综述：过去二十年里萘氧嗪-3-酮衍生物合成技术的进展：简要综述

《RSC Advances》：Advancements in the synthesis of naphthoxazine-3-one derivatives over the last two decades: a brief review

　　多组分反应（MCRs）在有机合成、药物化学和材料科学中发挥着重要作用，因为它们允许通过两种以上起始材料的策略性组合来形成单一产物。多组分反应（MCRs）是高效合成高功能化、生物活性强且结构多样的杂环有机化合物的一个有吸引力的研究领域。萘氧嗪-3-酮衍生物的合成是一种重要的多组分反应。这类衍生物通常通过在一个锅中使用β-萘酚、芳香醛和尿素在合适的催化剂存在下制备，从而提供了一种合成结构多样化的萘氧嗪酮衍生物的最有效途径。芳香缩合萘氧嗪酮衍生物是一类重要的功能化构建块。萘氧嗪酮衍生物因其显著的生物活性而闻名，例如抗炎、抗溃疡、抗菌、解热、抗真菌、降压等。这些化合物还展示了广泛的工业、临床和药理学应用。多个研究小组在使用各种催化系统合成萘氧嗪-3-酮衍生物方面做出了显著贡献。本综述强调了过去二十年里在催化方法（包括纳米催化）方面的进展，特别是针对生物活性萘氧嗪-3-酮衍生物的合成。特别是，它强调了不同研究人员报道的涉及β-萘酚、芳香醛和尿素在特定反应条件下的多组分环缩合反应的方法。大多数报道的协议具有显著的优势，如使用无毒且廉价的催化剂、较短的反应时间、无溶剂条件、易于处理和纯化化合物、良好的甚至优异的萘氧嗪-3-酮衍生物产率、催化剂的可回收性，使得这些方法既环保又环保。本综述对于致力于设计更高效、新颖且环保的萘氧嗪-3-酮衍生物合成方案的研究人员来说无疑是非常有益的。

1. 引言

多组分反应（MCRs）涉及使用三种或更多种反应物来形成包含起始材料关键部分的单一产物。多组分反应已成为现代有机合成中的一个强大工具，能够在不需要的情况下通过一锅反应轻松合成复杂分子。因此，MCRs降低了成本、时间和能源消耗。此外，多组分反应具有模块化和收敛性，使其成为生成分子多样性的有效策略。多组分反应被视为有机化学中的一个创新策略，因此它们是可持续化学的重要组成部分，并代表了理想有机合成的新方法。而且，多组分反应通常更安全、更环保。多组分反应具有高原子经济性的优势，并已成为生成生物活性分子和准备小型分子库的重要协议，这些分子库对于在制药和农化领域发现先导化合物非常宝贵。其中一个重要的多组分反应是萘氧嗪-3-酮衍生物的合成。芳香缩合萘氧嗪酮如萘氧嗪-3-酮是一类重要的杂环化合物，因为许多这类杂环化合物表现出显著的生物活性。通常，萘氧嗪-3-酮衍生物是通过使用β-萘酚、芳香醛和尿素以及在合适的催化剂和反应条件下制备的。许多芳香缩合萘氧嗪酮杂环化合物表现出有趣的生物特性，如抗炎、抗溃疡、解热、降压、抗真菌和抗菌特性。一些氧嗪酮及其融合的多核杂环化合物还具有抗增殖、作为血小板纤维蛋白原受体拮抗剂和钙调蛋白拮抗剂、5-HT配体结合抑制剂等生物活性。萘氧嗪酮衍生物及其类似物展示了广泛的重要生物特性，如抗疟疾、抗肿瘤、抗心律失常、HIV抑制剂和抗病毒作用。此外，萘菲尔缩合的1,3-氧嗪-3-酮已被用作不对称催化中的前体。由于芳香缩合氧嗪酮化合物的这种重要性，许多研究人员开发了使用各种催化系统（特别是酸性系统）以及在特定反应条件下的纳米催化来合成这类化合物的多样化合成方案。近年来，在催化领域取得了重大进展。2022年，Zhimomi等人发表了一篇简洁的综述，重点介绍了制备1,3-氧嗪衍生物的绿色合成策略的最新进展。他们的研究概述了在不同反应条件下使用不同起始材料的多种合成方法。值得注意的是，作者总结了近23种使用β-萘酚、芳香醛和尿素作为关键前体合成萘氧嗪酮衍生物的方法。该综述强调了以多样性为导向的合成方法，并关注了[1,3]-氧嗪化合物的生物和材料相关性。

