NAT10介导的ac4C对TNFRSF1A的修饰通过激活NF-κB通路促进急性肾损伤

《Cellular & Molecular Biology Letters》：NAT10-mediated ac4C modification of TNFRSF1A promotes acute kidney injury by activating NF-κB pathway

　　

摘要

背景

急性肾损伤（AKI）与由NF-κB通路驱动的炎症反应密切相关，但这种关联背后的表观遗传机制仍不甚明了。本研究探讨了N-乙酰转移酶10（NAT10）介导的RNA N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰在AKI期间调节NF-κB信号通路中的作用。

方法

分析了临床AKI样本和实验模型（体内和体外），以评估肾小管上皮细胞（RTECs）中的NAT10表达情况。在体外通过基因敲低和过表达NAT10（包括催化活性缺失的NAT10-G641E突变体）来评估NF-κB通路活性以及缺氧/再氧合（H/R）诱导的炎症反应。在小鼠缺血/再灌注（I/R）诱导的AKI模型中，通过基因敲除RTECs中的NAT10并使用Remodelin进行药物抑制，以研究肾脏炎症和损伤。通过整合ac4C乙酰化RNA免疫沉淀测序（acRIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）分析，揭示了NAT10介导的ac4C修饰靶点及其对RNA稳定性、翻译效率和信号通路的影响。

结果

在临床AKI样本和实验模型的RTECs中，NAT10表达显著上调。在体外实验中，NAT10敲低抑制了NF-κB的激活，减轻了H/R诱导的炎症和细胞损伤；而NAT10过表达（但G641E突变体除外）则激活了NF-κB，加剧了RTECs的损伤。在小鼠I/R-AKI模型中，通过基因或药物抑制NAT10可减轻NF-κB介导的肾脏炎症和肾小管损伤。从机制上来看，NAT10介导的ac4C修饰增强了肿瘤坏死因子受体超家族成员1A（TNFRSF1A）的RNA稳定性和翻译效率，从而导致NF-κB异常激活和随后的炎症级联反应。

结论

本研究确定了NAT10–ac4C–TNFRSF1A轴作为AKI中NF-κB驱动的肾脏炎症的新表观遗传调控因子。NAT10通过增强TNFRSF1A mRNA的稳定性和翻译效率促进炎症信号传导和肾小管损伤，这表明其具有作为治疗靶点的潜力。这些发现为开发针对NAT10介导的ac4C修饰的AKI治疗方法提供了理论基础，以减轻NF-κB依赖的病理变化。