综述：过去二十年间萘并噁嗪-3-酮衍生物合成技术的进展：简要回顾

《RSC Advances》：Advancements in the synthesis of naphthoxazine-3-one derivatives over the last two decades: a brief review

　　迪加姆巴尔·B·班卡尔（Digambar B. Bankar）、桑托什·T·辛德（Santosh T. Shinde）、卡拉拉姆·G·卡纳德（Kaluram G. Kanade）、迪内什·P·阿马尔纳卡尔（Dinesh P. Amalnerkar）和希里克兰特·P·塔克勒（Shrikant P. Takle）
R.B.纳拉亚纳劳·博拉瓦克学院（R.B. Narayanrao Borawake College）研究生化学系及研究中心，什里兰普尔（Shrirampur，自治地区），413709，印度
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多组分反应（Multicomponent Reactions, MCRs）在有机合成、药物化学和材料科学中起着重要作用，因为它们允许通过两种以上起始材料的策略性组合来生成单一产物。多组分反应为高效合成高度官能化、生物活性强且结构多样的杂环有机化合物提供了有吸引力的研究领域。萘氧杂嗪-3-酮衍生物的合成就是一种重要的多组分反应。这类衍生物通常在适当的催化剂存在下，通过β-萘酚、芳香醛和尿素在单一步骤中制备，从而为合成结构多样的萘氧杂嗪酮衍生物提供了最有效的途径。芳香缩合萘氧杂嗪酮衍生物是一类重要的功能化构建块。萘氧杂嗪酮衍生物以其显著的生物活性而闻名，例如抗炎、抗溃疡、抗菌、解热、抗真菌和抗高血压等作用。这些化合物还展示了广泛的工业、临床和药理学应用。多个研究团队在使用各种催化体系合成萘氧杂嗪-3-酮衍生物方面做出了杰出贡献。本综述重点介绍了过去二十年来在催化方法（包括纳米催化）方面的进展，特别是涉及β-萘酚、芳香醛和尿素在特定反应条件下的多组分环缩合反应的方法。报道的大多数方案具有显著的优点，如使用无毒且廉价的催化剂、反应时间短、无溶剂条件、化合物的简单处理和纯化过程、良好的至优异的产率以及催化剂的可重复使用性，使得这些方法更加绿色和环境友好。这一定会对致力于设计更高效、新颖且环保的萘氧杂嗪-3-酮衍生物合成方案的研究人员有所帮助。

**1. 引言**
多组分反应（MCRs）涉及使用三种或更多反应物来形成包含起始材料关键部分的单一产物。多组分反应已成为现代有机合成中的强大工具，能够在一步反应中轻松合成复杂分子，而无需分离和纯化反应中间体。因此，MCRs减少了成本、时间和能源消耗。此外，多组分反应具有模块化和收敛性，使其成为生成分子多样性的有效策略。它们被认为是有机化学中的创新策略，也是可持续化学的重要组成部分，代表了理想的有机合成新方法。此外，多组分反应通常更安全且更环保。

**2. 多组分反应的优势**
多组分反应具有高原子经济性，并已成为生成生物活性分子和制备小分子库的重要方案，这些小分子在药物和农化领域对于发现先导化合物非常有价值。

**3. 萘氧杂嗪-3-酮衍生物的合成**
萘氧杂嗪-3-酮衍生物是一种重要的杂环化合物，因为许多这类杂环化合物表现出显著的生物活性。通常，萘氧杂嗪-3-酮衍生物是通过β-萘酚、芳香醛和尿素在适当催化剂和反应条件下制备的。许多芳香缩合萘氧杂嗪酮杂环化合物具有有趣的生物特性，如抗炎、抗溃疡、解热、抗高血压和抗菌作用。一些氧杂嗪及其融合的多核杂环化合物还表现出抗增生、作为血小板纤维蛋白原受体拮抗剂和钙调蛋白拮抗剂、5-羟色胺配体结合抑制剂等生物活性。萘氧杂嗪酮衍生物及其类似物展现出广泛的生物活性，如抗疟疾、抗肿瘤、抗心律失常、HIV抑制和抗病毒作用。此外，萘并1,3-氧杂嗪-3-酮已被用作不对称催化中 phosphogenic 配体的前体。由于芳香缩合氧杂嗪酮化合物的重要性，许多研究人员开发了使用各种催化体系（尤其是酸性体系和纳米催化）的多种合成方法。近年来，在催化领域取得了重大进展。2022年，Zhimomi等人发表了一篇综述，总结了制备1,3-氧杂嗪衍生物的绿色合成策略的最新进展。他们的研究概述了在特定反应条件下使用β-萘酚、芳香醛和尿素作为关键前体的多种合成方法。该综述强调了以多样性为导向的合成方法，同时关注绿色合成方法以及[1,3]-氧杂嗪化合物的生物和材料相关性。