2. 使用各种催化系统合成萘氧嗪-3-酮衍生物

2.1. 用P-TSA催化合成萘氧嗪-3-酮衍生物

2007年，Dabiri等人开发了一种新颖且简便的 protocol，用于在无溶剂条件下、160°C 下，使用p-TSA作为催化剂，通过β-萘酚、芳香醛和尿素的环缩合来合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧嗪-3-酮衍生物，并获得了良好的产率（方案1）。为了确定最有效的催化剂，作者在类似的反应条件下使用了β-萘酚、苯甲醛和尿素进行了萘氧嗪酮的合成。这些反应既在没有催化剂的情况下进行，也在AcOH、P-TSA、LiCl、CuCl2和NiCl2等多种催化剂的存在下进行。其中，P-TSA获得了最高的所需产物产率。为了减少反应时间，β-萘酚、芳香醛和尿素的缩合在无溶剂和微波辐照条件下完成，且不需要使用任何酸性催化剂，这可能是该协议在萘氧嗪酮合成中的另一个优势。在微波辐照下，反应时间从1.5小时缩短到6分钟，并且相应萘氧嗪-3-酮衍生物的产率有所提高（见方案1）。

2.2. 用[bmim]Br/p-TSA催化

离子液体是由无机阴离子和有机阳离子组成的低熔点盐。由于其独特的性质，包括几乎可以忽略的蒸气压、不易燃性、优异的电化学稳定性、高效的离子传输以及与多种有机材料的良好相容性，它们引起了广泛关注。这些特点使得离子液体在多个领域具有广泛的应用前景。2007年，Dabiri等人使用[pbmim]Br作为离子液体，在60°C下，通过β-萘酚、芳香醛和甲基氨基甲酸酯的一锅缩合，在p-TSA的作用下合成了氨基烷基萘酚衍生物，并获得了良好的产率。这些氨基烷基萘酚衍生物在160°C下加热30分钟后高效转化为萘氧嗪酮（见方案2）。

2.3. 用锌三氟酸盐Zn(OTf)2催化

2009年，Hajra及其同事报告了一种简单的有效 protocol，通过在回流乙腈溶剂中使用锌三氟酸盐Zn(OTf)2（10 mol%）作为路易斯酸催化剂，从β-萘酚、芳香醛和尿素的一锅反应中合成萘氧嗪酮衍生物（方案3）。为了优化催化剂，作者使用Zn(OTf)2、La(OTf)3、In(OTf)3、ZnCl2和Zn(ClO4)2等不同催化剂进行了β-萘酚、苯甲醛和尿素的偶联反应。在测试的催化剂中，Zn(OTf)2获得了最高的产率。使用了具有各种取代基的芳香醛，获得了相应萘氧嗪酮衍生物的良好产率（5至7小时）。在这个 protocol中，也使用α-萘酚代替β-萘酚合成了4-芳基-3,4-二氢萘[2,1-e][1,3]氧嗪-2-酮，并获得了74%的产率（见方案3）。

2.4. 用TMSCl/NaI合成萘氧嗪-3-酮

2010年，Sabitha等人开发了一种使用TMSCl/NaI催化剂在CH3CN/DMF（4:1）溶剂系统中、140°C下合成萘氧嗪-3-酮衍生物的新方法（方案4）。在室温下，通过TMSCl/NaI在CH3CN溶剂中的一锅缩合β-萘酚、芳香醛和尿素，制备了氨基烷基萘酚衍生物（见方案4）。在140°C下，氨基烷基萘酚衍生物发生环闭合，形成萘氧嗪-3-酮衍生物（见方案4）。作者使用了带有各种取代基的芳香醛，如–Cl、–F、–Br、–OH、–OMe、–CH3、异丙基、对位和间位的叔丁基（见方案4）。

2.5. 用碘催化合成萘氧嗪-3-酮

Nizam和P?sha在2010年开发了一种使用碘作为催化剂的方法，用于在无溶剂条件下从β-萘酚、芳香醛和尿素合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧嗪-3-酮（方案5）。反应在预热的加热板上进行，80°C下完成，获得了优异的产率（90%至96%）。该协议的优点包括简单高效、反应时间短和无溶剂条件。

2.6. 用硅胶催化合成萘氧嗪酮

2010年，Kottawar及其同事研究了一种通过使用硅胶（60–120目）在160°C下进行β-萘酚、芳香醛和尿素的三组分缩合来合成萘氧嗪酮的方法（方案6）。反应使用了30%重量的硅胶，反应在1.5至2小时内完成。在这个 protocol中，从多种4-取代的苯甲醛中合成了多种萘氧嗪酮衍生物（见方案6）。

2.7. 用HClO4/SiO2催化合成萘氧嗪-3-酮

2010年，Abbastabar Ahangar等人提出了一种使用基于硅胶（HClO4/SiO2）催化的一锅缩合β-萘酚、芳香醛和尿素来合成萘氧嗪-3-酮的简便方法（方案7）。他们的 protocol研究了多种电子性质不同的芳香醛，并在150°C下获得了更高产率的相应萘氧嗪-3-酮衍生物。使用2摩尔%的HClO4/SiO2催化剂，反应进行得非常高效。此外，该方法的优点还包括易于处理、低成本、催化剂容易获得、无溶剂条件以及产物的简单分离。

