：89.9%），且为曾经吸烟者（57.2%）。组织学亚型包括鳞状细胞癌（36.9%）、腺癌（33.0%）、大细胞癌（15.9%）和未指定（12.3%）。一线化疗的反应率为：完全缓解51.6%，部分缓解5.8%，疾病稳定42.1%。平均BMI为23.4 kg/m2（标准差4.7）。
血液学参数显示平均值在正常范围内：淋巴细胞0.31（标准差0.12），中性粒细胞0.64（标准差0.14），血小板243 × 10?/L（标准差87.6）。炎症指标显示平均NLR为2.76（标准差2.47），PLR为208（标准差323），SII为691（标准差710）。
所有分析均使用Python 3.9及numpy、pandas、scikit-learn、matplotlib和seaborn库进行。
2.3. 生存者分类方法
对于长期生存者的分类，采用了两种方法。第一种是适用于整体生存数据的双组分参数混合模型，假设人群由两个潜在亚群组成：短期生存者和长期生存者。该模型估计长期生存者的比例及两个群体的生存分布。根据患者属于长期生存者的后验概率，将患者分配到长期或短期生存者组。混合模型将536名患者分类为长期生存者，1265名患者分类为短期生存者。
第二种方法是基于生存时间百分位数的替代策略（第33和第66百分位数分别为4.77个月和13.1个月）。患者按生存时间百分位数分层：短期生存者（生存时间少于4.77个月；n=614），长期生存者（生存时间超过13.1个月；n=596）以及中间组（介于第33和第66百分位数之间；排除在模型之外）。
这种方法牺牲了样本量（排除了中间三分之一），但创建了更具区分度的组别，且各组间的生存结果差异更明显，同时各组的样本量较为均衡。
2.4. 通过原始权重进行类别平衡
为了解决混合生存模型导致的类别不平衡问题（长期生存者代表性不足），我们实施了原始权重方法。该方法根据类别成员身份为观察值分配特定权重，从而在参数估计过程中增加对错误分类少数类别（长期生存者）的惩罚。通过这种方式，该方法在不改变原始数据分布的情况下重新平衡了模型的学习重点，同时有效缓解了类别不平衡问题，提供了一种比SMOTE等数据级重采样技术更简洁且假设要求较低的替代方案。**机器学习算法**

使用Python（scikit-learn、CatBoost、LightGBM、XGBoost库）实现了八种监督学习算法：**

- **逻辑回归（LR）**：一种用于二元分类的广义线性模型，采用L2正则化。
- **决策树（DT）**：一种基于树的模型，使用递归二分法和Gini杂质准则进行分割。
- **随机森林（RF）**：由100棵决策树组成的集成模型，采用自助法聚合。
- **支持向量机（SVM）**：一种基于核函数的分类器，使用线性基函数核。
- **K近邻（KNN）**：一种基于实例的学习方法，使用欧几里得距离来寻找优化准确性的邻居数量（混合方法和百分位数方法分别为15和5个邻居）。
- **CatBoost**：一种梯度提升框架，具有有序提升和分类特征处理能力。
- **LightGBM**：一种使用叶节点生长和基于直方图的梯度提升算法。
- **XGBoost**：一种具有正则化和并行树构建的梯度提升算法。

**2.6. 数据编码和标准化**

分类变量需要编码以便与机器学习算法兼容。有序变量（如ECOG状态和疾病阶段）采用保留自然顺序的标签编码。名义变量（如性别、组织学类型、吸烟状态、对一线治疗的反应和治疗方式）采用独热编码，生成二进制指示列。

对于基于距离的算法（SVM、KNN），连续变量使用StandardScaler进行标准化。为防止数据泄露，标度器仅在每个交叉验证折叠的训练集上拟合（最终模型在整个训练集上拟合）。然后将得到的转换参数应用于相应的验证集和测试集，确保测试数据不会影响预处理步骤。

**2.7. 模型训练和验证**

数据通过分层抽样随机划分为训练集（70%）和测试集（30%），以保持类别平衡。

在训练数据中，使用链式随机森林算法（Hong, 2020）对缺失数据进行多重插补。该过程使用每棵森林100棵树，最多运行10次迭代，并应用k=3的预测均值匹配。随机种子为10以确保可重复性。

超参数通过在训练集上进行5折交叉验证并使用预定义的参数范围进行网格搜索来优化。

最终模型性能通过在保留的测试集上评估以下指标来评估：准确率（正确预测的总体比例）、精确度（正预测中的真正例比例）、召回率/敏感性（正确识别的实际正例比例）、ROC曲线下面积（AUC）（所有分类阈值下的区分能力）和平均准确率。生成混淆矩阵以可视化验证集中短期和长期生存组的分类模式。

**2.8. 子组验证**

为了评估全局模型是否能够泛化到不同的免疫疗法，或者仅仅是记住了主要治疗组（CIMAvaxEGF）的模式，我们在保留的测试集中评估了两种表现最好的基于原始权重的模型（CatBoost和XGBoost）在特定治疗子组上的性能。这些子组（CIMAvaxEGF、Nimotuzumab和Racotumomab）的性能指标通过自助重采样（1,000次迭代）估计95%置信区间，以考虑样本量较小的情况，特别是Nimotuzumab和Racotumomab子组。