**4. 使用不同催化体系合成萘氧杂嗪-3-酮衍生物**
- **P-TSA 介导的合成**
2007年，Dabiri等人开发了一种新颖且简便的合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧杂嗪-3-酮衍生物的方法，该方法在160°C无溶剂条件下，使用p-TSA作为催化剂，从β-萘酚、芳香醛和尿素环缩合而来（方案1），反应时间为1.5小时，产率良好。为了确定最有效的催化剂，作者在类似的反应条件下使用β-萘酚、苯甲醛和尿素进行了反应，比较了有无催化剂的情况，以及使用AcOH、P-TSA、LiCl、CuCl2和NiCl2等不同催化剂的结果。其中，P-TSA获得了最高的产物产率。为了减少反应时间，他们在无溶剂和微波辐照条件下进行了β-萘酚、芳香醛和尿素的缩合，无需使用任何酸性催化剂，这也使得该方案在合成萘氧杂嗪酮方面具有另一个优势。在微波辐照下，反应时间从1.5小时缩短至6分钟，且相应的萘氧杂嗪-3-酮衍生物产率提高。
- **[bmim]Br/p-TSA 介导的合成**
离子液体是由无机阴离子和有机阳离子组成的低熔点盐，由于其独特的性质（包括几乎无蒸气压、不可燃性、优异的电化学稳定性、高效的离子传输以及与多种有机材料的良好相溶性）而受到关注。Dabiri等人在2007年使用[pbmim]Br作为离子液体，在60°C下通过p-TSA在一步反应中合成了氨基烷基萘酚衍生物，产率良好（方案2）。
- **锌三氟酸盐（Zn(OTf)2 介导的合成**
2009年，Hajra等人报道了一种简单的、高效的合成萘氧杂嗪酮衍生物的方法，该方法在回流的乙腈溶剂中使用锌三氟酸盐（Zn(OTf)2作为路易斯酸催化剂进行β-萘酚、芳香醛和尿素的反应（方案3）。通过测试不同的催化剂（Zn(OTf)2、La(OTf)3、In(OTf)3、ZnCl2 和 Zn(ClO4)2），发现Zn(OTf)2获得了最高的产率。多种带有取代基的芳香醛在该条件下可获得相应的萘氧杂嗪酮衍生物，产率良好。
- **TMSCl/NaI 介导的合成**
2010年，Sabitha等人开发了一种使用TMSCl/NaI催化剂在CH3CN/DMF（4:1）溶剂系统中在140°C下从β-萘酚、芳基醛和尿素合成萘氧杂嗪-3-酮衍生物的新方法（方案4）。在室温下使用TMSCl/NaI，氨基烷基萘酚衍生物能够以良好产率制备。
- **碘催化的合成**
Nizam和P?sha在2010年开发了一种使用碘作为催化剂的方法，用于在无溶剂条件下从β-萘酚、芳香醛和尿素合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧杂嗪-3-酮衍生物（方案5）。反应在预热的热板上进行，5分钟内完成，产率优异。
- **硅胶催化的方法**
Kottawar等人研究了使用硅胶在160°C无溶剂条件下通过三组分缩合β-萘酚、芳香醛和尿素合成萘氧杂嗪酮衍生物的方法（方案6）。在该协议中，使用30%重量的硅胶，反应在1.5至2小时内完成。
- **高氯酸（HClO4/SiO2 介导的合成**
Abbastabar Ahangar等人提出了使用高氯酸支持的硅胶（HClO4/SiO2）作为催化剂，通过一步缩合β-萘酚、芳香醛和尿素合成萘氧杂嗪-3-酮衍生物的方法（方案7）。在150°C下，使用2摩尔%的HClO4/SiO2催化剂，各种芳香醛均能有效反应，产率较高。在本协议中，催化剂可以被回收并重新用作异相催化剂。
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方案8. 在磷钼酸上合成萘并嗪-3-酮
2.9. TMSCl（氯三甲基硅烷）催化的方法
2010年，Jiang等人报道了通过TMSCl催化的2-萘酚、芳香醛和脲的多组分缩合反应，可以获得1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧嗪-3-酮衍生物。该反应在DMF溶剂中于135–140°C的温度下进行，12小时内产率可达49–83%（方案9）。
使用廉价且相对无毒的TMSCl试剂作为催化剂是该方案的一个重要特点。
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方案9. TMSCl催化的萘并嗪-3-酮合成
2.10. 蒙脱石K10催化的方案
2010年，Kantevari等人探索了一种利用蒙脱石K10作为异相催化剂高效合成萘并嗪酮衍生物的方法（方案10）。
在无溶剂条件下，β-萘酚、芳香醛和脲/硫脲的一锅三组分反应在160°C下进行，反应时间较短（30至90分钟）。通过改变芳香醛的种类，可以合成多种萘并嗪酮。尽管如此，相应的产率仅达到10–15%。使用廉价且易获得的催化剂、温和的异相反应条件、较短的反应时间以及简单的后处理步骤是该方案的优势。
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方案10. 使用蒙脱石K10合成萘并嗪酮
2.11. 通过铜纳米粒子催化合成萘并嗪酮
2011年，Kumar等人报道了一种在室温下、空气气氛中、使用K2CO3作为碱、PEG-400溶剂以及铜纳米粒子高效合成2-萘酚缩合1,3-氧嗪酮衍生物的方法（方案11）。
在所报道的方案中，使用了含有电子给体和电子 withdraw 替代基的多种芳醛以及糠醛，获得了较高产率的所需产物。该方法具有高产率、清洁的反应过程、较短的反应时间以及催化剂可回收等优点，使得该过程更加环保。铜纳米粒子和PEG-400可以循环使用五次而几乎不会失去活性。研究表明，PEG不仅作为绿色环保的介质，还能为纳米粒子提供稳定性，防止进一步氧化。
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方案11. 铜纳米粒子介导的萘并嗪酮合成
2.12. 由盐酸硫胺素催化
