《Chemical Biology & Drug Design》：Fucoidan: An Update on Function, Role in Human Health and Applications
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岩藻多糖（Fucoidan）是一种主要来源于褐藻的多糖生物活性化合物，具有多种生物活性，包括抗炎、抗凝、抗癌、抗氧化、抗病毒和心脏保护特性。此外，越来越多的科学证据支持其表观遗传调控潜力及其调节自噬机制的能力，这两者对于治疗和预防慢性疾病（如癌症、炎症和衰老）
岩藻多糖（Fucoidan）是一种主要来源于褐藻的多糖生物活性化合物，具有多种生物活性，包括抗炎、抗凝、抗癌、抗氧化、抗病毒和心脏保护特性。此外，越来越多的科学证据支持其表观遗传调控潜力及其调节自噬机制的能力，这两者对于治疗和预防慢性疾病（如癌症、炎症和衰老）至关重要。因此，岩藻多糖作为一种生物活性成分，在提高药物递送系统的稳定性、生物利用度并可能减少其副作用方面，以及作为药物疗法的佐剂，都有着广泛的应用前景。本综述旨在更新其性质与独特化学特性之间的相关性，强调其在表观遗传学和自噬领域中新兴的有趣作用，并成为临床前和临床研究的新关键点，以更好地理解其特性及可能的新的治疗和生物医学应用。
1. 引言
褐藻是大型藻类的主要类群之一，其细胞壁由岩藻多糖、海藻酸和昆布多糖等多糖的无定形基质构成，这些物质确保了其柔韧性和结构完整性。在这些多糖中，岩藻多糖因其独特的生物学特性及其在制药、营养食品、食品和化妆品领域的有前景应用而备受关注。岩藻多糖是一种水溶性杂多糖，通常从多种褐藻物种中提取。其化学结构以α-岩藻吡喃糖骨架为主，连接有单糖、硫酸基团和乙酰基团，分子量（MW）变化范围大，在100,000至5,200,000 Da之间。其糖苷键的排列具有保守性，而硫酸基团的存在和位置对其活性至关重要。岩藻多糖凭借其异质性组成和众多生物学特性（如抗炎、抗凝、抗癌、抗氧化、抗病毒和心脏保护）吸引了研究人员的注意。特别是其作为表观遗传调控和自噬等关键细胞过程调节剂的作用最近引起了更大的兴趣。岩藻多糖的生物活性受分子量、化学结构、藻类来源物种、采收期、藻类地理分布和所采用的提取方法等因素的强烈影响。本文献综述旨在分析岩藻多糖的生物学效应，关注这些活性与多糖结构参数（如分子量、纯度、浓度和特定官能团，特别是硫酸基团的存在）的相关性，并描述其在调节自噬和表观遗传调控中的作用，以及探讨其在药物递送系统和化疗佐剂等领域的生物医学应用潜力。
2. 岩藻多糖的分子量、硫酸基团、纯度和浓度
岩藻多糖的生物活性与特定的结构参数密切相关。分子量是影响其生物活性的决定因素。与高分子量（HMW）岩藻多糖相比，低分子量（LMW）岩藻多糖表现出更高的吸收率、更高的生物利用度和更显著的生物学效应（更高的抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护、心脏保护和抗病毒活性）。在药代动力学方面，LMW岩藻多糖具有更快的吸收、更短的达峰时间（tpeak）、更高的最大血浆浓度（Cmax）以及更高效的系统分布。从抗炎角度看，LMW岩藻多糖在多种体外和体内模型中显示出更高的疗效，主要通过激活Nrf2/ARE通路减少氧化应激、调节肠道菌群以及通过干扰NF-κB、PI3K、TGF-β/Smad和MAPK信号通路抑制促炎介质的表达。在抗氧化方面，LMW岩藻多糖可显著降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，增加还原型谷胱甘肽（GSH），并增强谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H: 醌氧化还原酶1（NQO1）等关键抗氧化酶的活性。在抗肿瘤方面，LMW岩藻多糖在多种肿瘤细胞系中表现出更强的抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的能力，其机制涉及钙依赖性线粒体机制、caspase激活以及p53非依赖性途径。