综述：富含水杨酸甲酯的纳米凝胶：治疗类风湿性关节炎的新方法

《Journal of Bio-X Research》：Methyl Salicylate-Loaded Nanogel: A Novel Approach for the Management of Rheumatoid Arthritis

　　摘要
类风湿性关节炎（RA）是一种反复发作的慢性自身免疫性疾病，由于免疫系统攻击关节，导致关节疼痛、僵硬和炎症。RA影响了全球近1%的人口的生活质量。胃肠道（GIT）也受到传统治疗方法、口服和注射药物副作用、治疗依从性差以及长期治疗效果低的影响。水杨酸被广泛非正式地用作皮肤镇痛和抗炎剂，其酯形式甲基水杨酸可以抑制环氧化酶和前列腺素的合成。然而，其使用存在限制，尽管毒性较低，但皮肤渗透性较差。新型的皮肤药物递送系统，如纳米凝胶，可以提高甲基水杨酸的生物利用度、溶解度和皮肤滞留时间，并实现可控释放，以减少全身毒性。本文讨论了RA的流行病学和发病机制、水杨酸/甲丙氨酯类药物的药理学、纳米凝胶制备工艺、皮肤相互作用机制、药物释放以及药物测试。文章还提到了新的专利和商业制剂，并探讨了含有甲基水杨酸的纳米凝胶作为新型透皮药物的应用。总体而言，这种治疗方法可能会彻底改变RA的管理方式，因为它没有副作用，治疗效果显著，且比传统方法更友好。

引言
类风湿性关节炎（RA）是一种长期疾病，会导致关节炎症，并可能引发其他健康问题，如骨骼、血管、代谢问题，甚至影响思维和记忆。这种炎症是由于身体的免疫系统攻击关节内层（称为滑膜）引起的。炎症会导致受影响关节的疼痛、肿胀和僵硬。RA的症状因人而异，但通常包括关节疼痛和肿胀、晨僵以及疲劳[1]。RA是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是由于病理免疫反应导致软骨、骨骼和滑膜细胞退化而引起的关节炎症，如图1所示。当身体的免疫系统错误地将这些细胞识别为外来物质时，会触发炎症反应并导致关节损伤。RA通常在患者出现炎症性关节炎症状并伴有其他特征（如自身抗体的存在和影像学检查结果提示疾病存在时被诊断和治疗。RA的诊断需要综合评估临床症状、实验室结果和影像学发现。这种综合方法使医疗专业人员能够确认疾病的存在并制定适当的治疗策略[2]。

有效的RA护理需要多学科的方法，因为该疾病的病理生理过程尚未完全了解[3]。RA的发病率在全球范围内有所不同，但在发达国家通常较高。这种差异可归因于多种因素，包括遗传、人口统计学差异和环境风险因素的暴露[4]。这种疾病影响人们的日常生活，导致许多问题，使人们难以完成日常任务，因为它会引起疼痛、疲劳和僵硬。这可能导致挫败感和孤立感，因为个体难以保持独立性并参与以前喜欢的活动。因此，这种疾病会对一个人的整体生活质量产生重大影响。RA还具有全身性影响，关节外的组织和器官（如肾脏、肺、肝脏、心脏、骨骼、神经、眼睛和皮肤）也会受到影响。这是由于疾病引起的炎症扩散到身体其他部位所致。炎症会损害这些组织和器官，导致一系列并发症。这些器官的参与会加剧疾病的症状和并发症，使治疗过程更加复杂和具有挑战性[5]。
RA的病因尚不清楚，环境和遗传因素都对其发展有重要影响。研究表明，有RA家族史的人更容易患上这种疾病，表明存在显著的遗传成分。此外，特定病毒或细菌的暴露，在特定环境因素的影响下，可能会在易感个体中引发RA的发作。遗传倾向与环境触发因素之间的复杂相互作用被认为是RA的根本原因，没有单一因素单独导致其发展。这些因素相互作用的具体机制尚未完全了解，使得RA的诊断和治疗变得困难[5]。RA的发病率与某些易感基因（包括HLA-DRB1、TNFRSF14和PTPN22-50）的存在之间存在强烈相关性。与RA最相关的基因是HLA-DRB1，它是人类主要组织相容性复合体（MHC）或人类白细胞抗原（HLA）复合体的一个组成部分[5]。
RA患者经历的全身症状可能是与疾病相关的并发症，这些并发症在这些患者中频繁出现，并作为疾病进展的指标。鉴于RA目前无法治愈，治疗的主要目标是尽快诊断并迅速达到低疾病活动状态（LDAS）。这使患者能够控制症状并防止关节和其他受影响区域的进一步损伤[6]。减轻关节疼痛和炎症、最大化关节功能以及避免关节变形和损伤是RA治疗的主要目标。这是通过治疗深层症状和延缓疾病进展来实现的。休息、负重锻炼和关于该疾病的教育是非药物治疗的例子。结合药物治疗，这些疗法有助于控制RA症状并提高患者的整体健康状况。风湿病学家必须仔细并定期评估疾病活动情况，并根据需要调整治疗方案，以实现临床缓解或完全抑制疾病活动。
一种典型的治疗策略是使用皮质类固醇和非甾体抗炎药（NSAIDs）。它们已被证明可以有效减轻疼痛和僵硬；然而，它们并不能阻止疾病的进展。多种药物，如糖皮质激素、改变病情的抗风湿药（DMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物疗法，常用于治疗RA。这些治疗通常根据患者的具体需求和总体健康状况进行个性化调整[6]。通过定期给药来减少生物利用度并增加清除率，从而优化治疗效果。然而，这种方法增加了不良副作用的风险，包括感染、癌症和胃肠道不适。副作用风险的增加是由于身体长时间暴露于药物中，可能导致累积毒性和其他并发症[7]。