**2.9. 特征重要性分析**

使用SHAP（Shapley Additive Explanations）值量化所有机器学习算法的特征重要性，确保所有模型具有一致的解释框架。对于基于树的模型（决策树、随机森林、CatBoost和LightGBM），我们使用了TreeSHAP，这是一种精确且高效的树集成算法，满足局部准确性和一致性要求。对于非树模型（逻辑回归和支持向量机[SVM]），我们使用了KernelSHAP，这是一种模型无关的方法，通过加权局部替代模型来近似Shapley值。尽管KernelSHAP在计算上比TreeSHAP更昂贵，但由于需要在所有算法之间进行统一比较，因此其应用是合理的。

对于每种算法，全局特征重要性是通过所有预测中每个特征的均值绝对SHAP值来确定的。为了实现跨算法比较，这些值被转换为相对重要性百分比（0-100%），方法是将每个特征的均值绝对SHAP值除以该算法中所有特征的均值绝对SHAP值之和。这种转换保留了特征在每个模型中的相对贡献，同时允许直接比较不同算法。结果相对重要性百分比以统一的热图形式可视化（图4），其中列代表各个算法，行代表输入特征，颜色强度反映重要性百分比。

为了提供关于特征效应方向的详细见解，为包含原始权重的XGBoost模型生成了详细的SHAP摘要图（图6）。

**2.10. 数据和代码的可用性**

使用的Python代码将在发表于GitHub仓库后公开提供：[https://github.com/jorgeluispalomino88/machine-learning-survival-prediction-lung-immunotherapy](https://github.com/jorgeluispalomino88/machine-learning-survival-prediction-lung-immunotherapy)

由于临床试验数据的伦理规定和患者保密协议，原始患者级数据集不能公开共享。我们提供了一个包含所有变量的全面数据字典，包括它们的临床定义、格式、单位和使用的任何特定编码。（补充材料）

如需访问用于科学验证的去标识化数据集，可以联系相应作者，并需获得分子免疫学中心的机构审查委员会的批准以及执行数据使用协议。

**3. 结果**

**3.1. 生存者队列分类**

混合生存模型将536名患者（29.8%）分类为长期生存者，1265名患者（70.2%）分类为短期生存者。这种明显的类别不平衡反映了临床现实，但对机器学习算法提出了挑战。

基于百分位数的方法产生了更平衡的组别：614名短期生存者（生存时间≤4.7个月）和596名长期生存者（生存时间≥13.1个月），另有591名患者被排除在分析之外。

**3.2. 模型性能：混合模型与基于百分位数的分类**

**3.2.1. 使用混合模型分类的性能**

使用混合模型分类，（表2A）短期生存者的预测在所有算法中都保持了较高的精确度（0.71-0.76）和出色的召回率（0.90-0.96），表明模型有效识别了注定会短期生存的患者。然而，这以长期生存者的预测为代价，其召回率较低（0.04-0.16），尽管精确度适中（0.29-0.50）。这说明了一个关键限制：当类别不平衡时，整体准确率可能会产生误导。K近邻和Catboost的表现相对平衡，长期生存者的召回率为0.09-0.13，精确度最高（0.49-0.50）。LightGBM在所有模型中实现了最佳的长期生存者召回率（0.16）。

**表2. 按生存者分类方法的机器学习性能。短期生存者（SS）和长期生存者（LS）的精确度和召回率，以及（A）混合模型分类，（B）基于百分位数的分类和（C）带有原始权重的混合模型分类下的ROC曲线下面积（AUC）和准确率。**

| 分类方法 | 精确度（SS） | 召回率（SS） | 精确度（LS） | 召回率（LS） | AUC | 准确率 | ROC曲线下面积（AUC） |
|--------------|---------|---------|---------|---------|---------|-----------|
| 混合模型 | 0.75 | 0.96 | 0.29 | 0.04 | 0.73 | 0.60 |
| 决策树 | 0.75 | 0.96 | 0.36 | 0.07 | 0.73 | 0.59 |
| 随机森林 | 0.75 | 0.95 | 0.36 | 0.07 | 0.73 | 0.61 |
| 支持向量机 | 0.71 | 0.93 | 0.38 | 0.10 | 0.68 | 0.54 |
| K近邻 | 0.71 | 0.96 | 0.50 | 0.09 | 0.70 | 0.56 |
| CatBoost | 0.76 | 0.95 | 0.49 | 0.13 | 0.74 | 0.61 |
| LightGBM | 0.76 | 0.90 | 0.34 | 0.16 | 0.71 | 0.60 |
| XGBoost | 0.76 | 0.92 | 0.38 | 0.14 | 0.72 | 0.61 |