此外，一种称为寡聚岩藻多糖（Oligo-fucoidan, OF）的LMW形式能促进恶性胶质瘤细胞分化，并下调DNA甲基转移酶（DNMT）1、3A和3B的表达，表明其存在与DNA去甲基化相关的潜在表观遗传机制。分子量也强烈影响抗凝活性，分子量在50,000至100,000 Da之间的岩藻多糖显示出显著的抗凝活性。在心脏衰老模型中，岩藻多糖通过激活JAK2-STAT3信号通路，增加Beclin-1和LC3-II的表达，从而表现出心脏保护作用。在神经退行性疾病中，LMW岩藻多糖在支持记忆功能、调节脑代谢和增加神经营养因子水平方面表现出显著效果。岩藻多糖也表现出抗病毒活性，LMW衍生物显示出与SARS-CoV-2病毒刺突蛋白结合的能力。岩藻多糖的生物功效还受总硫酸盐含量、岩藻糖/硫酸盐比率以及硫酸基团在多糖链上位置的强烈影响。高硫酸化程度通常与生物活性增强相关。岩藻多糖的纯度和浓度同样是调节其生物活性的基本参数。纯化的岩藻多糖显示出显著的抗炎活性，可抑制一氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶-2（COX-2）、一氧化氮（NO）以及促炎细胞因子和基质金属肽酶9（MMP-9）等关键分子介质的表达。高硫酸基团含量和高岩藻糖含量的岩藻多糖表现出增强的抗炎活性，且存在明显的剂量-反应关系。在抗肿瘤方面，硫酸化程度高的岩藻多糖显示出更强的抗肿瘤活性，其作用呈剂量依赖性。在胃癌细胞中，岩藻多糖处理可显著增加自噬体形成，上调LC3-I向LC3-II的转化以及Beclin-1的表达。在多发性骨髓瘤细胞中，岩藻多糖以浓度依赖性方式增加LC3-II/LC3-I的表达和Beclin-1蛋白水平，同时降低p62水平，并通过下调AKT/m-TOR信号通路调控自噬。在肝癌细胞中，岩藻多糖同样可诱导细胞凋亡和自噬。硫酸基和乙酰基的存在和定位也是决定其免疫调节活性的重要因素。岩藻多糖可通过与树突状细胞、巨噬细胞等细胞上的Toll样受体（TLR）相互作用，刺激促炎因子、细胞因子和趋化因子的释放。岩藻多糖的抗血栓和抗凝活性也受硫酸化程度的强烈影响，高硫酸盐含量的岩藻多糖更为有效。岩藻多糖作为一种广谱抗病毒剂，其硫酸基团与病毒包膜表面的带正电荷糖蛋白相互作用，从而阻止病毒感染。此外，岩藻多糖还显示出抗真菌活性，这与硫酸基团的存在和糖骨架结构密切相关。
3. 岩藻多糖：表观遗传调控、肠-微生物轴与皮肤衰老
表观遗传调控在细胞分化、胚胎发育和癌症干细胞自我更新中起着关键作用。同时，岩藻多糖调节自噬的能力也已被证实，自噬是维持细胞稳态和生存所必需的过程。在这一背景下，间充质干细胞（MSC）来源的外泌体因其富含微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）和蛋白质而显示出强大的再生和免疫调节特性，而用岩藻多糖预处理可增强其生物活性。在骨关节炎治疗中，利用LMW岩藻多糖预处理MSCs可获得经过修饰的外泌体（F-MSCs-Exo），与天然外泌体相比，其抗炎和保护活性显著更高。F-MSCs-Exo中miR-146b-5p的高表达可通过抑制TRAF6来抑制炎症介质的合成，从而上调PI3K/AKT/mTOR通路。岩藻多糖可能通过释放富含功能性miRNA的外泌体来增强MSCs的旁分泌活性。岩藻多糖和外泌体的组合代表了一种安全、稳定且有前景的非细胞治疗方法。在糖尿病认知功能障碍中，表观遗传改变，特别是DNA去甲基化，对疾病发展至关重要。岩藻多糖可直接作用于DNA，恢复相关标志物水平，并通过AMPK诱导的磷酸化提高TET2的稳定性。在线粒体代谢中，岩藻多糖可减少大脑中琥珀酸盐的积累并增加琥珀酸脱氢酶（SDH）活性。岩藻多糖还能诱导应激的β胰腺细胞发生选择性线粒体凋亡，并调节Bax/Bcl-2比率、caspase 3和9的激活以及AMPK磷酸化。同时，它刺激肠道短链脂肪酸（SCFA）的产生，这些脂肪酸可作为表观遗传调节剂和大脑皮层中的AMPK激活剂。