2011年，Lei等人报道了一种在无溶剂条件下，使用10摩尔%的盐酸硫胺素（VB1）作为催化剂，通过β-萘酚、芳香醛和脲的三组分缩合反应合成萘并嗪-3-酮的方法（方案12）。
该方案在150°C下30分钟内获得良好的产率（83–94%）。在所报道的方案中，选择了一系列含有不同取代基的醛与β-萘酚和脲进行缩合反应。含有电子 withdraw 基团的芳香醛（如–NO2、–CN和Cl）也在150°C下获得了良好的产率（83–92%）。
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方案12. 由盐酸硫胺素催化的萘并嗪酮合成
2.13. 由ZnO纳米粒子催化
ZnO纳米粒子因其优异的物理化学性质和广泛的应用而受到关注，包括气体传感器、光催化、生物探针、抗菌剂和太阳能电池、异相催化剂、化妆品、涂料和纤维领域。Rao等人于2012年开发了一种在无溶剂和高温条件下，使用ZnO纳米粒子从芳香醛、β-萘酚和脲合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧嗪-3-酮的有效且环保的方法（方案13）。
反应在150°C下进行，相应产物在短时间内（45至120分钟）获得高产率。ZnO纳米粒子作为异相催化剂可以重复使用四次。此外，还报道了在无溶剂和高温条件下使用ZnO纳米粒子合成14-取代-14H-二苯[a,j]蒽衍生物的方法。
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方案13. 在ZnO纳米粒子上合成萘并嗪-3-酮
2.14. 由FeCl3/SiO2纳米粒子催化
Safaei-Ghomi等人于2012年报道了一种在纳米二氧化硅负载的三氯化铁（FeCl3/SiO2 NPs）作为绿色高效催化剂存在下，2-萘酚、芳香醛和脲的三组分一锅缩合反应（方案14）。
为了评估FeCl3/nano-SiO2的催化效率，作者使用苯甲醛、2-萘酚和脲在150°C、无溶剂条件下进行了模型反应。结果显示，纳米二氧化硅负载的三氯化铁具有更短的反应时间和更高的产物产率。这种增强的催化活性归因于纳米二氧化硅支撑层，提高了材料的接触面积。
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方案14. 在FeCl3/SiO2纳米粒子上合成萘并嗪-3-酮
含有电子给体和 withdraw 基团的芳香醛在无溶剂条件下150°C下反应良好，生成相应的萘并嗪-3-酮衍生物，产率良好至优秀。该方案具有反应时间短、后处理简单、产率优异以及催化剂可重复使用五次等优点，使过程更加环保和经济。
2.15. 湿法氰尿酸辅助合成萘并嗪-3-酮衍生物
2013年，Nematili和Beyzai报道了一种使用10摩尔%湿氰尿酸（wet TCT）作为催化剂，在无溶剂条件下通过2-萘酚、芳香醛和脲的一锅三组分缩合反应合成萘并嗪-3-酮衍生物的方法（方案15）。
该方案使用了多种含有电子给体和 withdraw 基团的芳香醛，获得了良好的产率（71–97%）。作者还使用硫脲代替尿素，产率达到75%。该方案的优点包括高产率、简单操作、无溶剂条件、易于后处理以及反应时间短（2至15分钟）。
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方案15. 湿法TCT辅助的萘并嗪酮合成
2.16. 由二氧化硅负载的Pressler杂多酸H14[NaP5W30O110]/SiO2催化
Gharib等人于2013年使用二氧化硅负载的Pressler杂多酸作为异相催化剂，在回流条件下高效地缩合β-萘酚、芳香醛和脲，获得相应的萘并嗪酮衍生物，产率良好（方案16）。
催化剂可以重复使用四次而不明显丧失催化活性。
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方案16. Pressler杂多酸催化的萘并嗪酮制备
2.17. 由盐酸胍催化的萘并嗪酮合成
Olyaei等人于2013年报道了一种在无溶剂条件下使用盐酸胍催化从β-萘酚、芳香醛和脲合成萘并嗪酮的新方法（方案17）。
有机催化剂因其经济性和环境优势而广泛应用于各种反应，其中像胍衍生物这样的氢键化合物已成为激活有机转化中羰基官能团的强大工具。使用盐酸胍作为有机催化剂，在无溶剂条件下短时间内（60至75分钟）成功合成了萘并嗪酮衍生物，产率较高。
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方案17. 盐酸胍介导的萘并嗪酮合成
2.18. 由吡啶鎓基离子液体[PyPS][HSO4]催化
Dong等人于2013年报道了在无溶剂条件下，使用吡啶鎓基功能化离子液体作为新型催化剂，通过β-萘酚、芳香醛和脲的一锅多组分缩合反应合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧嗪-3-酮（方案18）。
作者筛选了不同阴离子的吡啶鎓基离子液体（如[PSPy][HSO4]、[PyPS][H2PO4]、[PyPS]p-TSA、[PyPS][BF4]和[PyPS][PF6]，评估它们催化2-萘酚、苯甲醛和脲模型反应的能力。在各种吡啶鎓基离子液体中，[PSPy][HSO4]在150°C下表现最佳，且为无卤离子液体，可能更环保和成本更低。因此选择[PSPy][HSO4]作为催化剂，并在同一条件下进一步合成萘并嗪酮衍生物，取得了良好的产率。
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方案18. [PyPS][HSO4]催化的萘并嗪酮合成
2.19. 使用TiCl4合成萘并嗪酮衍生物
Hunnur等人于2017年报道了一种使用TiCl4（10摩尔%）通过传统方法和微波辐射方法在一体锅中缩合β-萘酚、芳香醛和脲合成萘并嗪酮衍生物的经济高效方法（方案19）。
