通过多温度增强采样技术揭示了内在无序蛋白质中的瞬态三级结构

《Nature Communications》：Transient tertiary structure in intrinsically disordered proteins revealed by multithermal enhanced sampling

　　

摘要

内在无序蛋白质具有复杂的构象特征，难以对其进行精确表征。尽管全原子分子动力学模拟能够提供关于动态构象的详细信息，但实现足够的采样仍然具有挑战性。在这里，我们展示了“即时概率增强采样”（On-the-fly Probability Enhanced Sampling，简称OPES）技术在多温度模拟中的应用，该技术能够高效地生成长度从15到71个残基的无序肽和蛋白质的原子级构象集合。OPES技术能够在单次模拟过程中实现多温度采样，无需进行模拟副本交换或复杂的参数调整。在多个系统中，OPES生成的构象集合与使用溶剂温度调节（REST2）方法或无偏模拟得到的结果高度一致，同时加快了收敛速度，并使得对低频出现的构象状态的探索变得更加容易。将OPES技术应用于内在无序的转录共激活因子ACTR时，发现了某些短暂存在的构象：在这些构象中，多个α螺旋协同折叠并形成三级结构接触。这些罕见的、部分有序的构象在模拟过程中可以被可逆地采样到，其结果与广泛的核磁共振（NMR）和小角X射线散射（SAXS）数据相符，这可能有助于通过构象选择来促进蛋白质在结合过程中的折叠。这些构象也可能成为药物设计的潜在靶点，或者用于设计具有定制构象特性的无序蛋白质。更广泛地说，我们的研究结果表明，OPES多温度采样技术是一种可靠且易于应用的方法，可用于揭示内在无序蛋白质中具有功能意义的构象。