流行病学：RA的发病通常发生在18至40岁之间，高峰年龄在20至29岁之间。这种疾病常伴有受影响关节的肿胀、发红和发热，使运动和日常活动更加困难。病情的严重程度和症状可能因人而异，可能是间歇性的或持续性的，影响患者的生活质量。尽管儿童RA的发病率极低，但儿童也被认为是潜在的目标群体。儿童发病率低可能是因为他们的防御机制仍在发育中，不太可能产生导致疾病的抗体[8]。
RA是一种慢性自身免疫性疾病，会导致关节疼痛和炎症。大约1%的白种人患有此病。该疾病的一个显著特点是女性和男性之间的患病率存在差异，女性的总体风险为3.6%，男性为1.7%。RA通常在成年早期首次出现。65岁以上的女性中有5%患有此病。环境和遗传因素的结合可能是导致老年女性发病率较高的原因[9]。大多数关于RA的流行病学研究是在西方国家进行的。研究表明，0.5%到1.0%的美国人患有RA。RA在女性中的发病率大约是男性的2到3倍[10]。根据主要在西方国家进行的RA流行病学研究，白人中的RA患病率为0.5%到1.0%。这些研究得到了充分资助，并且能够接触到大量人群，从而收集到更准确和全面的数据。然而，其他地区的流行病学研究较为有限。例如，在刚果民主共和国的金沙萨，RA在黑人总人口中的发病率为0.6%，在18岁及以上的黑人中为0.9%；因此，不同种族群体之间的RA患病率可能相似，尽管需要更多研究来验证这一结论[11]。RA的患病率在全球各地差异很大。
生活方式、环境和遗传因素的结合可能是导致RA发病率差异的原因，如图2所示。不同群体之间的RA患病率记录存在显著差异。特别是，在韩国和印度，RA的发病率分别为0.26%和0.6%至1%；而在巴基斯坦卡拉奇，RA的发病率为0.142%。此外，中国和日本之间的RA发病率也在0.2%到0.3%之间[7]。

RA的发病机制：RA是一种自身免疫性疾病，会导致滑膜慢性炎症，进而导致软骨和骨骼破坏。疾病过程始于CD4+ T辅助细胞被滑膜中的抗原呈递细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）激活。这些激活的T细胞产生促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和IL-17，这些因子会增加滑膜炎症并吸引中性粒细胞和单核细胞等更多免疫细胞进入关节间隙[12,13]。细胞因子环境还影响成骨细胞和滑膜成纤维细胞上核因子κB配体激活剂（RANKL）的表达，导致破骨细胞分化并随后发生骨吸收，这是RA关节损伤的特征[14]。此外，趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和IL-8有助于免疫细胞的招募，从而持续炎症[15]。激活的CD4+ T细胞刺激B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞，包括类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）。瓜氨酸化是一种翻译后修饰过程，由肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）酶介导。这些酶将精氨酸残基转化为瓜氨酸，产生新的抗原，触发ACPAs的产生。ACPAs的存在与RA患者的疾病严重程度和不良预后密切相关[8,16]。这些自身抗体形成复合物，沉积在滑膜中，激活补体级联反应和Fc受体携带细胞，进一步驱动炎症反应[17]。
RA患者的滑膜成纤维细胞会发展出一种侵袭性形式，产生基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP-1和MMP-13，以及组织蛋白酶，这些酶会分解软骨基质并导致关节损伤[18,19]。RANKL介导的破骨细胞激活会导致骨侵蚀，这是RA病理的关键方面[20]。除了关节问题外，RA的全身炎症还会通过引起内皮功能障碍和加速动脉粥样硬化来增加心血管疾病的风险，使心血管疾病成为RA患者的主要死因[21]。

鉴于RA相关的持续炎症和关节退化是由免疫介导的细胞因子级联反应和破骨细胞激活引起的，适当的止痛和抗炎药物至关重要。尽管有系统性的药物可用，但像水杨酸甲酯（MS）这样的局部干预措施仍然是缓解症状的可行选择，尤其是当与先进的递送技术结合使用时。水杨酸甲酯作为冬青油的关键成分之一，是一种化学物质，也被称为甲基-O-羟基苯甲酸酯，被用作某些外用止痛剂的活性成分。冬青植物的叶子是水杨酸甲酯的来源，它是天然冬青油的主要有机成分。这种化合物赋予了冬青油独特的甜味和薄荷香气。它也是其他一些植物药用特性的关键因素，并已被用作传统疗法数个世纪。它通常以凝胶、乳膏或贴片的形式用于局部治疗。

