综述：电化学芳香族C–H吡啶化反应：合成N-芳基吡啶鎓盐的便捷方法

《Current Opinion in Electrochemistry》：Electrochemical Aromatic C–H Pyridination: A Facile Route to N-Aryl Pyridinium Salts

　　大野裕志 | 佐藤康辅 | 猪狩信辅
东京理科大学材料与化学技术学院化学科学与工程系，日本横滨市绿区长津田町4259-226-8501

**摘要**
N-芳基吡啶盐是一类多功能的合成中间体，既可作为掩蔽的一级芳胺，也可作为阳离子氮掺杂功能性π电子材料的构建块。本文综述了通过直接阳极芳香族C-H氧化制备N-芳基吡啶盐的电化学方法，该方法无需预功能化的底物、化学氧化剂或过渡金属催化剂。文章讨论了反应机理以及吡啶盐产物的自限性特征，这种特性能够抑制过度氧化并确保高化学选择性。得益于掺硼金刚石电极和连续流微反应器，底物范围广泛，涵盖了从富电子芳烃到缺电子及卤代底物。综述还总结了其合成应用，包括通过Zincke胺解法合成芳胺、扩展到咪唑和杂环氮亲核试剂、用于合成苯并噁唑和苯并噻唑的分子内环化反应、以及π共轭聚合物和石墨碳材料的官能化。这些进展表明，阳极C-H吡啶化是一种强大且可持续的C-N键形成平台，在有机化学和材料化学中具有广泛应用前景。

**引言**
N-芳基吡啶盐在现代合成化学中占据着战略性的重要地位，它们既是稳定的、可分离的一级芳胺替代物，也是具有可调光电特性的阳离子氮掺杂功能性π电子材料的构建块。N-芳基吡啶盐的首次应用可追溯到一个多世纪前。自1904年Zincke的开创性工作以来，人们已经知道这些盐可作为掩蔽的苯胺等价物，在胺解过程中发生环开裂生成游离的芳胺[1]。然而，历史上获取N-芳基吡啶盐需要先形成芳基C-N键，通常是通过吡啶对活化的芳基卤化物进行亲核芳香取代（经典的Zincke盐路线）；而从未功能化的芳烃C-H键直接形成C-N键（无需卤化、硼化或其他预功能化处理）一直是一个未解决的挑战。

电有机合成为此提供了概念上优雅的解决方案。在这种方法中，阳极氧化从富电子芳烃中移除一个电子生成自由基阳离子（Ar•+），随后吡啶作为亲核试剂捕获该阳离子。后续的氧化和脱质子化使中间体重新芳香化，从而直接从C-H键生成N-芳基吡啶盐。电能是唯一的氧化剂，在阴极仅产生H2。

芳烃的电化学吡啶化具有悠久的历史（图1）。Lund于1957年发现了多环芳烃（PAHs）的阳极吡啶化[2]，随后该方法被扩展到其他PAHs和取代芳烃[3][4][5]。20世纪70年代，Eberson和Nyberg确立了电化学-化学-电化学-化学（ECEC）途径作为阳极芳香取代的机理基础[6][7]。随后，Iyoda及其同事将这种反应性扩展到π共轭体系，为功能性材料的应用铺平了道路[8][9]。2013年，Morofuji、Yoshida及其同事将电化学C-H吡啶化与Zincke的经典胺解法结合，实现了无金属和无氧化剂的芳烃C-H胺化[10]，引发了本综述中描述的活跃研究热潮。

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**图1. 电化学芳香族C-H吡啶化的历史时间线。**
- 上图：通过多环芳烃（PAHs）的阳极吡啶化获得的代表性N-芳基吡啶盐（左，鲑鱼色）；包含吡啶基团的π共轭功能性材料（右，淡黄色）。
- 下图：阳极C-H吡啶化的通用方案（左）；通过吡啶化-胺解序列进行合成C-H胺化的关键里程碑（右，绿色）。

**本文综述**
本文描述了通过阳极C-H氧化制备N-芳基吡啶盐的电化学方法，涵盖了反应机理、底物范围以及在合成和材料化学中的应用。在相关背景下，还介绍了互补的光化学[11][12]和基于试剂的方法[13][14]；所有方法的综合概述可参考其他文献[15]。