2.8. 用磷钼酸（H3Mo12O40P）催化

2011年，Chaskar等人使用可再生的磷钼酸（H3Mo12O40P）作为催化剂，开发了一种高效合成1,2-二氢-1-芳基-3H-萘[1,2-e][1,3]氧嗪-3-酮衍生物的方法。β-萘酚、芳香醛和尿素在DMF溶剂中100°C下反应，获得了良好甚至优异的产率（见方案8）。为了进行比较研究，作者使用了多种有机溶剂，如EtOH、MeOH、DMF、CH3CN、IPA、CHCl3和CH2Cl2。然而，DMF被证明是产率最好的溶剂。作者通过使用含有电子给体和电子吸引基团的多种芳香醛扩展了反应范围。在所有这些例子中，无论取代基的性质如何，都观察到了更好的产率结果。此外，还研究了含有2位和5位羟基的芳香醛以及2位含有羟基和5位含有甲氧基的芳香醛。在这些底物中，反应均高效进行，产率约为85%。在这个 protocol中，催化剂可以回收并作为 heterogeneous催化剂重新使用（见方案8）。

2.9.2.10. 蒙脱石K10催化的合成方法

2010年，Kantevari等人探索了一种利用蒙脱石K10作为 heterogeneous 催化剂，通过绿色高效的方法来合成naphthoxazinone衍生物的工艺（见方案10）。该过程在无溶剂条件下，于160°C进行β-萘酚、芳香醛和尿素的三组分一锅反应，反应时间较短（30至90分钟），合成了多种naphthoxazinone化合物。这种方法的优点包括使用廉价且相对无毒的催化剂、温和的反应条件、较短的反应时间以及简便的后续处理步骤。

2.11. 通过铜纳米粒子催化合成naphthoxazinones

2011年，Kumar等人报道了一种在室温、空气气氛下，利用铜纳米粒子作为催化剂，并在PEG-400溶剂中，在K2CO3作为碱的存在下，通过2-萘酚与1,3-氧杂azine缩合的方法来高效合成naphthoxazinone衍生物（见方案11）。该方法具有高产率、反应过程清洁、反应时间短、催化剂可回收等优点。铜纳米粒子和PEG-400不仅可以多次循环使用，而且PEG作为一种绿色且环境友好的介质，还能提高纳米粒子的稳定性，防止进一步氧化。

2.12. 由盐酸硫胺素催化的方法

2011年，Lei等人报道了一种在无溶剂条件下，使用10摩尔%的盐酸硫胺素（VB1）作为催化剂，通过β-萘酚、芳香醛和尿素的化学选择性三组分缩合反应来合成naphthoxazine-3-ones的方法（见方案12）。该方法能在150°C下30分钟内获得良好的至优异的产率（83–94%）。实验中选用了多种含有电子给体和电子受体取代基的芳香醛以及糠醛，均获得了相应的naphthoxazinone产物。该方法具有反应时间短、操作简便、产率高等优势，且催化剂可重复使用五次而不会出现显著活性损失。

2.13. 由ZnO纳米粒子催化的方法

ZnO纳米粒子因其优异的物理化学性质和广泛应用而受到关注，例如在气体传感器、光催化、生物探针、抗菌剂和太阳能电池等领域。Rao等人于2012年开发了一种高效的、环境友好的合成路线，利用ZnO纳米粒子在无溶剂和高温条件下，从芳香醛、β-萘酚和尿素合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧杂azine-3-ones（见方案13）。反应在150°C下进行，短时间内（45至120分钟）获得了高产率的相应naphthoxazinone衍生物。ZnO纳米粒子作为 heterogeneous 催化剂可重复使用四次。

2.14. 由FeCl3/SiO2纳米粒子催化的方法

Safaei-Ghomi等人报道了一种在纳米二氧化硅负载的氯化铁（FeCl3/SiO2 NPs）存在下，通过三组分一锅缩合反应高效合成naphthoxazine-3-ones的方法（见方案14）。通过使用benzaldehyde、2-萘酚和尿素进行的模型反应表明，纳米二氧化硅负载的氯化铁在较短的反应时间和更高的产率方面表现最佳。这种催化活性的提升归因于纳米二氧化硅对材料接触面的增强作用。

2.15. 使用湿氰尿酸催化的方法

Nemati和Beyzai在2013年报道了一种使用10摩尔%的湿氰尿酸（wet TCT）作为催化剂，在无溶剂条件下，通过一锅三组分缩合反应合成naphthoxazine-3-ones的方法（见方案15）。该方法使用了多种含有电子给体和电子受体取代基的芳香醛，获得了良好的至优异的产率（71–97%）。该方法具有高产率、操作简便、无溶剂条件、反应时间短等优点。

2.16. 由硅酸盐负载的Pressler杂多酸H14[NaP5W30O110]/SiO2催化的方法

Gharib等人使用硅酸盐负载的Pressler杂多酸作为 heterogeneous 催化剂，在回流条件下高效催化了β-萘酚、芳香醛和尿素的反应，从而在30至130分钟内获得了高产率的相应naphthoxazinone衍生物。该催化剂可重复使用四次，且催化活性无明显损失。

