双(磷酸)烷基酯的多种用途且高效的合成方法，以及首次发现其对革兰氏阳性细菌具有抗菌活性

《Tetrahedron》：Versatile and efficient synthesis of bis(phosphate) alkyl esters and first evidence for their antibacterial activity against Gram-positive bacteria

　　

托马斯·格拉塞·杜邦（Thomas Glacet Dupont）|芭芭拉·卡多索·多明格斯（Barbara Cardoso Domingues）|弗洛朗·鲁维耶（Florent Rouvier）|埃马纽埃尔·瓦福（Emmanuel Wafo）|西奥-鲍勃·穆勒（Theo-Bob Muller）|卡罗尔·迪乔治奥（Carole Di Giorgio）|让-米歇尔·布鲁内尔（Jean Michel Brunel）

法国马赛艾克斯大学（Aix Marseille University）、法国国家健康与医学研究院（INSERM）、法国科学技术中心（MCT），13385马赛，法国

摘要

我们开发了一种高效的一步酯化方法，使用氧化银(I)作为催化剂，能够以良好的产率（27–92%）制备多种磷酸酯和双(磷酸)烷基酯。一些化合物对革兰氏阳性细菌表现出选择性的抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）低至25 μM（约12 μg/mL）。即使在低浓度下，这些化合物也能在S. aureus中诱导强烈的膜去极化。

引言

抗菌素耐药性（AMR）已成为21世纪最紧迫的全球健康威胁之一，它削弱了现有抗生素的效果，并极大地限制了严重感染的治疗选择1, 2, 3, 4。其中最棘手的病原体包括多重耐药的ESKAPEE细菌，尤其是革兰氏阴性细菌，它们导致了大量医院获得性和慢性感染，并与高发病率和死亡率相关；此外还有革兰氏阳性细菌，如Enterococcus faecium或Staphylococcus aureus 5, 6, 7。在后一种情况下，无论是医院获得性还是社区感染的革兰氏阳性细菌感染，都对医疗系统构成了重大威胁。2019年，这类感染导致全球超过270万人死亡，其中近110万人死于Staphylococcus aureus 8, 9。耐药菌株的出现，特别是耐甲氧西林的S. aureus（MRSA），使得开发具有创新作用机制的新分子变得尤为紧迫。迄今为止，磷霉素是少数几种在临床实践中使用的广谱抗生素之一，主要用于治疗尿路感染。尽管目前已知和描述的有机磷化合物种类繁多，但关于其抗菌活性的研究却很少，而专门针对这类双(磷酸)烷基酯的研究仍然有限。这类化合物属于一类具有多种应用的分子，从作为核酸化学和前药设计的基本构建块，到用作表面活性剂和阻燃剂。它们的合成可以通过多种方法实现，每种方法都有其优势和局限性，包括使用三氯化磷（POCl₃）[10]、五氧化二磷（P₂O₅）[11]、Atherton–Todd反应[12]以及磷酰胺化方法[13, 14]。在此背景下，并受到Furuta等人[15]工作的启发，我们报告了一种快速且原创的合成策略，可以制备出对革兰氏阳性细菌具有低至中等抗菌活性的双(烷基磷酸)酯库。具体来说，我们将介绍：(i) 一种简单且通用的合成方法来制备这类化合物的广泛库；(ii) 随连接基团长度和亲脂性变化的构效关系；(iii) 在该系列化合物中首次发现的对革兰氏阳性细菌的选择性活性以及膜去极化数据

章节摘录

结果与讨论

在这项工作中，我们研究了从二烷基磷酸酯衍生物选择性制备磷酸酯烷基酯或双(磷酸)烷基酯的可能性。众所周知，干燥的氧化银(I)和烷基碘化物已被用作烷基化试剂。因此，Purdie和Pitkeathly利用这种组合从苹果酸和酒石酸酯制备单烷氧基和二烷氧基琥珀酸酯[16]，以及从乳酸酯制备α-烷氧基丙酸酯[17]

结论

材料

所有溶剂和试剂均购自商业渠道。甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和石油醚（35–60°C）均来自Sigma-Aldrich，无需进一步纯化即可使用。柱层析使用Macherey-Nagel硅胶（70–230目）进行。¹H和¹³C核磁共振光谱分别在Bruker AC400光谱仪上以400 MHz和100 MHz频率记录（常用缩写：s：单峰，d：双峰，t：三峰，q：四峰，m：

CRediT作者贡献声明

让-米歇尔·布鲁内尔（Jean Michel Brunel）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，验证，项目管理，方法学研究，资金获取，数据管理，概念构思。埃马纽埃尔·瓦福（Emmanuel Wafo）：研究。弗洛朗·鲁维耶（Florent Rouvier）：撰写 – 原稿，方法学研究，研究。卡罗尔·迪乔治奥（Carole Di Giorgio）：研究。西奥-鲍勃·穆勒（Theo-Bob Muller）：研究。芭芭拉·卡多索·多明格斯（Barbara Cardoso Domingues）：方法学研究，研究。托马斯·格拉塞·杜邦（Thomas Glacet Dupont）：撰写 – 原稿，研究，数据分析

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。