光遗传学方法激活支配肝脏的迷走神经感觉神经元会增加小鼠的焦虑样行为

《Translational Psychiatry》：Optogenetic activation of liver-innervating vagal sensory neurons increases anxiety-like behavior in mice

　　

摘要

肝脏通过神经和体液途径在能量平衡、葡萄糖稳态和脂质代谢中起着核心作用。有趣的是，肝脏脂质代谢紊乱也与啮齿动物和人类的焦虑和抑郁风险增加有关。然而，它通过神经途径影响情绪行为的机制仍不明确。本研究探讨了激活肝-脑轴是否能够调节小鼠的焦虑样行为。实验中使用了Advillin（Avil）^CreERT2基因敲除小鼠以及通道视紫红质-tdTomato小鼠，并结合无线光遗传学技术，选择性刺激那些支配肝脏的Avil阳性迷走神经感觉神经元。对这些支配肝脏的迷走神经进行急性光遗传学刺激后，激活了结状神经节、迷走神经背侧运动核以及孤束核（NTS）中的神经元。行为评估显示，在开放场地试验、高架十字迷宫试验和明暗箱试验中，这种刺激显著增加了雄性和雌性小鼠的焦虑样行为。逆向病毒追踪表明，NTS中的神经元向蓝斑（LC）投射，而对支配肝脏的迷走神经感觉神经元进行光遗传学刺激会导致蓝斑中表达去甲肾上腺素（NE）的神经元显著激活。通过化学遗传学方法抑制蓝斑中的去甲肾上腺素神经元后，刺激Slc6a2阳性迷走神经感觉神经元所引起的焦虑效应完全消失，这表明蓝斑中去甲肾上腺素神经元的活动对于这种行为反应至关重要。因此，这些发现揭示了一个新的肝-NTS-蓝斑回路，该回路通过迷走神经感觉神经元参与焦虑样行为的调节。与传统与肝脏相关的自上而下的神经回路不同，这一新发现的肝-脑轴不仅对全身能量稳态的调节至关重要，也对情绪行为的调节起着关键作用。