2.17. 由盐酸胍催化的合成方法

Olyaei等人报道了一种在140°C下，使用盐酸胍作为催化剂，从β-萘酚、芳香醛和尿素合成naphthoxazinones的新方法（见方案17）。有机催化剂因其经济性和环境友好性而在多种反应中得到广泛应用，其中像胍这样的氢键化合物成为活化有机化合物羰基功能的强大工具。使用盐酸胍作为有机催化剂，在无溶剂条件下短时间内（60至75分钟）成功合成了多种naphthoxazinone衍生物，产率较高。

2.18. 由吡啶盐基离子液体[PyPS][HSO4]催化的方法

Dong等人报道了利用基于吡啶的离子液体作为新型催化剂，在无溶剂条件下，通过一锅多组分缩合反应合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧杂azine-3-ones的方法（见方案18）。他们筛选了不同的吡啶盐基离子液体，发现[PSPy][HSO4]在150°C下表现最佳，这种无卤离子液体更环保且成本较低，因此被选为催化剂。该方法具有反应时间短、产率高等优点。

2.19. 使用TiCl4合成naphthoxazinone衍生物的方法

Hunnur等人报道了一种经济高效的方法，利用TiCl4（10摩尔%）通过一锅缩合反应合成naphthoxazone衍生物（见方案19）。与传统的加热方法相比，微波辅助方法显著缩短了反应时间（从50至70分钟缩短至5至10分钟）。该方法适用于多种含有电子给体和电子受体取代基的芳香醛，获得了良好的至优异的产率。

2.20. 由硅酸盐结合的钒酸[SVA]催化的方法

Zolfigol等人报道了使用SVA作为 heterogeneous 催化剂，在无溶剂条件下合成naphthoxazinone衍生物的方法（见方案20）。该方法具有反应时间短、产率高的优点，且SVA催化剂可重复使用。

2.21. 由Fe2O3纳米粒子催化的方法

Hashemzehi-Goonaki和Saffari在2015年报道了使用Fe2O3纳米粒子作为 heterogeneous 酸催化剂合成naphthoxazinone衍生物的方法（见方案21）。Fe2O3纳米粒子通过微波辅助方法制备，具有纯立方相，并表现出铁磁性，可用作高效 environmentally friendly 的催化剂。

2.22. 由硅酸盐结合的S-磺酸催化的方法

Niknam和Abolpour在2015年开发了一种方法，使用硅酸盐结合的S-磺酸作为催化剂，在无溶剂条件下通过环缩合反应合成naphthoxazinone衍生物（见方案22）。该方法适用于含有各种电子给体和电子受体取代基的芳香醛，获得了良好的产率。

2.23. ...（原文此处内容似乎有缺失）在CuFe2O4纳米粒子的催化下

纳米级的铁氧体颗粒因其独特的光学、电学和磁学性质而备受关注。2016年，Ghaani和Saffari使用微波辅助共沉淀法合成了CuFe2O4纳米粒子。所获得的CuFe2O4纳米粒子作为新型的纳米异相催化剂，能够在室温反应条件下（使用K2CO3和PEG-400），从β-萘酚、芳香醛和尿素一锅法合成arylnaphtho[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物（见方案23.37）。该方法的显著优势包括易于后处理、无需柱层析、前体易于获得、反应时间短、目标产物产率高等，同时催化剂具有可重复使用性。

在CuFe2O4纳米粒子上合成naphthoxazine-3-ones

2.24. Perlite-SO3H纳米粒子介导的合成

2016年，Ramazani等人开发了一种有趣的一锅法三组分策略，用于合成1,2-二氢-1-芳基-naphtho[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物。在此研究中，β-萘酚、芳香醛和尿素与perlite-SO3H纳米粒子在微波辅助和无溶剂条件下反应，生成naphthoxazinone衍生物（见方案24.38）。在微波照射下（微波炉，功率为900 W），naphthoxazinone衍生物的产率更高，反应时间更短（仅需2–10分钟），相比热反应条件更为优越。该催化剂显示出良好的可重复使用性和稳定性，使该工艺更加环保。研究发现perlite-SO3H纳米粒子可以连续使用四个循环而催化活性几乎没有损失。此外，还对从β-萘酚、对异丙基苯甲醛和尿素合成的naphthoxazine-3-one衍生物进行了单晶X射线结构分析和理论研究（见方案24）。

2.25. 由nano-TiO2催化

TiO2具有多种独特特性，包括光学和电学性质、高光催化活性、无毒性和热稳定性及化学稳定性。基于这些特点，TiO2被广泛应用于光学电子学、光伏产业、燃料电池、光催化和电池技术等领域。关于聚合离子液体中可控离子释放的研究表明，引入热不稳定的Diels–Alder键能够实现加热时移动离子的精确控制释放，从而显著提高离子导电性。这种可调的离子传输特性对于先进的能源系统至关重要，因为它们可以通过控制电荷传输和整体设备效率来提升燃料电池、电池和光伏设备的性能。