与传统的加热方法相比，微波辅助方法将反应时间从50至70分钟显著缩短至5至10分钟。成功使用了含有电子 withdraw 和 give 基团的多种芳香醛，获得了良好的产率（最高达96%）。该方法新颖、高效且方便，适用于高产率产物的合成。
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方案19. TiCl4催化的萘并嗪酮合成
除了合成研究外，作者还对合成化合物进行了药物评分分析，以评估其药理性质。结果表明，这些化合物通常是安全的候选药物，没有致癌性、刺激性和生殖毒性。然而，观察到这些化合物具有轻微的致突变性。
2.20. 由二氧化硅键合的钒酸[SiO2–VO(OH)2]（SVA）催化
2015年，Zolfigol等人使用SVA作为异相催化剂，在无溶剂条件下通过β-萘酚、芳香醛和脲的缩合反应合成萘并嗪酮衍生物（方案20）。
该方案的显著特点是反应时间短、产率高、后处理容易以及SVA催化剂可回收。
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方案20. 在二氧化硅键合的钒酸催化剂上合成萘并嗪酮
2.21. 由Fe2O3纳米粒子催化
Hashemzehi-Goonaki和Saffari于2015年报道了使用Fe2O3纳米粒子作为异相酸催化剂的一锅合成萘并嗪酮衍生物的方法（方案21）。
反应在室温下使用PEG-400溶剂和K2CO3作为碱进行。
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方案21. 在Fe2O3纳米粒子上合成萘并嗪酮
在该方案中，Fe2O3纳米粒子通过微波辅助方法制备，确认为纯菱形立方相，表现出铁磁行为，可用于高产率合成多种萘并嗪酮衍生物。该方法高效且环保。
2.22.**由硅键合的S-磺酸催化**
2015年，Niknam和Abolpour开发了一种合成萘并嗪酮衍生物的方法，该方法利用硅键合的S-磺酸在150°C下，在无溶剂条件下通过β-萘酚、芳香醛和尿素的环缩合反应实现（Scheme 22）。36 他们使用了多种含有电子给体取代基（R = 3-Me, 4-Me, 4-Isopropyl, 4-OMe）和电子吸体取代基（R = 4-Cl, 4-Br, 4-F, 3-F, 3-NO2）的芳香醛，获得了相应产率良好的萘并嗪酮衍生物（80%至94%）。硅键合的丙基S-磺酸能够有效催化这一三组分反应，整个过程仅需45至90分钟，并且该催化剂可以连续使用五次而不会出现明显的催化活性损失。
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**2.23. 由CuFe2O4纳米颗粒催化**
纳米铁氧体颗粒因其独特的光学、电学和磁学性质而备受关注。2016年，Ghaani和Saffari采用微波辅助共沉淀法制备了CuFe2O4纳米颗粒。这种纳米级多相催化剂被用于在K2CO3和PEG-400的存在下，从β-萘酚、芳香醛和尿素合成一锅法制备arylnaphtho[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物（Scheme 23）。37 该方法的优点包括操作简便、无需柱层析、前体易于获取、反应时间短、目标产物产率高以及催化剂可重复使用。
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**2.24. 由珍珠岩-SO3H纳米颗粒介导的合成**
2016年，Ramazani等人开发了一种有趣的一锅法三组分合成策略，用于制备1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物。他们将β-萘酚、芳香醛和尿素与珍珠岩-SO3H纳米颗粒在微波辅助或热无溶剂条件下反应（Scheme 24）。38 在微波作用下（微波炉功率为900 W），萘并嗪酮衍生物的产率更高，反应时间更短（仅需2–10分钟）。该催化剂具有良好的重复使用性和稳定性，符合环保要求。研究发现珍珠岩-SO3H纳米颗粒可以连续使用四个循环而几乎不损失催化活性。此外，还对其从β-萘酚、对异丙基苯甲醛和尿素合成的萘并嗪酮衍生物进行了单晶X射线结构分析和理论研究。
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**2.25. 由纳米TiO2催化**
TiO2具有多种独特性质，如光学和电学性能、高光催化活性、无毒性以及热稳定性和化学稳定性。39, 40 这些特性使得TiO2广泛应用于光电技术、光伏、燃料电池和电池等领域。近期研究显示，在聚合离子液体中引入热不稳定的Diels–Alder键可实现对移动离子的可控按需释放，从而显著提高离子导电性。这种可调的离子传输特性对于先进能源系统极为重要，因为它能够通过调节电荷迁移性和整体设备效率来提升燃料电池、电池和光伏器件的性能。41 最近几年，由于TiO2的环境兼容性、易于处理、高温下的化学稳定性、低成本以及无毒特性，其在有机合成中的应用受到了广泛关注。42 2018年，Pourshamsian报道了在无溶剂条件下使用纳米TiO2作为高效、环保的催化剂合成萘并嗪酮衍生物的方法。β-萘酚、芳基醛和尿素在130°C下与纳米TiO2催化剂发生环缩合反应，获得了相应产率良好的萘并嗪酮衍生物（Scheme 25）。42 固态纳米TiO2催化剂可重复使用六次而不会显著丧失催化活性。该方法具有反应时间短、产品产率高、操作简便和环境友好的优点。此外，还对合成的萘并嗪酮衍生物的抗菌活性进行了测试，结果表明这些化合物具有显著的抗菌效果。
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**2.26. 由氧化石墨烯（GO）介导的合成**