水杨酸甲酯可以通过刺激皮肤或引起皮肤疼痛来缓解皮下不适[22]。它作为一种反刺激剂起作用，即在某个部位产生中等程度的刺激或炎症，同时减少另一个部位的疼痛和炎症。这种刺激或疼痛产生的过程是由于该化学物质能够刺激皮肤中的神经末梢，从而向大脑发送不适信号。通过扩张血管，它可以增加目标组织的血液流动并带来温暖感，从而实现疼痛缓解（如不适感的减轻）和抗炎作用。通过促进营养物质和氧气向受伤区域的输送，增加的血液流动和温度升高有助于减轻疼痛和炎症。人们还认为，水杨酸甲酯的镇痛和抗炎特性可以缓解关节和肌肉疼痛[22,23]。

**药代动力学和药效学特性：**
- **化学式：** C8–H8O3
- **熔点：** 8.6°C
- **沸点：** 220至224°C
- **分子量：** 152.148 g/ml
- **溶解性：** 可溶于醚和氯仿。水杨酸甲酯在水中的溶解度较低，但可与95%乙醇和精油混溶。有机溶剂可以溶解水杨酸甲酯。
- **生物利用度：** 通过皮肤吸收的水杨酸甲酯生物利用度在11.8%到30.7%之间。皮肤的表面积和pH值是影响吸收量的两个因素。当水杨酸甲酯被皮肤吸收时，表皮、真皮和皮下组织可以保留它。
- **半衰期：** 水杨酸甲酯的半衰期为2到4小时[21]。

**治疗效果：** 水杨酸甲酯用于治疗轻微的关节和肌肉不适，包括扭伤、关节炎和背痛。其镇痛效果是通过最初在皮肤上引起冷却感，随后产生温暖感来实现的。这种双重皮肤反应将注意力从深层肌肉骨骼疼痛和不适中转移开。治疗区域的红肿是副作用之一。极端灼烧感和皮肤刺激可能导致水泡、皮疹、瘙痒或不适[24]。

**作用机制：** 这种化合物主要作为反刺激剂使用，使皮肤感到温暖或凉爽，从而将大脑的注意力从潜在的疼痛信号上转移开。这种机制特别适用于减轻肌肉骨骼疼痛、轻微疼痛和扭伤。当水杨酸甲酯进入皮肤后，会转化为具有镇痛特性的活性代谢物——水杨酸。水杨酸会阻断参与前列腺素合成的关键环氧化酶（COX）酶COX-1和COX-2。这些基于脂质的物质是疼痛和炎症的重要介质。在身体对损伤或疾病的自然反应中，COX酶至关重要，因为它们有助于产生前列腺素，前列腺素可以扩张血管并增加受伤区域的血液流动。由于血液流动增加，更多的白细胞可以被输送到受损或感染部位，有助于消灭入侵细菌。抑制COX酶可以减少前列腺素的产生，从而减轻疼痛和炎症。这种选择性靶向作用可以在不引起显著副作用的情况下减轻疼痛和炎症。局部应用时，血液流向受影响区域的增加以及温度的升高有助于减轻疼痛和炎症。为了促进愈合过程并帮助修复受损组织，必须将氧气和营养物质输送到受影响区域。通常通过血液将氧气和营养物质输送到受影响区域。通过促进这些重要成分的运输，改善的血液循环有助于促进愈合并减少不适。通过帮助消除炎症介质并释放内啡肽（身体的天然止痛剂），进一步增强了愈合过程。这种生理反应是损伤或压力的自然结果，使身体能够更有效地管理疼痛。内啡肽的释放在这个过程中起着关键作用，因为它与大脑中的疼痛受体相互作用，从而降低疼痛感知。这种疼痛的减少使人们能够更自由地活动，参与之前可能感到不适或疼痛的活动。

**瞬时受体潜力（TRP）通道的调节：** 作为水杨酸甲酯作用机制的一部分，这些离子通道（特别是TRPV1和TRPA1）在疼痛和温度感知中起作用。水杨酸甲酯可以打开这些通道，产生温暖或冷却感，从而帮助阻断疼痛信号。这一过程是由于水杨酸甲酯与TRP通道之间的相互作用触发的，引发了一系列生理反应。水杨酸甲酯与特定TRP通道位点的结合激活了这些通道，导致内源性阿片类物质和多种神经肽的产生，从而减轻疼痛。水杨酸甲酯的镇痛效果在很大程度上依赖于这些神经肽的释放。

**图4. 水杨酸甲酯的作用机制。**

水杨酸甲酯的作用机制复杂，包括血管扩张、TRP通道调节、COX酶抑制和反刺激。由于其多种特性，它作为一种外用止痛剂非常有效，可用于治疗疼痛和炎症。通过解决根本原因，这些特性的结合使水杨酸甲酯能够快速缓解疼痛和炎症。然而，为了安全地最大化其治疗效果，正确的使用和对其潜在危害的认识至关重要[25]。