近年来，由于纳米TiO2的环境兼容性、易操作性、高温下的化学稳定性、低成本以及无毒性，它作为有机合成的催化剂受到了广泛关注。2018年，Pourshamsian报道了在无溶剂条件下使用纳米TiO2作为高效、环保的催化剂合成naphthoxazine-3-one衍生物的方法。β-萘酚、芳基醛和尿素在130 °C和纳米TiO2催化剂存在下发生环缩合反应，获得了良好的产率（见方案25）。这种固体纳米TiO2催化剂可重复使用六次，催化活性没有显著损失。该方法具有反应时间短、产物产率高、后处理简单和操作条件温和等优点。除了合成工作外，还对合成的naphthoxazine-3-one衍生物进行了抗菌活性测试，结果显示这些化合物具有显著的抗菌活性，表明它们具有作为强效抗菌剂的潜力。

2.26. 通过氧化石墨烯（GO）介导的naphthoxazinone衍生物合成

氧化石墨烯（GO）由于其独特的结构特点和多功能的表面性质，已成为有机合成中一种有前景、经济且高效的碳基催化剂。2016年，Gupta等人研究了氧化石墨烯在无溶剂条件下（120 °C）催化一锅法多组分合成naphthoxazinone衍生物的活性（见方案26）。在35 wt%的环保异相催化剂氧化石墨烯存在下，β-萘酚、芳香醛和尿素在20至30分钟内发生环缩合反应，获得了良好的产率。作者还使用氧化石墨烯作为可回收催化剂，一锅法合成了1-氨基烷基-2-萘酚。该方法的优点包括高产率、反应时间短、后处理简便以及催化剂的可重复使用性（见方案26）。

2.27. 四甲基氢氧化铵（TMAH）催化的合成协议

2016年，Montazeri和Nezhad报道了一种简便的方法，使用35 mol%的四甲基氢氧化铵（TMAH）作为催化剂，通过β-萘酚、芳香醛和尿素之间的反应合成1,2-二氢-1-芳基-naphtho[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物。反应在室温下（无溶剂条件下）2小时内完成（见方案27）。作者研究了各种质子性和非质子性溶剂对TMAH存在下2-萘酚、苯甲醛和尿素反应的影响，发现所有情况下产物产率均有所下降。值得注意的是，在无溶剂条件下，该反应产生了优异的产率（98%）。该方法具有多个优势：无溶剂条件、室温反应、后处理简便、成本低以及所需产率高。

2.28. 由磷酸铁（FePO4）催化

2017年，Rahmani和K. Behbahani报道了一种使用磷酸铁（FePO4）作为经济且易获得的试剂合成1,2-二氢-1-芳基-naphtho[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物的方法。在150 °C和FePO4（20 mol%）存在下，β-萘酚、芳香醛和尿素发生环缩合反应，获得了良好的产率。催化剂可以回收并重复使用三次。成功使用了带有吸电子和给电子取代基的苯甲醛及多种芳香醛，获得了相应的naphthoxazinones，产率良好（见方案28）。

2.29. 由蜗牛壳催化

2017年，Benzekri等人设计了一种使用蜗牛壳作为绿色、无毒且天然的催化剂来合成naphthoxazine-3-one/thione衍生物的新方法。在无溶剂和回流条件下，使用蜗牛壳作为异相催化剂，实现了2-萘酚、芳香醛和尿素/硫脲的一锅法三组分缩合（见方案29）。反应仅需5至25分钟。成功使用了含有吸电子和给电子取代基（R = –H, 4-Cl, 2-Cl, 4-NO2, –Me, 2,4-Cl, 4-OMe）的苯甲醛和多种芳香醛，获得了优异的产率（94至99%）。催化剂可以重复使用八次，催化活性没有显著损失。

2.30. 在FeCl3存在下，通过微波辅助合成naphthoxazinones

2019年，Fardood等人报道了一种有效的方法，使用FeCl3作为催化剂，在无溶剂条件下，通过微波照射（500 W）辅助，通过一锅法三组分缩合β-萘酚、芳基醛和尿素合成naphthoxazine-3-ones（见方案30）。反应在15分钟内完成，使用12 mol%的无水FeCl3。评估了不同芳香醛类的反应情况，观察到相应的naphthoxazine-3-one衍生物具有良好的产率。所提出的方法用于合成naphthoxazine-3-ones，具有最佳效果、成本效益高且环保，符合绿色化学的原则。

2.31. 由壳聚糖催化

2019年，Reddy等人报道了一种使用壳聚糖作为异相催化剂的一锅法绿色高效合成1,2-二氢-1-芳基-naphtho[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物的方法。在此方法中，2-萘酚、芳香醛和尿素在70 °C和THF溶剂中，在壳聚糖存在下反应，获得了优异的产率（见方案31）。壳聚糖是一种天然存在的杂聚物，可作为温和的双功能异相催化剂，并可重复使用六次。由于其含有多个羟基、氨基和酰胺基团，壳聚糖还被研究用于水净化应用。