氧化石墨烯（GO）作为一种具有独特结构特征和多功能表面的碳催化剂，在有机合成中表现出良好的性能。2016年，Gupta等人研究了氧化石墨烯在无溶剂条件下催化合成萘并嗪酮衍生物的效果（Scheme 26）。43 在添加35 wt%氧化石墨烯作为环境友好的多相催化剂的情况下，β-萘酚、芳香醛和尿素在20至30分钟内发生环缩合反应，获得了相应产率良好的产物。作者还使用氧化石墨烯作为可回收催化剂成功合成了1-氨基烷基-2-萘酚。该方法的优点包括产率高、反应时间短、操作简便以及环境友好。
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**2.27. 四甲基氢氧化铵（TMAH）催化的合成**
2016年，Montazeri和Nezhad报告了一种简单的方法，通过使用35 mol%的四甲基氢氧化铵（TMAH）作为高效催化剂，从β-萘酚、芳香醛和尿素合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物。反应在室温下无溶剂条件下2小时内完成（Scheme 27）。44 作者研究了不同质子和非质子溶剂对2-萘酚、苯甲醛和尿素在TMAH存在下的反应影响，发现所有情况下产物产率均有所下降。值得注意的是，在无溶剂条件下反应的产率最高（98%）。该方法具有无溶剂条件、室温反应、操作简便、成本低和目标产物产率高等优点。
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**2.28. 由磷酸铁（FePO4）催化**
2017年，Rahmani和K. Behbahani使用FePO4作为经济实惠且易于获得的试剂，成功合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物。在150°C下，β-萘酚、芳香醛和尿素与FePO4（20 mol%）发生环缩合反应，获得了相应产率良好的产物（Scheme 28）。该催化剂可以回收并重复使用三次。苯甲醛以及含有电子吸体和给体取代基的各种芳香醛均能顺利反应，获得相应产率良好的萘并嗪酮衍生物。
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**2.29. 由蜗牛壳催化**
2017年，Benzekri等人设计了一种使用蜗牛壳作为绿色、无毒天然催化剂的新方法来合成萘并嗪酮/噻酮衍生物。在无溶剂和回流条件下，2-萘酚、芳香醛和尿素/噻尿素在蜗牛壳作为多相催化剂的作用下一锅法缩合（Scheme 29）。46 反应在5至25分钟内完成。苯甲醛及含有电子吸体和给体取代基的各种芳香醛（R = –H, 4-Cl, 2-Cl, 4-NO2, –Me, 2,4-Cl, 4-OMe）均能顺利反应，获得产率优异的萘并嗪酮（94%至99%）。该催化剂可重复使用八次而不会显著丧失催化活性。
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**2.30. 在FeCl3存在下微波辅助合成**
2019年，Fardood等人报道了一种高效的方案，利用FeCl3作为催化剂，在微波辅助下（500 W）通过一锅法三组分缩合合成萘并嗪酮衍生物（Scheme 30）。47 反应在无溶剂条件下12 mol%无水FeCl3的作用下15分钟内完成。研究了含有不同取代基的芳香醛的反应情况，发现相应的萘并嗪酮衍生物产率良好。
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**2.31. 由壳聚糖催化**
2019年，Reddy等人使用壳聚糖作为多相催化剂，在常规加热条件下（70°C，THF溶剂中）成功合成1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]oxazine-3-one衍生物（Scheme 31）。48 苯甲醛及含有各种取代基的芳香醛均能顺利反应，获得产率优异的产物（最高95%）。壳聚糖作为一种天然存在的共聚物，具有温和的双官能多相性，可重复使用六次。此外，其羟基、氨基和酰胺基团也使其在 Water净化应用中表现出良好的吸附性能。
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**2.32. 由丙基膦酸（T3P?）催化的合成**
2020年，Varga等人报道了一种在甲苯溶剂中利用丙基膦酸（T3P?）在微波辅助下一锅法两步合成萘并嗪酮衍生物的方案（Scheme 32）。49 第一步中，2-萘酚、甲基氨基甲酸酯和芳香醛在80°C下反应，15分钟内生成1-氨基甲酸烷基-2-萘酚；第二步在160°C下进行分子内环化，35分钟后获得目标产物。确认了T3P?辅助的一锅法合成途径的有效性，并探讨了其在不同芳香醛上的适用范围和限制。含有–H、3-F、3-Cl-4-F、3-OPh和3,4-di-F取代基的醛类反应顺利，产率适中（41–53%）。含有4-OPh取代基的醛类产率较低（23%），可能是由于第一步反应效率较低所致。当使用杂环醛类时，仅分离出少量副产物和未鉴定的分解产物，目标萘并嗪酮衍生物需通过HPLC–MS检测才能确认。
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**2.33. 由苯硼酸催化**
2021年，Boudebbous等人报道了在无溶剂条件下使用苯硼酸合成萘并嗪酮衍生物的方法（Scheme 33）。49 合成的化合物经过体外实验评估，发现其对胆碱酯酶（AChE/BChE）和α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制活性，这些酶是治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病和糖尿病等代谢性疾病的重要靶点。一些化合物显示出良好的抑制效果。此外，通过计算模拟研究了化合物与酶活性位点的相互作用，证实这些萘并嗪酮衍生物可作为新型药物的潜在先导化合物。