**外用制剂概述：** 外用制剂是通过摩擦、涂抹、喷洒或滴入等方式直接施用于皮肤的混合物。外用给药已被用于诱导系统药理效应和局部效应，以治疗皮肤疾病。这种给药方法允许将活性成分直接输送到受影响区域，从而实现更快、更针对性的治疗效果。由于其有效性和便利性，外用制剂在皮肤病学和美容学等领域得到了广泛应用。将外用制剂直接应用于皮肤使医疗专业人员能够密切监测治疗效果，并根据需要进行调整。透明凝胶在半固体制剂这一主要类别中的制药和化妆品制剂中得到了更广泛的应用[26]。

**局部递送：** 局部递送涉及将含有药物的制剂局部应用于治疗皮肤状况或系统性疾病的外部症状。通过皮肤给药是最简单的给药方式之一，也是最受欢迎的方法之一。药膏、溶液和基于纳米技术的多相产品都可以作为外用药物使用。总之，与替代给药方法相比，外用凝胶提供了一种实用且高效的方式，可以将药物和其他治疗物质输送到皮肤，同时减少全身吸收和不良反应。这种方法特别适合那些吞咽困难或有胃肠道问题、难以消化口服药物的人。此外，通过针对特定皮肤区域进行治疗，可以减少不良的全身药物效应。由于其易用性和舒适性，外用给药经常被选为治疗方法。通过控制释放的药物局部给药还可以在体内维持稳定的治疗水平[27]。

尽管水杨酸甲酯具有很强的效力，但其治疗效果受到皮肤刺激、半衰期短和低水溶性的限制。这些障碍突显了需要一种更可控和集中的递送方法。纳米凝胶在这种情况下似乎是一个有前景的方法，提供了更好的渗透性、延长的药物释放时间和耐受性。

**纳米凝胶作为有前景的药物递送系统：** 纳米凝胶是一种纳米级水凝胶，由小的、膨胀的、交联的亲水或两亲性聚合物网络组成，可以是离子型的或阴离子型的。这些网络作为药物分子的载体，通过生物分子相互作用（包括氢键和离子键）促进活性化合物的吸收。通过使涂层与活性成分接触，主要生物成分可以被整合到纳米凝胶中，从而产生更广泛分布的亲水颗粒。此外，纳米凝胶的灵活结构允许药物在预定位置进行可控和延长的释放。纳米凝胶根据周围环境的变化（如pH值或温度）膨胀并释放药物，从而实现这种可控的释放机制。由于这些特性，纳米凝胶成为定制药物递送系统的有希望的选择。需要持续和延长活性成分输送的治疗可以从这种受控释放中受益，这是由于纳米凝胶在释放药物前能够膨胀。因此，纳米凝胶在药物递送系统中特别有用[28]。纳米凝胶通常用于传感、诊断和生物工程应用，并在药物递送系统中发挥重要作用。与传统和大型递送系统相比，它们的优势在于能够容纳更多药物、更加稳定，并与皮肤保持更长时间的接触，使其成为通过皮肤递送药物的更方便选择。纳米凝胶的独特性质，包括其以受控方式封装和释放药物的能力，促进了更高效和针对性的递送。纳米凝胶的一个显著优势是能够控制释放治疗剂，从而实现持续释放，减少给药频率并提高患者依从性。这种控制释放机制可以提供更一致和可预测的治疗效果，对慢性病患者特别有益。常用的水溶性非离子聚合物（如羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素）用于稳定纳米凝胶分散体。这些聚合物有助于防止纳米凝胶聚集，这对于维持其在药物递送应用中的稳定性和有效性至关重要[29]。

纳米凝胶是一种具有液体和固体特性的复合材料。这一独特特性使其在保持一定流动性的同时提供结构完整性，使其成为各种应用的理想选择。纳米颗粒在纳米凝胶基质中捕获后与皮肤接触的时间长度直接影响治疗效果。这是因为长时间的纳米颗粒-皮肤相互作用增加了与靶细胞和组织的相互作用，从而增强了治疗效果。这种长时间的相互作用使纳米颗粒能够有效地将治疗剂输送到目标部位，这对于实现所需的治疗效果至关重要。此外，由于这种持续的接触，可以更持久地产生治疗物质，从而可能带来更好的治疗效果[30]。释放刺激可能来自外部刺激源或身体的局部环境，具体取决于所采用的释放机制。最常见的内部-外部因素是特定pH值和特定体积内的温度变化（也称为体积相变温度）。这是因为pH值和温度的变化会导致材料分子结构的显著变化，从而导致物理变化。然而，光是最常用的外部刺激，因为它可以引发光化学反应和光异构化，从而释放药物或药物载体。分子结构的变化是由于材料的固有性质（如化学组成和分子排列）对pH值和温度变化的敏感性。这种敏感性使材料能够对外部刺激作出物理反应，使其在各种应用中非常有用[31]。