2.32. 由丙基膦酸酐（T3P?）催化的合成

2020年，Varga等人报道了一种高效的两步连续反应方法，使用丙基膦酸酐在甲苯溶剂中，在微波照射下（见方案32）从2-萘酚、甲基氨基甲酸酯和芳香醛合成naphthoxazinones。第一步中，2-萘酚、甲基氨基甲酸酯和芳香醛在80 °C下反应，15分钟内生成1-氨基甲酸烷基2-萘酚。第二步在160 °C和T3P?存在下进行分子内环化，35分钟后获得目标产物。确定了T3P?辅助的一锅法合成naphthoxazine-3-one的适用范围和限制，并研究了不同芳香醛类的反应情况。含有–H、3-F、3-Cl-4-F、3-OPh和3,4-di-F取代基的醛类反应顺利，产率中等（41–53%）。含有4-OPh取代基的芳香醛产率较低（23%），这可能是由于第一步反应效率较低所致。当使用杂环醛类时，仅分离到少量副产物和未鉴定的分解产物，目标naphthoxazine-3-one衍生物仅通过HPLC–MS检测到。

2.33. 由苯硼酸催化的合成

2021年，Boudebbous等人报道了几个naphthoxazine-3-one衍生物的合成和生物评估。这些化合物通过使用苯硼酸在无溶剂条件下（120 °C）进行三组分一锅法缩合反应合成。随后评估了这些化合物对胆碱酯酶（AChE/BChE）和α-葡萄糖苷酶的体外抑制活性，这两种酶是治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病和糖尿病等代谢性疾病的重要靶点。一些合成的化合物显示出有前景的抑制活性。此外，还进行了计算机模拟研究，以了解合成化合物与酶活性部位的相互作用，支持实验结果，并表明这些naphthoxazinones可作为新型药物的潜在先导化合物。

2.34. 由Al/Ag3PO4催化

2021年，El Hallaoui等人首次使用新催化剂Al/Ag3PO4作为异相催化剂，用于合成naphthoxazone衍生物。这种双金属磷酸盐催化剂Al/Ag3PO4在无溶剂和热条件下高效催化了芳香醛、2-萘酚和尿素的三组分合成（见方案34）。Al/Ag3PO4催化剂是通过改性Triple Super Phosphate（TSP）肥料并加入AgSO4后，再用Al(NO3)3浸渍制得的。制备的Al/Ag3PO4催化剂通过XRD、FT-IR、EDX和SEM光谱技术进行了表征。成功使用了含有吸电子和给电子取代基的苯甲醛及多种芳香醛，获得了良好的产率（81至95%）。催化剂可重复使用四次，催化活性没有显著损失。

2.35. 使用SiO2–ZnCl2催化的微波辅助合成

2025年，Sumi等人报道了一种使用SiO2–ZnCl2催化剂高效简单的方法合成naphthoxazine-3-one衍生物。在80 °C和SiO2–ZnCl2存在下，β-萘酚、芳香醛和尿素发生一锅法多组分环缩合反应，生成naphthoxazine-3-one衍生物（见方案35）。使用不同带有给电子和吸电子取代基的芳香醛，在30至60秒内合成了10种化合物，其中一些化合物为新型分子。催化剂可重复使用四次，催化活性没有显著损失。微波照射显著缩短了反应时间，提高了产物产率，后处理简单。

2.36.在磁性镍锌铁氧体纳米催化剂（Ni0.5Zn0.5Fe2O4，简称NZF纳米催化剂）的催化作用下

近年来，特别是在2025年，Sreekandan等人使用Ni0.5Zn0.5Fe2O4这种作为磁性和异相纳米催化剂，在无溶剂条件下，于120°C的温度下合成了1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧杂嗪-3-酮（见图36.51）。Ni0.5Zn0.5Fe2O4（镍锌铁氧体，简称NZF）纳米催化剂是通过溶胶-凝胶自燃法制备的，其结构和形态通过XRD、FT-IR、SEM和TEM光谱技术进行了研究。同时，也测量了NZF纳米粒子的磁性质。该催化剂在反应后可以磁性回收，并且可以重复使用三次而不会显著丧失催化活性。

图36 NZF纳米催化剂催化的萘氧杂嗪-3-酮的合成过程

3. 关于萘氧杂嗪-3-酮衍生物合成方法的比较总结

第2.1节至2.36节中描述的萘氧杂嗪-3-酮衍生物的合成方法在表1中进行了全面总结。该表清晰地概述了不同合成方法中采用的策略、反应条件及纯化方法。

表1 萘氧杂嗪-3-酮衍生物合成方法的比较总结

序号 催化剂
反应条件
时间
产率（%）
纯化方法
作者（年份）
参考文献

1 P-TSA
（I）无溶剂/160°C
（I）1.5小时
（I）58–64%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Dabiri等人（2007）
13

（II）无酸性催化剂
（II）6分钟（对于MW）
（II）69–82%（对于MW）
2 [bmim]Br/p-TSA
[bmim]Br/160°C
30分钟
58–79%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Dabiri等人（2007）
15