**2.34. 由Al/Ag3PO4催化**
2021年，El Hallaoui等人首次使用Al/Ag3PO4作为多相催化剂合成萘并嗪酮衍生物。这种新型双金属磷酸盐催化剂在无溶剂和高温条件下高效催化了芳香醛、β-萘酚和尿素的三组分反应（Scheme 34）。5 Al/Ag3PO4催化剂通过改良Triple Super Phosphate（TSP）肥料并掺入Al(NO3)3制备，采用XRD、FT-IR、EDX和SEM等技术进行了表征。苯甲醛及含有电子吸体和给体取代基的各种芳香醛均能顺利反应，获得相应产率良好的产物（81%至95%）。该催化剂可重复使用四次而不会显著丧失催化活性。
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**2.35. 在SiO2–ZnCl2存在下微波辅助合成**
2025年，Sumi等人报道了一种使用SiO2–ZnCl2催化剂高效简单地合成萘并嗪酮衍生物的方案（Scheme 30）。β-萘酚、芳族醛和尿素在无溶剂条件下，通过SiO2–ZnCl2催化剂和80°C下的微波照射，经过一锅多组分环缩合反应生成了萘氧嗪-3-酮衍生物（见图35.50）。通过使用具有电子给体和电子 withdrawing 基团的芳香醛，30到60秒内合成了10种化合物，其中一些化合物被报道为新型分子。该催化剂可以回收并重复使用四次，而不会显著丧失催化活性。微波照射显著缩短了反应时间，并提高了产物产量，同时简化了后处理流程。