**纳米凝胶-皮肤相互作用机制以增强药物递送：** 皮肤，特别是角质层，是对治疗剂渗透的强大屏障。纳米凝胶——这种亚微米级的亲水性交联聚合物网络——具有独特的物理化学性质，使其能够克服这些障碍并增强皮肤和经皮药物递送效果。它们的纳米级尺寸（通常为20至200纳米）、高水分含量以及可变形的结构，使得药物可以通过表皮（细胞间和细胞内）以及附属器（通过毛囊和汗管）途径进入皮肤，从而实现比传统凝胶更深的皮肤渗透和更好的药物沉积，如图5所示[32,33]。

**图5. 纳米凝胶基质向皮肤的药物释放。**

纳米凝胶对多种分子具有高药物负载能力，包括小分子亲水性药物、疏水性化合物、蛋白质和核酸。这归因于它们多孔的三维聚合物网络，该网络提供了大量的结合位点，并在运输过程中保护易降解的药物免受酶或水解作用的影响[30,34]。此外，它们在水环境中的高膨胀率可以滋润角质层，进一步提高渗透性，同时通过扩散穿过膨胀的聚合物网或逐步降解交联键来实现可控的药物释放[35,36]。

一个显著的优势是能够设计出响应刺激的纳米凝胶，根据局部生理条件调节药物释放。pH响应型纳米凝胶可以利用酸性微环境（如发炎或感染的皮肤）来触发膨胀和药物释放[37]。热响应型纳米凝胶会根据局部皮肤温度发生体积相变，从而实现按需释放[38]。类似地，含有二硫键的氧化还原响应系统在还原性细胞内环境中会降解——此时谷胱甘肽浓度升高——从而在细胞水平上实现靶向释放[39]。

通过将配体、抗体、肽或聚乙二醇（PEG）链修饰到纳米凝胶表面，可以进一步提高其特异性和生物利用度。这些修饰使得药物能够主动靶向特定的皮肤受体，延长停留时间，并减少过早清除[40]。这些多功能特性共同促进了药物渗透性的提高、持续释放、靶向递送以及皮肤和经皮应用的治疗效果改善[41]（见表1和表2及图6）。

**表1. 纳米凝胶与皮肤的相互作用及治疗机制。**

**机制**
- **屏障穿透增强**：纳米级尺寸（20–200纳米）和可变形的聚合物网络使得药物可以通过细胞间、细胞内和附属器（毛囊/汗管）途径传输。
- **深层均匀渗透**：水分促进脂质破坏，滋润角质层，破坏脂质堆积并增加膜流动性，而不造成结构损伤，从而提高皮肤渗透性同时保持屏障完整性。
- **高药物负载和稳定性**：多孔的三维交联聚合物网络包裹亲水性/疏水性药物，并保护易降解分子免受酶/水解作用。
- **可控/持续释放**：药物通过膨胀的凝胶基质扩散以及交联键的逐步降解调节释放动力学，延长局部药物作用时间，减少给药频率。
- **刺激响应递送**：pH触发炎症组织中的膨胀、皮肤温度下的热响应相变以及谷胱甘肽丰富环境中的氧化还原敏感降解，实现定点按需释放，同时最小化全身暴露。
- **表面功能化**：配体结合、PEG化或仿生涂层靶向皮肤受体，延长停留时间，减少免疫清除，提高特异性和局部生物利用度。

**表2. 药物释放机制。**

**描述：**
- **pH响应**：pH值的变化会影响具有弱碱性或弱酸性官能团的聚合物的膨胀程度。聚合物的离子化程度由周围介质的pH值决定，因此可以通过控制pH值来调节其降解速率和程度。例如，聚(N-乙烯基甲酰胺)具有pH依赖性的膨胀行为，适用于控制药物释放等应用。
- **温度响应**：某些聚合物的分子结构使其在温度变化时伸展，从而促进药物扩散。
- **体积转变**：纳米凝胶在光照、温度、pH值等变化下体积发生变化，这种体积变化可用于药物的具体递送。当纳米凝胶注入坏死组织时，细胞可能受损；在高压下纳米凝胶会膨胀，导致坏死细胞破裂。这种体积变化可由环境变化（如pH值或温度变化）触发。
- **光响应**：这些纳米凝胶的膨胀和收缩通过光控交联过程实现，光照可改变纳米凝胶的交联密度，进而改变其物理性质。

**纳米凝胶的配方：**
纳米凝胶的成分和配方根据所需应用和使用的纳米粒子类型而有所不同。这些成分对凝胶的结构和功能至关重要，直接影响其在应用中的性能。纳米凝胶的构建块如图7所示。

**图7. 纳米凝胶的构建块。**
聚合物作为纳米凝胶的结构骨架，提供凝胶形成的必要框架。纳米凝胶的整体性质（如机械强度和稳定性）由其结构骨架决定。凝胶剂通过形成交联聚合物链网络来增加粘度和保持力，该网络将液体困在凝胶基质中。表面活性剂通过降低聚合物链与液体之间的表面张力来帮助分散和稳定成分，防止聚集并确保纳米凝胶保持所需性质。共表面活性剂通过增强表面张力降低能力和分散效果，提高纳米凝胶的稳定性和均匀性。稳定剂通过与聚合物链相互作用防止聚集，避免形成较大聚集体[42]。