3 Zn(OTf)2
回流/CH3CN
5–7小时
72–84%
使用EtOAc：hexane重结晶
Hajra等人（2009）
16

4 TMSCl/NaI
CH3CN/DMF（4:1）/140°C
3–6小时
62–89%
柱层析
Sabitha等人（2010）
17

5 碘
无溶剂/80°C，加热板
5分钟
90–96%
使用酒精或柱层析重结晶
Nizam和P?sha（2010）
18

6 硅胶
无溶剂/160°C
1.5–2小时
70–80%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Kottawar等人（2010）
19

7 HClO4/SiO2
无溶剂/150°C
1小时
75–92%
过滤
Ahangar等人（2010）
20

8 磷钼酸
DMF/100°C
2.5–3.5小时
84–92%
使用2-propanol重结晶
Chaskar等人（2011）
21

9 TMSCl
DMF/135–140°C
12小时
49–83%
柱层析
Jiang等人（2010）
22

10 蒙脱石K10粘土
无溶剂/160°C
30–90分钟
70–90%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Kantevari等人（2010）
23

11 铜纳米颗粒
PEG-400/r.t. K2CO3，空气中
45–60分钟
74–93%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Kumar等人（2011）
5

12 硫胺盐酸盐
无溶剂/150°C
30分钟
83–94%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Lei等人（2011）
24

13 ZnO纳米颗粒
无溶剂/150°C
45–120分钟
76–94%
过滤
Dharma Rao等人（2012）
28

14 FeCl3/纳米SiO2
无溶剂/150°C
7–20分钟
78–95%
使用MeOH重结晶
Safaei-Ghomi等人（2012）
29

15 湿氰尿酸盐
无溶剂/150°C
2–15分钟
71–97%
使用EtOH重结晶
Nemati和Beyzai（2013）
30

16 二氧化硅负载的Pressler杂多酸
C2H5OH/回流
30–130分钟
70–92%
使用CH2Cl2重结晶
Gharib等人（2013）
31

17 胺盐酸盐
无溶剂/140°C
60–75分钟
85–90%
使用EtOH沉淀，随后过滤
Olyaei等人（2013）
32

18 基于吡啶的离子液体，[PSPy][HSO4]
无溶剂/150°C
60分钟
76–91%
过滤
Dong等人（2013）
33

19 TiCl4
（I）无溶剂/120°C
（I）50–70分钟
（I）60–95%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Hunnur等人（2017）
34

（II）MWI
（II）5–10分钟
（II）78–96

20 硅负载的钒酸
无溶剂/130°C
45–60分钟
81–88%
使用乙醇/水（10:1）重结晶
Ali Zolfigol等人（2015）
35

21 Fe2O3纳米颗粒
PEG-400/r.t. K2CO3，空气中
40–60分钟
91–95%
使用EtOAc：hexane（1:3）重结晶
Hashemzehi-Goonaki和Saffari（2015）
4

22 硅负载的S-磺酸
无溶剂/150°C
45–90分钟
80–94%
柱层析
Niknam和Abolpour（2015）
36

23 CuFe2O4纳米颗粒
PEG-400/r.t. K2CO3，空气中
25–35分钟
89–95%
使用EtOH重结晶
Ghanni和Saffari（2016）
37

24 Perlite-SO3H纳米颗粒
（I）无溶剂/110°C
（I）40–60分钟
（I）45–65%
使用水合乙醇重结晶
Ramazani等人（2016）

（II）MW
（II）2–10分钟
（II）79–92

25 纳米TiO2
无溶剂/130°C
30分钟
70–90%
使用2-propanol重结晶
Khalil Pourshamsian（2018）
42

26 富勒烯氧化物
无溶剂/120°C
20–30分钟
85–89%
过滤
Gupta等人（2016）
43

27 四甲基氢氧化铵（TMAH）
无溶剂/室温
2小时
89–98%
使用乙醇重结晶
Montazeri和Mohammad Nezhad（2016）
44

28 铁(III)磷酸盐，FePO4
无溶剂/150°C
90–240分钟
75–95%
使用乙醇重结晶
Rahmani和K. Behbahani（2017）
45