**阳极C-H吡啶化的机理**
与其他由电化学氧化引发的亲核芳香取代过程类似，阳极C-H吡啶化被认为通过ECEC机理进行[6][7]：
1. 芳烃经历单电子阳极氧化生成自由基阳离子（Ar•+）。
2. 吡啶的氮孤对亲核攻击Ar•+的芳香碳，形成新的C-N键并生成环己二烯基自由基。
3. 随后的第二次单电子氧化和脱质子化使中间体重新芳香化，直接从C-H键生成N-芳基吡啶盐。
反离子来源于电解过程中使用的支持电解质。阳极C-H吡啶化的一个固有优势是其自限性，即引入吸电子的吡啶基团会提高产物的氧化电位，从而抑制过度氧化并确保主要产物为单取代的吡啶盐[10]。图2b展示了底物和产物的代表性循环伏安图[16]，清楚地体现了阳极吡啶化的自限性。整个转化过程在阴极通过质子还原生成H2，实现了原子经济性且无化学氧化剂浪费。通常使用H型分隔电池以防止吡啶盐在阴极还原。

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**图2. 阳极C-H吡啶化的机理和底物范围。**
- (a) 电化学芳香族C-H吡啶化的ECEC机理及总体反应方案。
- (b) 底物中甲氧基苯基的β-LUMO系数分布及实验观察到的N-芳基吡啶盐主要区域异构体。
- (c) 使用掺硼金刚石（BDD）阳极对m-二甲苯进行阳极C-H吡啶化，使得传统电极材料无法处理的活性较低的底物也能被官能化。

**区域选择性**
区域选择性由芳烃自由基阳离子的β-LUMO系数分布决定，其中β-LUMO指的是开壳层自由基阳离子中少数自旋（β自旋）电子的最低未占据分子轨道。这一描述符已被广泛用于预测电化学C-H官能化中亲核攻击的区域选择性。对于单取代的富电子芳烃，区域选择性对应于对位位置，这与Yoshida报道的茴香醚的对位/邻位比例4:1一致[10]。对底物自由基阳离子态的密度泛函理论计算可靠地预测了区域选择性结果，并被用作分子间[10]和分子内[16]吡啶化反应的设计工具。对于具有竞争性电子和空间效应的多取代芳烃，生成区域异构体混合物是目前该方法的一个限制。

**电极材料和底物范围**
Yoshida最初的方案使用碳毡阳极和铂阴极，在乙腈-吡啶溶液中加入四丁基铵四氟硼酸盐或高氯酸锂作为支持电解质，并在恒电流条件下进行反应。根据自由基阳离子机理，富电子芳烃（例如含有烷氧基或烷基取代基的芳烃）是常规电极材料的通用目标。Waldvogel及其同事使用掺硼金刚石（BDD）阳极扩展了底物范围，这类阳极具有宽的电化学电位窗口，且不会发生腐蚀和钝化[17]。吡啶化仅发生在苯环上，未观察到苄基官能化现象。BDD电极还实现了萘的双C-H吡啶化[18]。Xiong和Xu进一步扩展了底物范围，证明连续流电化学显著拓宽了可氧化窗口。通过利用未分隔流微反应器中的短停留时间和增强的质量传输，吡啶化-胺解序列扩展到了缺电子芳烃（例如氧化电位为2.62 V的3,5-二溴苯甲酸甲酯），这类底物在常规批次条件下难以处理。此外，还实现了卤代芳烃、杂环化合物和复杂药物类分子的阳极吡啶化[19]。

**合成应用：掩蔽的苯胺等价物**
阳极芳烃C-H吡啶化最直接的应用基于Zincke胺解法。具体而言，阳极生成的N-芳基吡啶中间体在原位与烷胺反应，通过一锅法生成一级芳胺（图3a）。Yoshida最初的报告证明了该方法对含硝基和芳基碘取代基芳烃的化学选择性，并将其应用于VLA-4拮抗剂的关键中间体的合成[10]。Yoshida、Waldvogel及其同事进一步展示了掩蔽苯胺策略的合成实用性，他们表明原位释放的苯胺中间体可以通过连接的酯基团在分子内捕获，从而直接从苯氧基乙酸酯底物生成1,4-苯并噁唑-3-酮[20]。这一一锅法无需金属和氧化剂即可获得天然产物和药物活性化合物中的杂环骨架[21]。