**B) 带有原始权重的混合模型分类**

| 分类方法 | 精确度（SS） | 召回率（SS） | 精确度（LS） | 召回率（LS） | AUC | 准确率 | ROC曲线下面积（AUC） |
|--------------|---------|---------|---------|---------|-----------|-----------|
| 混合模型 | 0.66 | 0.68 | 0.68 | 0.65 | 0.67 | 0.72 |
| 决策树 | 0.66 | 0.47 | 0.60 | 0.77 | 0.62 |
| 随机森林 | 0.64 | 0.61 | 0.64 | 0.67 | 0.64 | 0.69 |
| 支持向量机 | 0.66 | 0.66 | 0.67 | 0.67 | 0.67 | 0.67 |
| K近邻 | 0.62 | 0.68 | 0.66 | 0.60 | 0.64 | 0.67 |
| CatBoost | 0.64 | 0.67 | 0.64 | 0.61 | 0.64 | 0.69 |
| LightGBM | 0.61 | 0.63 | 0.61 | 0.59 | 0.61 |
| XGBoost | 0.64 | 0.63 | 0.65 | 0.65 | 0.64 | 0.69 |

**C) 不带原始权重的混合模型分类**

| 分类方法 | 精确度（SS） | 召回率（SS） | 精确度（LS） | 召回率（LS） | AUC | 准确率 | ROC曲线下面积（AUC） |
|--------------|---------|---------|---------|---------|-----------|-----------|
| 混合模型 | 0.76 | 0.94 | 0.44 | 0.14 | 0.54 | 0.80 | 0.36 |
| 决策树 | 0.80 | 0.36 | 0.28 | 0.73 | 0.55 | 0.55 |
| 随机森林 | 0.77 | 0.70 | 0.31 | 0.39 | 0.59 | 0.55 |
| 支持向量机 | 0.82 | 0.39 | 0.29 | 0.75 | 0.57 | 0.60 |
| CatBoost | 0.86 | 0.17 | 0.27 | 0.92 | 0.36 |
| LightGBM | 0.78 | 0.61 | 0.31 | 0.50 | 0.56 | 0.59 |

**注：** KNN没有应用原始权重，因为它基于局部邻域进行预测；类别权重不会改变最近邻居的组成，因此在这种算法中无法有效纠正类别不平衡。

AUC值范围从0.54（SVM）到0.61（RF、CatBoost和XGBoost），表明区分能力适中。

**3.2.2. 使用基于百分位数的分类的性能**

使用基于百分位数的分类（表2B），逻辑回归和支持向量机成为表现最好的算法，准确率为67%，AUC为0.72，精确度和召回率均较为平衡（两组分别为0.66-0.68和0.66-0.68）。这比混合模型的结果有显著改进，特别是在长期生存者识别方面。

所有算法的指标都比混合模型分类更平衡：长期生存者的精确度显著提高（0.60-0.68 vs 0.29-0.50），长期生存者的召回率大幅增加（0.60-0.77 vs 0.04-0.16），而短期生存者的召回率降低（0.47-0.68 vs 0.90-0.96），但仍可接受。所有模型的AUC值都有所提高（0.66-0.72），其中逻辑回归、支持向量机、CatBoost和LightGBM的AUC均≥0.67。决策树的表现最差（AUC为0.66）。

表现最好的模型实现了0.72的AUC。虽然这表明了与免疫肿瘤学类似研究相当的良好区分能力（Wei等人，2023年；Yoo等人，2025年），但重要的是要将其临床效用置于适当背景下。AUC为0.72表示预测准确率处于中等水平，意味着实际应用中仍会发生误分类。因此，该模型最好作为临床决策支持工具，而不是决定性诊断测试。其价值在于将患者分层为不同概率组（例如，长期受益的概率低、中等和高），以便在共享决策框架内进行更细致的讨论，关于治疗继续、监测强度或考虑替代策略。

**3.2.3. 使用带有原始权重的混合模型分类的性能**

使用原始类别权重来解决类别不平衡问题显著提高了识别长期生存者的敏感性。与未加权模型相比，长期生存者的召回率从大约0.13–0.14增加到0.50到0.92之间，尽管这伴随着整体准确率的降低（0.36–0.61）。尽管如此，区分能力仍然稳定，AUC值范围为0.54到0.62（表2C）。这种改进特别有助于识别最能从治疗中受益的患者。

在评估的模型中，CatBoost实现了最高的长期生存者召回率（0.92）和最高的AUC（0.62），尽管短期生存者的召回率非常低（0.17），整体准确率最低（0.36），表明存在强烈的偏向长期生存者类别的偏差。同样，支持向量机和XGBoost也显示出较高的长期生存者召回率（分别为0.75和0.69），AUC值分别为0.60。相比之下，逻辑回归保持了最高的短期生存者召回率（0.94）和最高的整体准确率（0.61），但在识别长期生存者方面的能力非常有限（召回率为0.14）。决策树和随机森林在两个类别之间提供了更平衡的权衡，LS召回率分别为0.73和0.39，但AUC值仅为中等（0.56和0.55）。最后，LightGBM的表现介于两者之间，LS召回率为0.50，准确率为0.56，AUC为0.59。