**聚合物**：作为纳米凝胶的核心结构，聚合物网络使其能够作为药物或其他生物活性分子的载体。这种网络使生物活性物质得以稳定并封装在纳米凝胶结构中，通常由亲水核心和疏水外壳组成。天然聚合物（如壳聚糖和乙基纤维素）和合成聚合物（如聚(N-异丙基丙烯酰胺)因其独特性质而被广泛用于各种应用。这些聚合物因其形成薄膜、凝胶等结构的能力而在生物医学、制药和材料科学等领域得到广泛应用[44]。

本节讨论了能够响应特定环境刺激（如pH值或温度变化）的系统开发，以控制和高效地释放药物[45]。

**凝胶剂**：鼻给药时，药物粘度常需提高，这涉及改变配方的流变性质，以形成更稠密、更像凝胶的质地，从而增强鼻腔滞留并防止溢出[46]。常用的凝胶剂包括聚氧乙烯醚、壳聚糖和卡波普。这些剂型常用于制药、化妆品和食品等产品中，因其能在特定环境因素（如pH值或温度变化）下固化成凝胶状物质[47]。

**表面活性剂**：离子型表面活性剂对于纳米凝胶的制备和维持至关重要，尤其是在使用乳化技术时。它们通过降低水介质的表面张力来促进纳米凝胶的形成和稳定。表面活性剂有助于纳米凝胶颗粒在水介质中的分散，防止聚集并提高稳定性。

**共表面活性剂**：通过添加乙醇和甘油等添加剂，可以增强表面活性剂的性能，提高其降低表面张力和改善分散的效果，从而获得更稳定和均匀的纳米凝胶。

**稳定剂**：通过控制溶液的pH值和温度，以及使用稳定剂防止纳米凝胶相互接触或与其他可能造成损害的物质接触，可以防止纳米凝胶的聚集、沉淀和降解，确保其长期稳定性[51]。亲水性聚合物（如PEG）在纳米凝胶周围形成保护层，防止导致不稳定的相互作用。为了维持稳定的pH值，使用了三乙醇胺[29,30]。优点：• 一步法、快速且能耗低；不需要乳化剂或高剪切设备。• 产生的纳米颗粒具有狭窄的尺寸分布和优异的重复性。• 通过批量、闪蒸或微流控方法可以高度扩展，并允许精确调节颗粒大小和形态。• 避免使用有毒溶剂，提高安全性和生物相容性[55]。缺点：• 需要仔细调整溶剂/反溶剂互溶性和药物溶解度参数（方法原理）。• 如果配方未优化，存在突然释放的动力学风险（在沉淀系统中常见）。• 没有先进的修饰方法，封装亲水性药物具有挑战性（综述共识）。• 对混合参数非常敏感；微小变化可能会显著改变结果[38]。

乳液溶剂蒸发法[43]：优点：• 对于纳米球和纳米胶囊都是一种成熟且广泛使用的方法。• 能够使用较少的有毒溶剂生产高纯度颗粒。• 非常适合有效封装疏水性药物。• 通过单乳液和双乳液技术提供灵活性，以适应药物特性[56]。缺点：• 由于溶剂蒸发和后处理要求，耗时较长。• 完全去除溶剂可能很困难，存在残留毒性的风险[57]。• 对于亲水性药物效果较差，除非使用复杂的双乳液方法。• 需要高能耗工具（如超声波和均质化），这使得放大生产变得复杂[58]。

反胶束法：优点：• 使用反胶束作为纳米反应器，可以精确控制纳米颗粒的大小。• 非常适合封装生物分子（如蛋白质），同时保持其生物活性。• 需要相对简单的设备和标准实验室表面活性剂。• 可以实现可控的成核，适用于聚合物和无机纳米颗粒[59]。缺点：• 由于依赖于胶束系统的稳定性和流体动力学，难以放大生产（方法复杂性）。• 使用表面活性剂和有机溶剂会引入毒性问题以及去除难度（常见限制）。• 存在批次间异质性和囊泡形成不稳定的风险（综述共识）。• 超声处理和工艺条件可能会使敏感的生物分子变性（方法风险）[60]。

改性扩散乳化法：将含有溶剂的聚合物与特定量的药物结合。该过程通常涉及按特定比例将药物与聚合物混合，以确保药物在聚合物基质中的均匀分布。然后进一步处理这种混合物，以创建稳定且一致的配方。最终分散在水相中的均匀混合物取决于此步骤。当药物-聚合物混合物在5,000至10,000转/分钟的速率下连续搅拌时，会形成有机相。这种搅拌过程对于确保混合物充分混合以及药物在聚合物中均匀分散至关重要。使用装有针头的注射器，以0.5毫升/分钟的速率将有机相加入水性稳定剂溶液中。这种注射过程有助于在水相中创建药物的稳定悬浮液。悬浮液经过5到10分钟的超声处理，随后以10,000至25,000转/分钟的速率搅拌6分钟。这一步超声处理进一步确保药物完全溶解并均匀分布在悬浮液中[61,62]。优点：• 结合了乳化和溶剂扩散的优点，提高了产量和控制性。• 使用可混溶的溶剂混合物，减少了毒性并提高了安全性。• 可调节的工艺参数（如溶剂比例和搅拌）允许精确定制纳米颗粒的特性[63]。• 在不同批次间表现出更好的重复性。缺点：• 由于多个优化变量，工艺较为复杂。• 如果管理不严格，可能会出现批次间差异（一般工艺观察）。• 可能存在残留溶剂或盐分，需要额外的纯化步骤。• 可能需要额外的表面活性剂或稳定剂，从而增加纯化成本（方法影响）[64]。