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**图3. 通过掩蔽苯胺策略进行阳极C-H吡啶化的合成应用。**
- (a) 通过吡啶化-Zincke胺解序列进行一锅C-H胺化的通用方案。
- (b) VLA-4拮抗剂的关键中间体的合成。
- (c) 将N-甲酰基咪唑作为氮亲核试剂：萘的电化学C-N偶联生成N-芳基咪唑。
- (d) 引入功能性一级烷胺的杂环化策略：将2-羟基-2-苯乙胺转化为噁唑啉亲核试剂，用于选择性C-H胺化萘。

**扩展到其他N-杂环氮亲核试剂**
阳极自由基阳离子用于C-N键形成的方法不仅限于吡啶，还可应用于广泛的N-杂环作为氮亲核试剂。Yoshida及其同事证明，N-保护的咪唑可作为有效的氮亲核试剂与芳烃自由基阳离子反应。例如，在N-甲酰基咪唑存在下，萘和甲氧基苯衍生物的电化学氧化生成电氧化不活性的N-芳基咪唑ium中间体，这些中间体在非氧化条件下与哌啶反应后可转化为N-芳基和N-苄基咪唑[22]。该方法被应用于P450 17抑制剂和抗真菌剂的合成，证明了其在构建药用相关N-取代咪唑骨架中的实用性。Andrieu、Devillers及其同事还使用咪唑、苯咪唑、三唑和苯并噻唑衍生物作为亲核试剂，实现了N-吡啶基盐的电化学合成[23]。

**进一步的概念进展**
Yoshida及其同事还提出了杂环化策略，解决了将含羟基或氨基的功能性一级烷胺直接引入芳烃的挑战[24]。由于这类烷胺在C-N键形成过程中优先被氧化且可能导致过度氧化，因此首先将其通过与腈的反应转化为相应的噁唑或相关五元或六元杂环。这些杂环的氧化电位高于原始烷胺，由于氮原子的sp2杂化作用，使得芳烃底物的选择性阳极氧化成为可能。所得的阳离子中间体随后在非电化学条件下转化为所需的含氧和氮官能团的N-烷基胺衍生物。

**分子内环化**
阳极自由基阳离子机理也适用于分子内反应。Yoshida及其同事证明，芳基2-吡啶基醚和硫醚可进行电化学分子内C-H吡啶化。在此反应中，连接的吡啶氮捕获阳极生成的自由基阳离子，形成融合的双环吡啶盐，经哌啶处理后转化为2-氨基苯并噁唑或2-氨基苯并噻唑，产率良好且对官能团具有广泛的耐受性[25]。胺基苯并噁唑产物的氧化电位（0.88 V vs. Ag/AgNO3）远低于起始的2-吡啶氧基苯（1.57 V vs. Ag/AgNO3），证实了自限性阳离子中间体在抑制过度氧化中的关键作用。

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**图4. π共轭体系的分子内环化和官能化。**
- (a) 芳基2-吡啶基醚和硫醚的电化学分子内C-H吡啶化生成2-氨基苯并噁唑和2-氨基苯并噻唑。
- (b) 通过分子内阳极吡啶化合成阳离子偶氮三苯衍生物。吡啶化在ipso碳上进行，生成螺环产物（插图）。
- (c) 两种阳离子偶氮三苯的共轭合成，具有可切换的聚集诱导发射（AIE）和聚集引起的猝灭（ACQ）光物理行为。
- (d) 通过阳极吡啶化对寡噻吩进行电化学后官能化。