**3.3. 模型性能的可视化分析**

**3.3.1. 混淆矩阵**

对于混合模型方法，混淆矩阵（图1A）显示了一个系统模式：模型正确分类了大多数短期生存者（左上象限的真负例），但未能识别长期生存者（左下象限的假负例多于右下象限的真正例）。对于基于百分位数的方法，混淆矩阵（图1B）显示出显著改善的平衡性。这在不牺牲整体准确率的情况下实现了平衡的敏感性和特异性。

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**图1. 八种机器学习模型的混淆矩阵。性能比较显示了逻辑回归（LR）、决策树（DT）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、K近邻（KNN）、CatBoost和XGBoost算法的真实与预测分类。列代表实际类别，行代表预测类别。每个矩阵显示了真正例、假正例、真负例和假负例的数量，颜色深浅表示值的大小。**

**3.3.2. 受试者操作特征曲线（ROC）**

在混合模型分类下，所有受试者操作特征曲线（ROC曲线）都略微高于对角线（代表随机机会），AUC值集中在0.54-0.61之间（图2A）。基于百分位数的分类在所有算法中都产生了更优的ROC曲线，曲线明显向左上方移动（图2B）。逻辑回归和支持向量机实现了最佳的区分能力（AUC为0.72）。基于百分位数的分类在ROC曲线上的统一改进突显了创建具有清晰生存分离的表型不同组别的优势。

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**图2. 八种机器学习算法的受试者操作特征曲线。性能比较显示了逻辑回归（LR）、决策树（DT）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、K近邻（KNN）、CatBoost和XGBoost分类器之间的真正例率（敏感性）和假正例率（1-特异性）之间的权衡。对角线虚线代表随机猜测，而靠近左上角的曲线表示更好的预测性能。**

**3.3.3. 使用原始权重的ROC曲线和混淆矩阵**

在混合生存分类中表现最好的ML模型（XGBoost和CatBoost）中，结合原始权重后分析了ROC曲线和混淆矩阵。结果显示，平衡类别保持了相似的AUC，同时显著提高了长期生存者类别的召回率。这种改进特别有助于识别最能从治疗中受益的患者。

**图3**
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**图3. 带有原始权重的混合模型分类的ROC曲线和混淆矩阵。**

**3.4. 子组验证**

子组分析表明，全局模型能够有效地泛化到不同的免疫疗法，而不仅仅是记住了主要治疗组（CIMAvaxEGF）的模式。XGBoost在所有治疗组中保持了稳定的性能，长期生存者的召回率一致（CIMAvaxEGF为0.67，Nimotuzumab为0.89，Racotumomab为0.62），AUC值也相当（分别为0.59、0.71和0.51）。CatBoost在各个亚组中也表现出较强的长期生存者召回率（分别为0.91、1.00和0.90），尽管短期生存者召回率较低。这些结果表明，模型能够捕捉到与治疗类型无关的通用预测信号（表3）。Nimotuzumab和Racotumomab的置信区间较宽，这是由于样本量较小，因此在解释时应谨慎。（表3）表3. 使用原始权重的混合模型分类在全局测试集和特定治疗亚组（CIMAvaxEGF、Nimotuzumab、Racotumomab）上的机器学习性能。指标以点估计值呈现，并附有95%的置信区间（通过1000次自助重采样估计）。SS=短期生存者；LS=长期生存者。

空单元格

精确度 SS 召回率 SSP 精确度 LS 召回率 LSAUCC
Catboost 全部 0.86 (0.78-0.93) 0.17 (0.13-0.20) 0.28 (0.24-0.31) 0.92 (0.88-0.96) 0.62 (0.56-0.66)
CIMAvaxEGF 0.85 (0.75-0.94) 0.18 (0.13-0.22) 0.28 (0.23-0.33) 0.91 (0.86-0.96) 0.40 (0.30-0.48)
Nimotuzumab 1.0 (1.0-1.0) 0.21 (0.08-0.35) 0.37 (0.25-0.51) 1.0 (1.0-1.0) 0.71 (0.57-0.84)
Racotumomab 0.81 (0.5-1.0) 0.12 (0.04-0.18) 0.19 (0.11-0.28) 0.90 (0.74-1.0) 0.51 (0.35-0.67)
XGBoost 全部 0.80 (0.76-0.86) 0.47 (0.42-0.52) 0.31 (0.26-0.36) 0.69 (0.61-0.76) 0.60 (0.55-0.65)
CIMAvaxEGF 0.80 (0.75-0.86) 0.48 (0.43-0.54) 0.31 (0.25-0.37) 0.67 (0.58-0.75) 0.59 (0.53-0.65)
Nimotuzumab 0.898 (0.75-1.00) 0.48 (0.32-0.64) 0.45 (0.29-0.61) 0.89 (0.72-1.00) 0.71 (0.57-0.84)
Racotumomab 0.82 (0.69-0.93) 0.42 (0.30-0.53) 0.20 (0.10-0.32) 0.62 (0.38-0.83) 0.51 (0.36-0.66)