纳米凝胶的评估：? 物理外观：通过视觉检查纳米凝胶基材的简单性、颜色和颗粒形状。检查包括在适当的照明条件下观察纳米凝胶样品，以评估其整体外观。纳米凝胶基底的清晰度指的是样品的透明度或不透明度，这是确定其潜在应用的重要因素。? 均匀性：通过视觉检查评估纳米凝胶配方的均匀性。这涉及在不同条件下观察纳米凝胶溶液，例如不同的光照强度，以确定任何相分离或聚集的可见迹象。该过程包括仔细检查纳米凝胶的外观，以确保其均匀性和一致性。评估样品的视觉特征，并确定是否存在聚集物。这种视觉检查通常在显微镜下或肉眼进行，以评估纳米凝胶的质地和结构。? 颗粒大小、多分散指数和颗粒分布的测量：使用Malvern MasterSizer 2000 MS和Zetasizer计算纳米凝胶的平均大小，并记录结果。该过程通常涉及将纳米凝胶悬浮在溶剂中，然后让激光束穿过它们，激光束会因颗粒而散射。然后检测和分析散射光，以确定纳米凝胶的大小分布。Malvern MasterSizer 2000 MS和Zetasizer记录的值提供了构成纳米凝胶的颗粒的平均大小的定量测量。? pH范围：使用Electrolab电子pH计测定纳米凝胶的pH值。在一个装有固定量过滤水的烧杯中加入少量混合物样品。然后将pH电极浸入配方中，记录所得到的pH读数。? 药物含量：使用高效液相色谱法和紫外（UV）光谱法测定配方的药物浓度。该方法使用UV光谱仪测量药物在特定波长下的吸光度，这与药物浓度成正比。初步分析后，使用高效液相色谱法分离并量化药物与其他配方成分，从而获得更精确的药物含量测量[65]。? 涂布性：使用5平方厘米的载玻片创建一个受控环境。将0.5克的溶液样品放在载玻片中央，静置1分钟。然后通过测量最终扩散圈的大小来评估纳米凝胶的均匀性和坚固性。该测试用两个相同的载玻片重复进行，以确保最小化测量误差，提供可靠和准确的结果。? 红外光谱：使用傅里叶变换红外（FTIR）光谱仪记录纳米凝胶在4,000至400厘米波数范围内的红外（IR）光谱。通常使用这个范围来确定纳米凝胶中是否存在不同的官能团，如羟基、羰基和胺基。FTIR光谱仪是一种常用的分析工具，用于测量分子对红外辐射的吸收，提供有关纳米凝胶分子结构的宝贵信息。? 扫描电子显微镜：使用20千伏的加速电压进行扫描电子显微镜（SEM）观察纳米凝胶的外层。使用了包括×30、×500、×1,000和×3,000在内的多种放大倍数。作为样品制备过程的一部分，将含有纳米颗粒分散液的水滴涂在真空下的铝金属板上，形成干膜。随后用扫描电子显微镜检查这些膜。? 粘度：使用配备64号转子的Brookfield流变仪测量纳米凝胶配方的粘度。流变仪连接到一个温度控制在25°C的水浴上。这种温度控制非常重要，因为它确保了在一致条件下进行粘度测量，从而减少了温度波动对结果的影响。然后获得并记录纳米凝胶的粘度测量值。将转子浸入纳米凝胶中，记录所得读数。转子浸入纳米凝胶中可以直接测量纳米凝胶的粘度，提供有关其流变特性的宝贵信息。? 体外药物释放研究：使用Franz装置扩散池研究配方的体外药物释放特性。Franz扩散池的供体-受体室内的透析膜涂有配方。保持30°C的恒定温度。组件持续磁力搅拌。使用Franz扩散池装置可以控制和精确测量配方的药物释放。磁力搅拌确保了均匀混合，防止配方沉淀，从而影响结果的准确性[66]。