**图35. 在SiO2–ZnCl2催化剂上合成萘氧嗪酮。**

这些化合物还进一步评估了其体外抗氧化活性，发现某些含有羟基和甲氧基取代基的衍生物表现出显著的抗氧化活性，表明这些萘氧嗪酮衍生物可能具有潜在的生物学应用价值。

**2.36. 由磁性镍锌铁酸盐纳米催化剂（Ni0.5Zn0.5Fe2O4, NZF纳米催化剂）催化**
2025年，Sreekandan等人使用Ni0.5Zn0.5Fe2O4作为磁性异相纳米催化剂，在无溶剂条件下、120°C下合成了1,2-二氢-1-芳基萘[1,2-e][1,3]氧嗪-3-酮（见图36.51）。Ni0.5Zn0.5Fe2O4纳米催化剂通过溶胶-凝胶自燃烧方法制备，其结构和形态通过XRD、FT-IR、SEM和TEM光谱技术进行了研究。测量了NZF纳米粒子的磁性。该催化剂在反应后可以磁分离并重复使用三次，且催化活性没有明显损失。

**图36. Ni0.5Zn0.5Fe2O4催化的萘氧嗪-3-酮合成。**

**3. 关于萘氧嗪-3-酮衍生物合成方法的比较总结**
第2.1至2.36节中描述的萘氧嗪-3-酮衍生物的合成方法在表1中进行了全面总结。该表详细介绍了不同合成方法中的各种策略、反应条件和纯化方法。

**表1. 萘氧嗪-3-酮衍生物合成方法的总结**
| 序号 | 催化剂 | 反应条件 | 时间（分钟） | 收率（%） | 纯化方法 | 作者（年份） | 参考文献编号 |
|------|------------------|------------------|------------------|---------------|-----------------|----------------------------------------|
| 1 | P-TSA(I) | 无溶剂/160°C | 1.5小时 | 58–64 | 用EtOAc:hexane（1:3）重结晶 | Dabiri等人（2007） |
| 2 | MW（无任何酸性催化剂） | | 6分钟 | 69–82 | | |
| 3 | [bmim]Br/P-TSA[bmim]Br | 160°C | 30分钟 | 58–79 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Dabiri等人（2007） |
| 4 | 3Zn(OTf)2 | 返流/CH3CN | 5–7小时 | 72–84 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Hajra等人（2009） |
| 5 | TMSCl/NaI | CH3CN/DMF（4:1）/140°C | 3–6小时 | 62–89 | 柱色谱 | Sabitha等人（2010） |
| 6 | 碘 | 无溶剂/80°C，热板 | 5分钟 | 90–96 | 用酒精或柱色谱重结晶 | Nizam和P?sha（2010） |
| 7 | 硅胶 | 无溶剂/160°C | 1.5–2小时 | 70–80 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Kottawar等人（2010） |
| 8 | HClO4/SiO2 | 无溶剂/150°C | 1小时 | 75–92 | 过滤 | Ahangar等人（2010） |
| 9 | 磷钼酸 | DMF/100°C | 2.5–3.5小时 | 84–92 | 用2-propanol重结晶 | Chaskar等人（2011） |
| 10 | TMSCl | DMF/135–140°C | 12小时 | 49–83 | 柱色谱 | Jiang等人（2010） |
| 11 | 蒙脱石K10 | 无溶剂/160°C | 30–90分钟 | 70–90 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Kantevari等人（2010） |
| 12 | 铜纳米粒子 | PEG-400/r.t. K2CO3, 空气 | 45–60分钟 | 74–93 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Kumar等人（2011） |
| 13 | 硫胺盐酸盐 | 无溶剂/150°C | 30分钟 | 83–94 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Lei等人（2011） |
| 14 | ZnO纳米粒子 | 无溶剂/150°C | 45–120分钟 | 76–94 | 过滤 | Dharma Rao等人（2012） |
| 15 | FeCl3/nano-SiO2 | 无溶剂/150°C | 7–20分钟 | 78–95 | 用MeOH重结晶 | Safaei-Ghomi等人（2012） |
| 16 | 潮湿的三聚氰酸 | 无溶剂/150°C | 2–15分钟 | 71–97 | 用EtOH重结晶 | Nemati和Beyzai（2013） |
| 17 | 硅酸盐支撑的Pressler杂多酸 | C2H5OH/回流 | 30–130分钟 | 70–92 | 用CH2Cl2重结晶 | Gharib等人（2013） |
| 18 | 胺嗪盐酸盐 | 无溶剂/140°C | 60–75分钟 | 85–90 | 用EtOH沉淀后过滤 | Olyaei等人（2013） |
| 19 | 基于吡啶的离子液体,[PSPy][HSO4] | 无溶剂/150°C | 60分钟 | 76–91 | 过滤 | Dong等人（2013） |
| 20 | TiCl4(I) | 无溶剂/120°C | 50–70分钟 | 60–95 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Hunnur等人（2017） |
| 21 | MW | | 5–10分钟 | 78–96 | | |
| 22 | 硅酸盐键合的钒酸 | 无溶剂/130°C | 45–60分钟 | 81–88 | 用乙醇/水（10:1）重结晶 | Ali Zolfigol等人（2015） |
| 23 | Fe2O3纳米粒子 | PEG-400/r.t. K2CO3, 空气 | 40–60分钟 | 91–95 | 用EtOAc:hexane重结晶 | Hashemzehi-Goonaki和Saffari（2015） |
| 24 | 硅酸盐键合的S-磺酸 | 无溶剂/150°C | 45–90分钟 | 80–94 | 柱色谱 | Niknam和Abolpour（2015） |
| 25 | CuFe2O4纳米粒子 | PEG-400/r.t. K2CO3, 空气 | 25–35分钟 | 89–95 | 用乙醇重结晶 | Ghanni和Saffari（2016） |
| 26 | Perlite-SO3H纳米粒子 | 无溶剂/110°C | 40–60分钟 | 45–65 | 用水性EtOH重结晶 | Ramazani等人（2016） |
| 27 | Nano-TiO2 | 无溶剂/130°C | 30分钟 | 70–90 | 用2-propanol重结晶 | Khalil Pourshamsian（2018） |
| 28 | 氧化石墨烯 | 无溶剂/120°C | 20–30分钟 | 85–89 | 过滤 | Gupta等人（2016） |
| 29 | 四甲基胺氢氧化物（TMAH） | 无溶剂/回流 | 2小时 | 89–98 | 用乙醇重结晶 | Montazeri和Mohammad Nezhad（2016） |
| 30 | 磷酸铁（III） | 无溶剂/150°C | 90–240分钟 | 75–95 | 用EtOH重结晶 | Rahmani和K. Behbahani（2017） |
| 31 | 蜗牛壳 | 无溶剂/回流 | 5–25分钟 | 94–99 | 用EtOH重结晶 | Benzekri等人（2017） |
| 32 | FeCl3 | 无溶剂/MW | 15分钟 | 84–90 | 用EtOH重结晶 | Thaghavi Fardood等人（2019） |
| 33 | 几丁质 | THF/回流，70°C | 3–4小时 | 90–95 | 柱色谱 | Narasimha Reddy等人（2019） |
| 34 | 丙基膦酸酐 | toluene/MW | 35分钟 | 41–53 | 柱色谱 | Varga等人（2020） |
| 35 | 苯硼酸 | 无溶剂/120°C | 2–4小时 | 60–75 | 柱色谱 | Boudebbous等人（2021） |
| 36 | Al/Ag3PO4 | 无溶剂/110°C | 10–20分钟 | 81–95 | 用EtOH重结晶 | Hallaoui等人（2021） |
| 37 | SiO2–ZnCl2 | 无溶剂/80°C，微波照射 | 30–60秒 | 76–86 | 柱色谱 | Sumi等人（2025） |
| 38 | 镍锌铁酸盐纳米催化剂 | 无溶剂/120°C | 120分钟 | 85–89 | 柱色谱 | Sreekandan等人（2025） |