3.5. 预测特征重要性
我们基于SHAP的统一特征重要性分析（图4）一致地识别出所有八种机器学习算法中的三个关键预测因子：中性粒细胞计数、BMI以及对一线化疗的完全反应。这些因素在所有算法中均排名前三。这些发现的一致性，无论是通过逻辑回归、基于树的集成模型（决策树、随机森林、CatBoost、LightGBM、XGBoost）还是SVM，都使用统一的SHAP框架分别进行比较，证实了它们作为预测生物标志物的稳健性。中性粒细胞计数的突出地位强调了预先存在的系统性炎症和潜在的免疫抑制性肿瘤微环境对限制免疫治疗效果的影响。相反，BMI可能作为营养状况和代谢健康的替代指标，这两者越来越被认为是抗肿瘤免疫的调节因素。最后，证实了对初始化疗的敏感性可以预测随后从免疫治疗中获益的情况。

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图4. 基于SHAP的统一特征重要性热图，涵盖了多种机器学习算法。前15个预测因子的相对重要性百分比（0-100%）：逻辑回归、决策树、随机森林、支持向量机（SVM）、CatBoost、LightGBM和XGBoost。行代表输入特征，列表示算法，颜色强度从0到1变化（黄色=低重要性，深蓝色=高重要性），反映了标准化的重要性权重。该可视化有助于识别在多种建模方法中始终具有影响力的预测因子。

综合血液学比率——提供了更全面的宿主炎症和免疫状态测量——也被认为是相关的预测因子，尽管它们的贡献在不同模型中有所不同。系统性免疫炎症指数（SII）显示出最一致的重要性，在几乎所有算法中都有中等程度的贡献（重要性范围：5.8–9.2）。同样，血小板与淋巴细胞比率（PLR）在LightGBM和决策树模型中显示出中等的预测价值。相比之下，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的效果更具模型依赖性，在大多数算法中重要性有限，但在SVM模型中变得显著。SII的预后相关性，以及PLR和NLR在较小程度上的相关性，突显了促炎、促血管生成的中性粒细胞和淋巴细胞群体与有效适应性抗肿瘤免疫之间的关键相互作用。

值得注意的是，尽管各模型中特征的具体排名略有不同，但前十个变量的组成保持高度一致，表明核心预测生物标志物的识别非常稳健。

3.6. 临床转化：
3.6.1. 预测诺模图
为了促进我们预测模型的临床转化，我们使用AIC选出的最佳逻辑回归模型构建了一个诺模图（图5）。该诺模图结合了五个临床和血液学预测因子：ECOG表现状态、BMI、对治疗的完全反应、中性粒细胞计数和血小板计数。这个可视化工具可以估计患者在接受抗EGFR免疫治疗后长期生存的概率。

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图5. 用于预测长期生存概率的诺模图。使用诺模图时，临床医生首先根据患者的具体值从相应轴向上绘制一条线到“Points”线来分配分数。例如，较高的BMI和较低的中性粒细胞计数都会产生较高的分数。然后将所有变量的分数相加，这个“Total Points”值位于底部轴上。最后，从“Total Points”轴向下投影一条线到“Prob (Long-Term Survival)”轴，临床医生可以获得患者通过免疫治疗实现有利长期结果的个性化定量估计，从而支持个性化的临床决策。

每个预测因子根据其对模型的贡献在顶部刻度上被分配一个分数值。例如，较低的ECOG评分（0–1）和较高的BMI会贡献更多分数，有利于长期生存，而升高的中性粒细胞和血小板则会积累较少分数，增加短期生存的风险。值得注意的是，对化疗的完全反应会贡献更多分数，反映了其强大的保护作用。通过将所有预测因子的分数相加计算出的总分数绘制在“Total Points”轴上。从总分数向下绘制的一条垂直线到“Probability of Long-Term Survival”轴，可以得出患者的估计概率。这个诺模图提供了一个临床可用的工具，用于风险分层，并可能有助于个性化治疗计划。

3.6.2. SHAP总结图
图6显示了结合原始权重的XGBoost模型与混合生存模型分类的SHAP总结图。该图全面展示了每个临床变量对模型生存组分类预测的影响和方向性。特征按照平均绝对SHAP值降序排列，其中中性粒细胞是最有影响力的预测因子。颜色渐变（代表从低到高的特征值）进一步阐明了每个变量的贡献性质。例如，中性粒细胞的高值（用红色表示）与负SHAP值相关，表明升高的中性粒细胞计数显著增加了模型将患者分类为短期生存组的倾向。相反，较高的体重指数（BMI）显示出强烈的正面SHAP影响，表明较高的BMI值具有保护作用，使模型的预测倾向于长期生存组。同样，如系统性免疫炎症指数（SII）和NLR等变量强调了炎症标志物和生存结果之间的复杂相互作用。此外，对一线化疗的较高反应值——对应于完全反应（CR）或部分反应（PR）——与正SHAP贡献一致，表明良好的初始治疗反应是长期生存的强预测因子。这种细粒度的可解释性不仅验证了模型决策的临床一致性，还突出了未来临床工作中风险分层的潜在目标。