最近上市的MS配方专利：表3和表4显示了最近上市的MS配方。

表3. 最近上市的甲基水杨酸配方
| 品牌名称 | 专利号 | 制剂形式 | 制造商 |
| --- | --- | --- | --- |
| Zyflex | US1814853A | 纳米凝胶 | 用于肌肉痉挛、关节炎和腰痛 |
| Zydus Camila Health Care Limited | US2891090 | 纳米凝胶 | 用于缓解关节炎引起的关节疼痛 |
| Zydus Camila Health Care Limited | US2918491A | 纳米凝胶 | 用于缓解关节炎引起的关节疼痛 |
| Salonpas | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | 贴片 | 用于肌肉和关节疼痛（如关节炎、背痛、扭伤） |
| Adwiflam | Saza Pharmaceuticals | 水杨酸酯凝胶 | 用于缓解关节炎引起的疼痛、肿胀和僵硬 |
| Methlate | Kotra Pharma (M) SDN. BHD | 软膏 | 用于肌肉和关节疼痛、关节炎、背痛 |
| Supac | Sain Troy Life Science | 凝胶 | 用于轻微疼痛、肌肉和关节疼痛 |
| Axpain | Methlate | 凝胶 | 用于轻微疼痛、肌肉和关节疼痛 |
| Bala Chandran Nayar/Lupin Atlantis Holdings SA | US008512717BA | 外用组合物 | 用于将治疗剂输送到眼睛及其制备方法 |
| Zhenjiang Gaopeng Pharmaceutical Co. Ltd. | CN102267911A | 用于将治疗剂输送到眼睛的配方及其制备方法 | 用于眼部药物输送 |
| Zhenjiang Gaopeng Pharmaceutical Co. Ltd. | CN105601512A | 甲基水杨酸的高效制备方法 | 用于提高其纯度和可扩展性 |
| Bala Chandran Nayar/Lupin Atlantis Holdings SA | CN105601512AE | 用于输送钠双氯芬酸的外用凝胶配方 | 设计为每日一次使用，具有与传统多剂量凝胶相同的生物等效性 |
| Saza Pharmaceuticals | CN9687549B2 | 钠双氯芬酸的外用凝胶配方 | 含有甲基水杨酸（1-10%）和薄荷醇；设计为每日一次使用 |
| GJ Pharmaceuticals | US20070042007A1 | 用于输送水杨酸酯的局部组合物 | Joseph Schwarz和Michael Weisspapir发明的方法，通过甲醇结晶提高硬质甲基水杨酸的纯度（高达85%） |
| Monsanto Chemicals Ltd. | US2891090 | 水杨酸衍生物的纯化 | 用于去除杂质和有色杂质 |
| Monsanto Chemical Co. | CN102267911A | 水杨酸及其酯的合成方法 | 用于作为正磷酸的稳定剂，提高储存期间的水杨酸稳定性 |
| Monsanto Chemical Co. | US20070042007A1 | 用于输送水杨酸酯的局部组合物 | Joseph Schwarz和Michael Weisspapir发明的方法，通过酯化、中和和蒸馏合成 |
| Zhenjiang Gaopeng Pharmaceutical Co. Ltd. | CN105601512A | 甲基水杨酸的有效制备方法 | 用于提高其纯度和可扩展性 |
| Bala Chandran Nayar/Lupin Atlantis Holdings SA | CN105601512AE | 钠双氯芬酸的高浓度凝胶配方 | 含有甲基水杨酸（1-10%）和薄荷醇；设计为每日一次使用 |
| Lupin Inc. | CN105601512AE | 用于输送水杨酸酯的局部组合物 | 用于提高其纯度和可扩展性 |

表4. 甲基水杨酸的专利

未来展望：开发单甲基水杨酸负载的纳米凝胶在改善类风湿性关节炎（RA）的治疗方面具有相当大的潜力。未来对这种技术改进的研究应集中在开发响应刺激的纳米凝胶（pH值、温度和氧化还原可控系统）上，以实现这种药物的个性化及部位特异性输送。为了确保长期和短期的安全性及低毒性，必须优化生物相容性聚合物和可降解聚合物。具体来说，可以将纳米凝胶与（拓扑）配体或抗体结合，以靶向炎症性关节炎组织，从而创建精准疗法。需要进行临床测试，以证明其安全性、疗效和患者依从性，与现有产品相比。此外，商业化的其他重要方面还包括可扩展性和经济及法律结构。随着纳米技术和材料科学的进步，未来可能会出现改进的MS纳米凝胶，可用于RA和其他慢性炎症疾病的临床管理（持续释放）[表5]。

参数 | 单纯甲基水杨酸（传统配方） | 基于纳米凝胶的输送（先进配方） |
| --- | --- | --- |
| 吸收 | 有限 | 通过纳米级输送增强吸收 |
| 释放曲线 | 快速释放但半衰期短 | 持续和可控的释放改善了治疗窗口 |
| 皮肤刺激 | 高 | 由于封装而降低 |
| 稳定性 | 非常不稳定 | 提高稳定性 |
| 目标输送 | 特异性 | 高 |
| 患者依从性 | 中等 | 由于持续释放而提高 |

结论：负载纳米凝胶或MS纳米凝胶对于治疗RA非常有效。纳米凝胶优于现有的局部和全身治疗方法，因为它们提高了药物到达真皮层的效率。一旦应用于身体某部位，它们能够保持其形态，并以缓慢可控的方式释放其成分。这将对患者的生活质量产生积极影响。它们可能带来持续的抗炎效果和镇痛效果。进一步的研究，例如配方优化、临床前研究以及对安全性和有效性的临床研究，将大大提升这些纳米凝胶的安全性和有效性。可以预见，未来MS纳米凝胶将成为比口服疗法更安全、更便捷的替代方案，尤其是在类风湿性关节炎（RA）的治疗中。