在1型糖尿病中，岩藻多糖显示出显著的免疫调节活性，可减少Th1型免疫反应并增加调节性T细胞（CD4+、CD25+、Foxp3+）的数量。由于公认的抗炎、抗氧化和再生特性，岩藻多糖已被成功用于营养保健品配方并整合到食品产品中。特别是，补充岩藻多糖可导致机会性致病菌减少，有益菌增加，并减轻炎症反应和抗原负荷。近年来，岩藻多糖因其对抗皮肤衰老迹象的潜力也受到关注。研究表明，岩藻多糖可抑制与皮肤衰老相关的酶，帮助保持弹性纤维的完整性并改善皮肤弹性。在细胞水平上，岩藻多糖可刺激SIRT1蛋白的上调，改善细胞代谢。鉴于这些证据，欧盟已批准两种岩藻多糖提取物用于食品补充剂和功能性产品，其在皮肤化妆品中的作用也日益凸显。
4. 岩藻多糖与生物医学应用
4.1 佐剂
岩藻多糖与靶向化疗药物之间存在协同作用，特别是在结直肠癌中，可显著改善疾病进展的控制。LMW岩藻多糖与5-氟尿嘧啶在结直肠癌中以及与奥沙利铂在胰腺癌中显示出协同作用。在三阴性乳腺癌模型中，岩藻多糖与寡霉素的协同作用增强了对肿瘤细胞的细胞毒性效应。在恶性胶质瘤中，OF与地西他滨和西达本胺联用显示出协同作用，可诱导少突胶质细胞分化标志物的表达并增强抗增殖效果，且不损害正常细胞。岩藻多糖还能减轻化疗的副作用，例如与阿霉素联用可改善心脏功能并降低心脏损伤标志物水平。因此，岩藻多糖可被视为化疗佐剂，因为它能增强常规疗法的细胞毒性疗效并减轻其副作用。
4.2 药物递送系统
近年来，岩藻多糖越来越多地被用作生物活性化合物的递送系统，因其能够形成纳米颗粒、纳米乳剂、纳米胶囊和水凝胶等纳米系统，从而改善活性成分的稳定性，实现靶向递送、控释和提高生物利用度。纳米颗粒主要通过岩藻多糖与壳聚糖等阳离子聚合物之间的静电相互作用形成。这些纳米系统对pH敏感，适合在特定条件下释放封装药物。岩藻多糖/壳聚糖纳米粒在酸性环境下稳定，在pH超过6.5时变得不稳定，从而促进药物释放。此类纳米系统生物相容性好，可改善药物皮肤渗透性并减少促炎细胞因子的表达。在化疗中，岩藻多糖/聚乙烯亚胺纳米颗粒负载阿霉素，可将药物直接递送至肿瘤部位，提高治疗效率。岩藻多糖/壳聚糖组合还能保护胰岛素免于降解，在模拟胃肠pH环境中实现控释，在糖尿病治疗中比游离胰岛素更有效。岩藻多糖/玉米醇溶蛋白复合纳米颗粒是另一种有趣的制剂，其对紫檀芪和白藜芦醇等活性物质表现出高效的封装和控释能力，提高了其生物利用度。岩藻多糖包覆的银纳米颗粒表现出更强的抗菌活性，尤其对革兰氏阴性菌。在眼科领域，由聚（2-羟乙基甲基丙烯酸酯）和岩藻多糖组成的水凝胶薄膜显示出良好的抗菌活性，适用于眼部治疗和医疗器械。岩藻多糖在组织工程和再生医学中也有应用。LMW岩藻多糖可促进人成骨细胞增殖，增加碱性磷酸酶活性和I型胶原表达，促进矿化。岩藻多糖还能通过抑制活性氧来提高间充质干细胞的存活率。壳聚糖/海藻酸盐/岩藻多糖支架可改善MG63细胞的细胞相容性、增殖、碱性磷酸酶分泌和矿化。磷酸三钙-壳聚糖-岩藻多糖生物复合材料可增加骨钙素的释放，促进人骨髓间充质基质的成骨分化。聚己内酯/岩藻多糖复合支架可增加纳米系统的亲水特性，显著增强细胞在支架表面的粘附，并提高对成骨细胞的生物相容性。
5. 结论
在过去的十年中，对天然来源的生物活性分子的探索日益增长。岩藻多糖作为一种来自海藻的硫酸化多糖，因其多种生物学特性而受到特别关注。本综述总结并讨论了其生物学效应，包括减少氧化应激、作用于促炎细胞因子、调节细胞凋亡过程、增加Beclin-1和LC3-II的表达以及诱导JAK2-STAT3等信号通路。此外，强调了其在调节自噬和表观遗传机制中的作用，以及其作为药物递送系统组分和化疗佐剂的潜力。然而，生物利用度低和消除快仍然是其应用的重要限制。纳米制剂为提高其稳定性和实现靶向释放提供了有前景的途径。尽管已有大量研究证明了岩藻多糖的多种有益效应，且未发现显著的副作用，但仍需进一步研究以充分了解其药代动力学和药效学特征，确保其安全有效使用。未来的临床研究方向应聚焦于其作为化疗方案佐剂的潜力及其作为治疗性药物递送系统的应用，其在组织工程和再生医学中作为支架和/或功能性聚合物的潜力也应得到进一步探索。