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图6. 结合原始权重的XGBoost模型与混合模型分类的SHAP总结图。特征按照平均绝对SHAP值排序。颜色代表特征值（蓝色=低，红色=高）。正SHAP值表示对长期生存预测的贡献，而负值指向短期生存（类别0）。

4. 讨论
对1801名接受14项免疫治疗试验的晚期NSCLC患者的全面分析表明，当与适当的生存者分类方法结合使用时，机器学习方法可以有效识别长期生存者。我们的发现为癌症免疫治疗的预测建模领域提供了几个重要的见解（Cuocolo等人，2020年；Van Poznak等人，2015年）。

基于百分位的分类方法在机器学习应用中明显优于混合生存模型。虽然混合模型在理论上优雅且统计上可解释，明确地模拟了长期生存者的比例——但它们对个别患者的分类造成了严重的类别不平衡（70%的短期生存者 vs 30%的长期生存者），这对机器学习算法来说是个问题。这种不平衡导致模型通过主要预测多数类别而达到表面上较高的准确性，但未能识别出临床上关键的长期生存者群体，这是不平衡医疗数据集中的常见挑战（Moses & Brandau，2016年）。然而，当应用原始类别权重时，基于树的集成模型如CatBoost和XGBoost实现了显著更高的长期生存者召回率（0.69–0.92），尽管以整体准确性（0.36–0.61）和短期生存者召回率（0.12–0.21）为代价，这突显了敏感性和整体准确性之间的权衡。相比之下，基于百分位的分类通过选择生存极端值创建了更平衡的群体，显著提高了所有算法中长期生存者的精确度和召回率。这种权衡——排除了中间三分之一的患者——在临床环境中可能是可接受的，因为在这些情况下，识别明确的响应者和非响应者可以提供可操作的信息，即使一些中间病例仍然存在不确定性。

将模型应用于在基于百分位的训练中被排除的“中间”生存区间的患者。在现实世界中，模型将输出一个连续的概率分数。分数处于中间范围的患者代表了临床不确定性区域。对于这些个体，不应单独使用模型的预测，而应将其与其他临床因素（如之前的反应率、新的症状负担、患者偏好和治疗毒性）结合，在共享的决策过程中使用。因此，该模型的主要用途可能是识别概率分布两端的亚组，在这些亚组中预测最为可靠，从而帮助个性化监测计划或为预测的非响应者提前切换到替代疗法提供依据。

当前的临床估计表明，超过15%的NSCLC患者在接受免疫治疗后可以实现长期生存（Brahmer等人，2023年），这与我们混合模型估计的29.6%长期生存者比例相当。这种差异可能反映了我们的队列中包含了一部分在一线治疗后没有进展的患者——这部分患者本身预后较好。重要的是，不同数据源一致记录了长期生存者的存在，包括提供这一现象现实世界验证的癌症登记研究（Sanchez等人，2014年；Sanchez等人，2018年）。

在基于百分位的分类下，逻辑回归和SVM提供了最佳的准确性（约67%）和AUC（约0.72）平衡，以及生存者组之间的相对平衡的精确度和召回率。相比之下，在结合原始权重的混合模型分类下，CatBoost和XGBoost提高了长期生存者的检测率，分别达到了0.92和0.69，但以较低的总体准确性和较低的短期生存者召回率为代价。这种区别强调了分类方法和权重策略的选择对模型性能和临床可解释性的强烈影响。

原始权重的混合模型结果表明，解决类别不平衡可以使模型对长期生存者具有更高的敏感性，即使总体准确性下降。这突显了将模型优化与临床相关结果对齐的重要性，而不仅仅是优化准确性本身。

逻辑回归和SVM在基于百分位的分类中表现最佳，结合了67%的准确性和0.72的AUC，以及两个生存者组的平衡精确度和召回率。这一发现可能会让那些期望更复杂集成方法占主导的人感到惊讶，但这符合更广泛的机器学习原则：简单的模型通常具有更好的泛化能力，尤其是在样本量较小和相关特征的情况下。

逻辑回归的强大性能为临床转化提供了实际优势。其线性决策边界本质上是可解释的——系数直接表明预测因子的变化如何影响生存概率。这种透明度促进了临床采用和监管批准，与黑盒集成方法相比（Cuocolo等人，2020年）。

我们的分析稳健地确定了基线中性粒细胞计数、BMI和对一线化疗的反应作为晚期NSCLC免疫治疗效果的主要预测因子。中性粒细胞计数的突出地位强调了系统性炎症和富含中性粒细胞的肿瘤微环境（TME）在限制免疫治疗效果中的关键抑制作用。高水平的中性粒细胞通常与免疫抑制因子（如精氨酸酶-1和活性氧）的释放相关，这些因子可以直接抑制T细胞功能和增殖，从而阻碍成功的免疫激活（Moses & Brandau，2016年）。同时，BMI可能作为营养状况和代谢健康的替代指标，这两者越来越被认为是抗肿瘤免疫的关键调节因素。免疫治疗中的“肥胖悖论”，即超重患者往往表现出更好的结果，可能可以通过更多的能量储备来维持强大的免疫反应，以及更高水平的与脂肪相关的激素和细胞因子来解释（Wang等人，2019年）。最后，我们发现对初始化疗的完全反应可以预测随后的免疫治疗益处，这加强了这样一个概念：对细胞毒性药物敏感的肿瘤生物学也可能更容易受到免疫介导的破坏。