29 蜗牛壳
无溶剂/回流
5–25分钟
94–99%
使用EtOH重结晶
Benzekri等人（2017）
46

30 FeCl3
无溶剂/微波
15分钟
84–90%
使用乙醇重结晶
Taghavi Fardood等人（2019）
47

31 凝胶糖
THF/70°C回流
3–4小时
90–95%
柱层析
Narasimha Reddy等人（2019）
9

32 丙基膦酸酐
甲苯/微波
35分钟
41–53%
柱层析
Varga等人（2020）
49

33 苯硼酸
无溶剂/120°C
2–4小时
60–75%
柱层析
Boudebbous等人（2021）
10

34 Al/Ag3PO4
无溶剂/110°C
10–20分钟
81–95%
使用乙醇重结晶
Hallaoui等人（2021）
2

35 SiO2–ZnCl2
无溶剂/80°C微波辐射
30–60秒
76–86%
柱层析
Sumi等人（2025）
50

36 镍锌铁氧体纳米催化剂
无溶剂/120°C
120分钟
85–89%
柱层析
Sreekandan等人（2025）
51

4. 萘氧杂嗪-3-酮合成中的挑战与未来展望

尽管近年来萘氧嗪酮的合成技术有了显著进展，但仍存在一些挑战和研究空白，这些因素限制了萘氧嗪-3-酮衍生物的更广泛发展和应用。在大多数研究组报道的协议中，萘氧嗪-3-酮衍生物都是在无溶剂和高温条件下（最高达到160°C）合成的。许多报道的协议中观察到了对官能团的耐受性有限。扩大底物的兼容性，以包含更广泛的官能团范围是必要的，尤其是在药物发现领域，因为分子的多样性起着重要作用。另一个重要的空白是缺乏立体选择性和区域选择性策略。对选择性的控制对于生成具有潜在生物学相关性的结构明确化合物至关重要。从药物化学的角度来看，合成开发与生物评估之间也存在明显的脱节。虽然已经合成了许多萘氧嗪酮衍生物，但系统研究其药理特性、结构-活性关系和作用机制的研究仍然很少。这一空白阻碍了先导化合物的鉴定，并延迟了它们转化为潜在治疗剂的过程。本综述旨在通过提供现有的萘氧嗪-3-酮合成方法的全面和批判性概述来解决这些研究空白。通过系统比较反应条件、催化剂、产率和底物范围，本综述突出了当前方法的优点和局限性。重要的是，它还关注了更环保的合成策略、更新颖的催化系统以及立体控制合成的需求。此外，本综述试图通过总结与萘氧嗪酮框架及相关杂环化合物相关的有限但有前景的生物学研究，来弥合合成化学与药物应用之间的差距。通过识别文献中的趋势，它为未来的研究提供了明确的方向，包括开发更可持续和可扩展的方法、扩大化学多样性，以及在设计早期整合生物筛选。尽管有许多关于使用传统催化方法（包括热辅助和微波辅助方法）合成萘氧嗪-3-酮的报道，但据我们所知，目前还没有关于光催化合成萘氧嗪-3-酮的报道。这突显了一个潜在的研究空白，并表明开发光催化策略可能是萘氧嗪-3-酮衍生物合成中的一个有前途的方向。未来在萘氧嗪酮合成方面的研究预计将侧重于开发可持续和可扩展的合成方法，以及提高效率和原子经济性的对映选择性方法。展望未来，研究人员应更加重视分子对接，以识别最有效的萘氧嗪酮结构。基于这些见解设计和合成化合物，并进行彻底的生物评估，可以提高它们在药物应用中的成功机会。此外，探索其他策略，如光化学、流动化学和电化学方法，也是合成萘氧嗪-3-酮衍生物的有前景且相对未探索的方法。总之，本综述通过阐明现有的局限性、整理当前的知识，并为未来的研究指明实用的方向，对萘氧嗪-3-酮衍生物的合成领域做出了有意义的贡献。

5. 结论

在本综述中，我们尝试强调了用于β-萘酚、芳香醛和尿素一锅三组分缩合合成萘氧嗪-3-酮衍生物的各种催化系统。在大多数研究组报道的协议中，萘氧嗪-3-酮衍生物都是在无溶剂和高温条件下（最高达到160°C）合成的。在少数报告中，萘氧嗪-3-酮也在室温下合成。在少数报告中，使用了PEG-400、DMF、THF、甲苯、CH3CN和[bmim]Br等溶剂来合成萘氧嗪-3-酮。在一些协议中，通过微波辅助方法合成了相应的化合物，显著减少了反应时间并提高了产率。许多协议中也高效地使用了纳米结构的催化系统来合成萘氧嗪-3-酮衍生物。我们还强调了少数使用β-萘酚、芳香醛和甲基氨基甲酸酯合成萘氧嗪-3-酮的方法。大多数报道的协议具有显著的优势，如简单的程序、易于操作、较短的反应时间、无溶剂条件、通过简单的重结晶方法纯化化合物、使用无毒且廉价的催化剂、良好的产品产率、催化剂的可回收性和重复使用性，使得这些协议环保且对环境友好。本综述对于从事萘氧嗪-3-酮衍生物及相关化合物合成研究的研究人员来说非常有价值，有助于开发更高效和环保的协议。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。数据可用性

本综述中没有生成新的数据。所有讨论的数据均可在引用的参考文献中找到。致谢

作者感谢R.B. Narayanrao Borawake学院（自治学院）校长提供的必要设施。参考文献