综述：肝脏疾病的基因治疗：方法、挑战与机遇

《Journal of Nanobiotechnology》：Gene therapy for liver diseases: methods, challenges and opportunities

　　

摘要

基因疗法已成为解决许多目前缺乏有效治疗手段的遗传性疾病的一种有前景且关键的策略。对于许多其他目前无法治愈的疾病，包括大多数遗传性代谢性肝病，基因疗法提供了一种现实且具有变革性的治疗方式。本综述重点介绍了针对肝脏（特别是肝细胞）的基因递送载体的最新进展，重点关注基因补充和基因编辑策略，以及基于RNA的治疗剂所取得的显著进展。多项早期试验利用脂质纳米颗粒（LNP）和重组腺相关病毒（rAAV）介导的方法对肝病进行基因补充和编辑，取得了令人鼓舞的结果。例如，rAAV介导的FIX基因补充（2×10^13个基因组拷贝/千克）在HOPE-B试验的一部分血友病B患者中实现了持续的治疗效果，而LNP-CRISPR编辑ANGPTL3（0.5毫克/千克mRNA）显著降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平。然而，也发现了一些转化医学方面的挑战，包括先天免疫系统的意外激活和高剂量载体给药后的严重肝毒性。这些问题需要严格和持续的安全监测。在本综述中，我们总结了肝脏定向基因疗法领域的主要进展、当前面临的挑战以及未来的发展方向。此外，我们还指出了现有方法的主要局限性，并讨论了克服这些障碍和改善治疗结果的潜在策略。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

基因疗法已成为解决许多目前缺乏有效治疗手段的遗传性疾病的一种有前景且关键的策略。对于许多其他目前无法治愈的疾病，包括大多数遗传性代谢性肝病，基因疗法提供了一种现实且具有变革性的治疗方式。本综述重点介绍了针对肝脏（特别是肝细胞）的基因递送载体的最新进展，重点关注基因补充和基因编辑策略，以及基于RNA的治疗剂所取得的显著进展。多项早期试验利用脂质纳米颗粒（LNP）和重组腺相关病毒（rAAV）介导的方法对肝病进行基因补充和编辑，取得了令人鼓舞的结果。例如，rAAV介导的FIX基因补充（2×10^13个基因组拷贝/千克）在HOPE-B试验的一部分血友病B患者中实现了持续的治疗效果，而LNP-CRISPR编辑ANGPTL3（0.5毫克/千克mRNA）显著降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平。然而，也发现了一些转化医学方面的挑战，包括先天免疫系统的意外激活和高剂量载体给药后的严重肝毒性。这些问题需要严格和持续的安全监测。在本综述中，我们总结了肝脏定向基因疗法领域的主要进展、当前面临的挑战以及未来的发展方向。此外，我们还指出了现有方法的主要局限性，并讨论了克服这些障碍和改善治疗结果的潜在策略。

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