**基于这些先例，Inagi及其同事开发了电化学分子内C-H吡啶化作为合成阳离子氮掺杂PAHs的通用策略[16]。**
因此，使用阳极吡啶化方法成功环化了含有富电子芳基的2-苯基吡啶衍生物（图4b）。该方法提供了一种原子经济的方式，用于制备具有低LUMO能级和良好发光特性的阳离子氮三联苯衍生物，这些特性归因于引入的平面N-芳基吡啶鎓基团，使其成为n型有机半导体和有机发光器件的有希望的候选材料。分子内环化的区域选择性由芳烃自由基阳离子的β-LUMO系数分布控制（图2b）。当最大的β-LUMO系数位于ipso碳原子上时，亲核攻击会发生在该位置，生成螺环化合物而不是预期的融合环产物（图4b）。后续研究展示了从单一前体出发对热SNAr反应[26]和电氧化分子内吡啶化反应的正交控制，从而可以获得具有可切换聚集诱导发光（AIE）和聚集导致猝灭（ACQ）行为的两种类型的阳离子氮三联苯（图4c）[27]。

π共轭系统的功能化
阳极吡啶化的概念也扩展到了π共轭杂芳香体系。Iyoda及其同事发现，寡噻吩π自由基阳离子与吡啶亲核试剂反应可以定量地生成吡啶鎓共轭结构[8]。与典型的双噻吩或三噻吩的阳极氧化不同，后者会在电极上电聚合形成聚噻吩薄膜，而在吡啶存在下，电聚合被抑制，从而能够在寡噻吩的末端5位进行吡啶化（图4d）。这一反应性进一步通过电化学方法在电极上的聚(3-己基噻吩)（P3HT）薄膜上得到了验证，成功将吡啶鎓基团引入P3HT的4位，取代度达到60%（图4e）[9]。这是首次通过C–H吡啶化对共轭聚合物进行电化学后功能化[28],[29]。这些结果证明了阳极吡啶化作为一种在不破坏共轭主链的情况下引入离子官能团的工具的潜力。Zhang、Iyoda、Wang及其同事将电化学C–H吡啶化的概念进一步扩展到了石墨碳材料，他们发现吡啶鎓单元可以通过在吡啶衍生物存在下对石墨片进行阳极氧化，选择性地接枝到石墨层的扶手椅型边缘[30]。由此产生的吡啶鎓共轭石墨片在相邻碳晶格上表现出正电荷离域，增强了双电子氧还原途径（生成H2O2）的电催化活性和选择性。这项工作表明，电化学C–H吡啶化可以作为一种无需热解的策略，实现对碳材料的分子级精确N掺杂。

Shimizu、Yoshida及其同事利用阳极C–H吡啶化方法构建了由电子给体酚氧（或蒽氧）阴离子和电子受体吡啶鎓或吖啶鎓阳离子组成的π共轭两性离子[31]。通过调节供体HOMO与受体LUMO之间的能量差（ΔED–A）以及两个基团之间的层间角度（φDA），实现了小至0.89 eV的HOMO–LUMO间隙，并且在仅有30个π电子的紧凑π框架中，近红外（NIR）吸收范围超过了λmax = 1000 nm。这项工作表明，通过电化学C–H功能化获得的N-芳基吡啶鎓基团可以作为可调的电子受体单元，用于制备NIR吸收功能材料。

在这些例子中，阳极吡啶化方法在将阳离子、电子活性且结构紧凑的基团引入π共轭体系中起到了关键作用，从而诱导出电化学或光学功能。

结论性评论
电化学芳香C–H吡啶化已经从最初的机理研究发展成为一种多功能的合成方法，其在芳胺和N杂环化合物的合成、共轭聚合物的功能化以及功能性π电子材料的设计中得到了应用。对阳极自由基阳离子反应机理的阐明提高了反应的可预测性，并使得反应设计更加直接。阳离子中间体的自限性质通过提高产物的氧化电位来抑制过度氧化，从而提高了选择性。这些特点提供了一个稳健的通用框架，该框架已从吡啶扩展到咪唑、噁唑啉、嘧啶及相关N杂环化合物作为亲核试剂。该方法在BDD电极上的应用以及分子内变体的开发进一步拓宽了可研究的化学空间。目前的局限性包括对于多取代芳烃的区域选择性控制困难，以及对于高度缺电子底物的适用范围有限，这些都是重要的挑战。

利益声明：无