扩展到系统性炎症的作用，我们的研究证实，综合血液学比率提供了更全面和具有预后意义的宿主免疫状态测量。中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、系统性免疫炎症指数（SII）和血小板与淋巴细胞比率（PLR）在多个模型中一致的重要预测性，突显了不同血液学谱系之间的生物学相互作用。高NLR或SII反映了双重失衡：促肿瘤、促血管生成的中性粒细胞和血小板过多，同时伴有相对淋巴细胞减少，这表明适应性免疫系统受损。这种状态是“冷”肿瘤的特征，这类肿瘤中细胞毒性T细胞的浸润较少，对免疫治疗的抵抗力更强（Fridman, Zitvogel, Sautes-Fridman, & Kroemer, 2017）。这些易于获取且成本效益高的生物标志物的预后价值突显了它们作为分层工具的潜力，可用于识别最有可能从抗EGFR免疫治疗中受益的患者，从而个性化晚期NSCLC的治疗策略。尽管基于炎症的血液学比率已被反复证明与晚期NSCLC的预后相关，但我们的研究结果表明，其预测价值并不统一，可能取决于所采用的分析框架。在我们的队列中，SII在各种机器学习模型中显示出最稳健和可重复的炎症相关变量，而PLR的相关性仅处于中等水平，NLR的贡献则明显异质，主要在SVM模型中具有影响力。这些结果与最近的证据一致，表明SII可能优于单独或双变量指标，因为它同时整合了参与肿瘤进展和免疫逃逸的中性粒细胞、血小板和淋巴细胞介导的机制（Yang, Chang, Meng, Gao, & Wang, 2018）。升高的SII反映了中性粒细胞增多和血小板增多（两者都与血管生成、转移扩散和免疫抑制细胞因子的产生有关）与相对淋巴细胞减少的结合，后者是细胞毒性抗肿瘤免疫受损的标志。这种免疫特征与炎症反应较低的肿瘤微环境相关，其特征是T细胞浸润减少，对包括免疫治疗在内的系统治疗的敏感性降低（Fridman et al., 2017）。因此，SII在我们模型中更强的稳定贡献表明，该指标可能比单独使用NLR或PLR更准确地捕捉宿主-肿瘤相互作用的生物学复杂性。从转化医学的角度来看，这些发现支持将SII纳入临床适用的风险分层算法中，同时也强调应结合具体的预测模型和研究的患者群体来解释各个炎症比率的预后效用。

我们研究的一个关键方法学优势是在所有机器学习算法中统一应用了基于SHAP的特征重要性框架。通过使用TreeSHAP处理基于树的模型，使用KernelSHAP处理非树模型，将平均绝对SHAP值转换为每个算法内的相对重要性百分比，并以统一的热图形式呈现结果，我们确保了可解释性的一致性，从而能够公平比较不同算法架构中的预测因子贡献。这种方法解决了比较机器学习研究中的一个常见限制，即混合重要性指标可能会混淆跨模型的比较。

肺癌的总体生存率反映了更标准化的第一线治疗失败后的情况。值得注意的是，体重指数和中性粒细胞指数等变量被证明是强有力的预测因子。这些数据描述了全身性炎症和营养状态等系统现象，提供了关于宿主对晚期肿瘤存在的全方位反应的信息。当然，应该将更多描述营养和炎症的预测因子（例如细胞因子、淋巴细胞亚群）纳入多变量分析中（Ane-Kouri et al., 2025），但同时需要定期重新评估数据模式，以便现在就可以用于指导治疗决策。