**4. 萘氧嗪-3-酮合成中的挑战与未来展望**
尽管近年来萘氧嗪酮的合成取得了显著进展，但仍存在一些挑战和研究空白，限制了其更广泛的发展和应用。在大多数研究报告中，萘氧嗪-3-酮衍生物是在无溶剂和高达160°C的温度条件下合成的。许多报告中的底物兼容性有限，特别是在药物发现等应用中，分子多样性起着重要作用。另一个重要问题是缺乏立体选择性和区域选择性策略。控制选择性对于生成具有潜在生物学意义的结构性化合物至关重要。

从药物化学的角度来看，合成发展与生物学评估之间存在明显的脱节。尽管合成了许多萘氧嗪酮衍生物，但系统研究其药理学性质、结构-活性关系和作用机制仍然较少。这一差距阻碍了先导化合物的鉴定，并延迟了它们转化为潜在治疗剂的过程。

本综述旨在通过全面和批判性地回顾现有的萘氧嗪-3-酮合成方法来解决这些研究空白。通过系统比较反应条件、催化剂、收率和底物范围，本文强调了当前方法的优点和局限性。同时，它强调了更环保的合成策略、更新颖的催化系统以及立体控制合成的需求。此外，本文试图通过总结与萘氧嗪酮框架及相关杂环化合物相关的有限但有前景的生物学研究，弥合合成化学与药物应用之间的差距。通过识别文献中的趋势，为未来的研究指明了方向，包括开发更可持续和可扩展的方法、扩大化学多样性以及在设计阶段早期整合生物学筛选。

目前有许多关于采用传统催化方法（包括热法和微波辅助法）合成萘氧嗪-3-酮的报道。然而，据我们所知，尚未有报道关于光催化合成萘氧嗪-3-酮的研究。这表明光催化策略可能是未来萘氧嗪-3-酮衍生物合成中的一个有前景的研究方向。

未来的萘氧嗪酮合成研究预计将重点发展可持续和可扩展的合成方法，以及提高效率和原子经济性的对映选择性方法。展望未来，研究人员应更重视分子对接，以鉴定最有效的萘氧嗪酮骨架。根据这些见解设计和合成化合物，并进行彻底的生物学评估，可以提高其在药物应用中的成功机会。此外，探索光化学、流动化学和电化学等方法也是合成萘氧嗪-3-酮衍生物的新兴且有潜力的方向。

总之，本综述通过明确现有局限性、整理现有知识并概述未来研究的实际方向，为萘氧嗪-3-酮衍生物的合成领域做出了重要贡献。

**5. 结论**
在本综述中，我们介绍了利用β-萘酚、芳族醛和尿素的一锅三组分缩合合成萘氧嗪-3-酮衍生物所采用的多种催化系统。在大多数研究报告中，萘氧嗪-3-酮衍生物是在无溶剂和高达160°C的温度条件下合成的。少数报告中也在室温下进行了合成。还有一些报道使用PEG-400、DMF、THF、toluene、CH3CN和[bmim]Br等溶剂进行了合成。一些报道采用微波辅助方法，显著缩短了反应时间并提高了收率。许多报告中还高效使用了纳米结构催化剂。我们还强调了一些从β-萘酚、芳族醛和甲氨基甲酸酯合成萘氧嗪-3-酮的方法。大多数报道的方法具有显著的优势，如简单的过程、易于操作、较短的反应时间、无溶剂条件、通过简单重结晶方法纯化化合物、使用无毒且廉价的催化剂、良好的产品收率、催化剂的可回收性和重复使用性，使得这些方法环保且环境友好。本综述将对从事萘氧嗪-3-酮及相关化合物合成研究的研究人员具有很高的价值，有助于开发更高效和环保的合成方法。

**利益冲突**
作者声明没有利益冲突。

**数据可用性**
本综述未生成新的数据。所有讨论的数据均来自引用的参考文献。