有几个局限性需要承认。首先，回顾性研究的性质可能限制了结果的普遍性。在临床应用之前，需要在不同地理区域和医疗环境中的独立队列中进行外部验证（Seth et al., 2025）。其次，我们的队列主要由一线化疗后未进展的患者组成——这是一个本身预后较好的选定群体。在未选定的晚期NSCLC患者群体上训练的模型可能会产生不同的预测因子特征和性能指标。虽然我们按治疗类型进行的亚组分析表明，全局模型可以推广到大多数治疗组（CIMAvaxEGF），但尼莫珠单抗（测试集n=56）和拉科珠单抗（测试集n=92）亚组的样本量较小，导致性能估计的置信区间较宽。这些结果应被视为普遍性的探索性证据，而不是决定性的验证。如果临床上有必要，需要更大、特定于治疗的队列来确认这些发现并开发优化治疗的模型。第三，基于百分位的分类虽然对机器学习性能有利，但会牺牲三分之一的队列数据。临床应用需要预测所有患者的结局，而不仅仅是极端生存情况。解决这一问题的策略包括：三类分类（短期/中期/长期生存者）、生存时间回归而非二元分类，或为临床决策优化的特定治疗百分位阈值。第四，缺乏分子生物标志物，特别是PD-L1表达和TMB，这些是某些免疫检查点抑制剂的FDA批准预测因子。然而，这些生物标志物面临重大实际障碍，包括成本、需要足够的肿瘤组织、分析变异性以及缺乏标准化评分，限制了它们的全球可用性（Yoo et al., 2025）。我们的模型通过利用普遍存在的低成本临床和血液学变量，满足了这一补充性和实际需求。在没有这些分子数据的情况下，我们模型仍取得了约0.72的AUC性能，表明宿主系统因素（全身性炎症（中性粒细胞、NLR）、营养状态（BMI）和对先前细胞毒性治疗的反应能够捕捉到很大程度上独立于肿瘤内在分子特征的预后信息。这并不降低PD-L1或TMB的价值，而是使我们的方法成为资源受限环境中的可行且可获取的第一线分层工具。未来结合宿主系统状态、肿瘤分子特征和放射组学特征的集成模型可能会实现更高的预测准确性。第五，尽管最佳模型的AUC值（0.72）是可以接受的，但表明仍有改进的空间。其他研究也报告了类似的AUC值（Yoo et al., 2025），这是由于实现完美预测的难度，反映了癌症与免疫系统之间相互作用的生物学复杂性以及疾病过程中的随机因素。然而，即使是微小的预测改进，当整合到共享决策框架中时也能带来显著的临床益处。

最后，虽然我们提出了一个基于我们表现最佳的逻辑回归模型和结合了Mixture生存模型分类的XGBoost模型的SHAP摘要图的实用诺模图，但必须指出，该工具仅在我们内部的测试队列上进行了验证。其性能和校准需要在不同地理或医疗环境中的独立外部队列中进行前瞻性验证，才能考虑临床应用。这是我们研究路径中的关键下一步。此外，我们的队列主要由一线化疗后未进展的患者组成，这定义了该模型的适用范围。这种选择意味着该模型针对的是这一特定预后亚组的预后结果进行优化，其对于未选定的“真实世界”人群的普遍性尚未经过测试，可能具有不同的性能特征。我们的发现为临床实践提供了几项可行的建议。应常规评估BMI、中性粒细胞计数和化疗反应，以指导免疫治疗决策，多变量预测模型可能优于单一标志物方法。评估免疫治疗的长期临床益处仍然是一个需要临床医生、统计学家、监管机构和患者合作的多利益相关者挑战。机器学习在这方面是一个强大的工具，但成功的实施需要严格的验证、深思熟虑的整合到临床工作流程中，并随着新数据的出现不断改进。

5. 结论

机器学习算法能够识别接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的长期反应者，尽管最佳方法取决于临床目标。基于百分位的分类在各个生存组之间提供了平衡的精确度和召回率，其中逻辑回归和SVM取得了最佳的整体性能。然而，这种方法排除了中间三分之一的患者，限制了其适用性。相比之下，结合了原生加权的混合模型保留了整个队列，并证明了可以通过算法解决类别不平衡问题。在这种框架下，CatBoost和XGBoost在识别长期生存者方面表现出色，尽管整体准确性有所下降。这种方法的优势在于能够识别出临床上关键的长期生存者亚组，而不会排除中期预后的患者，适用于优先检测潜在反应者的应用。基线中性粒细胞计数、BMI和对一线化疗的反应在多种算法和分类方法中均显示出稳健且一致的性能。NLR、PLR和SII显示出中等的重要性，反映了全身性炎症的预后价值。这些发现为将临床和血液学生物标志物整合到晚期NSCLC免疫治疗的预测模型中提供了支持，有助于指导个性化治疗选择、患者咨询和监测策略。将其转化为临床实践需要前瞻性验证，并证明其对患者相关结果的影响。

**资金来源**

本研究未获得公共、商业或非营利部门任何资助机构的特定资助。

**作者声明**

Ana Paula Biscay Lorenzo-Luaces (APBL)：概念化、形式分析、调查、方法学、写作——原始草稿。
Lucia Pila Almaguer (LPA)：概念化、形式分析、调查、方法学、写作——原始草稿。
Patricia Lorenzo-Luaces Alvarez (PLA)：概念化、方法学、写作——原始草稿、审阅与编辑。
Lizet Sanchez Valdes (LSV)：概念化、方法学、写作——原始草稿。
Jorge Luis Palomino Hernandez (JLPH)：概念化、方法学、数据管理。
Victor José Valdés Gorte (VJVG)：形式分析、调查、方法学。
Arasay Montes D’Santis (AMD)：数据管理。
Lazara García Fernandez (LGF)：数据管理。
Aliuska Frias Blanco (AFB)：数据管理。
Agustin Lage Davila (ALD)：监督、写作——审阅与编辑。