2014至2022年间基于FIT方法的丹麦结直肠癌筛查效果

《European Journal of Cancer》：Performance of FIT-based colorectal cancer screening in Denmark from 2014-2022

　　蒂娜·贝克·奥莱森（Tina Bech Olesen）|西格妮·布洛·特尔基尔森（Signe Bülow Therkildsen）|佩特拉·霍尔·维堡（Petra Hall Viborg）|尼娜·布兰德（Nina Brander）|伦纳特·弗里斯-汉森（Lennart Friis-Hansen）|梅特·赫鲁普（Mette H?yrup）|亨利·詹森（Henry Jensen）|桑内·凯尔-弗里菲尔德特（Sanne Kj?r-Frifeldt）|拉塞·佩德森（Lasse Pedersen）|米克尔·谢斯特伦（Mikkel Sj?str?m）|博·森德加德（Bo S?ndergaard）|莫滕·拉斯穆森（Morten Rasmussen）|贝里特·安德森（Berit Andersen）

丹麦兰德斯地区医院（Randers Regional Hospital）公共卫生项目部门，大学癌症筛查研究诊所（UNICCA）

摘要

背景
基于粪便免疫化学检测（FIT）的结直肠癌（CRC）筛查在丹麦从2014年3月逐步实施至2017年12月。自2018年1月起，FIT筛查改为每两年进行一次，并向所有50至74岁的公民提供。FIT检测结果呈阳性的公民（粪便中的血红蛋白含量≥20 μg/g）将在14天内被安排进行结肠镜检查。本研究考察了FIT筛查的质量指标，并将其与欧洲指南进行了比较。此外，还研究了筛查实施前、实施期间及实施后的整体CRC发病率和死亡率。

方法
利用丹麦全国范围内的CRC筛查注册数据，评估了2014-2017年的普遍性筛查和2018-2022年的发病率筛查的效果。我们将结果与欧洲指南中的质量指标进行了对比。CRC发病率和死亡率的汇总数据来源于监测数据。

结果
在普遍性筛查和发病率筛查期间，参与率分别为61.7%和60.5%，FIT检测阳性率分别为6.9%和4.7%。结肠镜检查的依从率约为90%。腺瘤检出率随时间略有上升，而筛查发现的CRC病例数则有所下降。结肠镜检查后的3年CRC发病率徘徊在7.1%至8.9%之间，并在2021年降至6.8%。筛查实施后，CRC发病率呈短暂高峰，随后持续下降。

结论
丹麦基于FIT的CRC筛查效果符合欧洲指南设定的可接受水平；然而仍需改进，特别是提高参与率。

1. 引言
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症[1]。在丹麦，每年约有4,500例新病例和1,671例死亡病例[2]。自2003年起，欧洲委员会推荐实施CRC筛查[3]，这促使许多欧洲国家采纳了该措施[4]。CRC筛查的目标是通过清除腺瘤并在早期发现癌症来降低其发病率、发病率和死亡率[5]。为提升欧洲CRC筛查项目的质量和效果，国际癌症研究机构（IARC）委托的专家小组制定了CRC筛查的质量保证指南和质量指标，第一版于2012年发布[6]。目前，欧洲委员会结肠癌倡议（ECICC）正在制定新指南，汇总了关于筛查年龄、频率、检测方法和邀请策略的现有证据。新指南建议对所有50至74岁的成年人每两年进行一次基于FIT的筛查[7]。在筛查覆盖率和接受率较高的国家，早期发现可导致CRC发病率暂时上升，随后逐渐下降[4, 8]。一些研究表明，实施基于FIT的筛查后CRC死亡率有所降低[9, 10]，但另有研究认为证据尚不充分[11, 12, 13]。本研究考察了丹麦基于FIT的CRC筛查项目的质量指标，并将其与欧洲指南进行了比较。同时，还分析了筛查实施前后整个人群的CRC发病率和死亡率。

2. 材料与方法
2.1 研究地点
本研究在丹麦进行，该国人口约600万[14]。所有丹麦公民均可享受全民税收支持的医疗服务，包括参与国家癌症筛查计划及后续的诊断和治疗。广泛的行政和健康数据记录在全国范围内的人口登记系统中，这些数据通过唯一的个人标识符进行关联，该标识符在公民出生或移民时分配[15]。

2.2 CRC筛查项目
丹麦的CRC筛查项目自2014年3月开始实施，为50至74岁的公民提供FIT筛查[16]。该项目从2014年3月至2017年12月分阶段推进（普遍性筛查），2018年1月起全面推广（发病率筛查）。在实施期间（普遍性筛查），符合条件的公民根据出生月份被随机邀请一次，然后再次接受筛查（发病率筛查），两次筛查之间相隔2至4年。此后，如果之前未参与，则在两次筛查之间相隔两年再次被邀请。公民满50岁后开始加入该项目并收到首次邀请[17]。筛查邀请包括一个FIT检测套装（OC Sensor；日本东京Eiken Chemical公司）和预贴邮资、写好地址的回邮信封，要求公民在家取样。该检测方法能检测出粪便中的微量血液，这些血液可能来自癌前腺瘤或CRC[18, 19]。如果45天内未返回样本，会通过数字邮件发送提醒。未收到数字邮件的公民会收到纸质邀请和提醒信。
FIT检测结果呈阳性的公民（粪便中的血红蛋白含量≥20 μg/g）将在14天内被安排进行结肠镜检查以及时跟进。筛查阳性者会通过邮件或当地药店获得肠道准备指导，无需在决定接受结肠镜检查前咨询医疗专业人员。

2.3 结果评估
2014至2022年间，结肠镜检查结果分为：结肠清洁、低风险腺瘤（1-2个<10 mm腺瘤）、中等风险腺瘤（3-4个<10 mm腺瘤或≥1个10-20 mm腺瘤）、高风险腺瘤（≥5个≥20 mm腺瘤）或CRC[20]。具体随访流程见其他指南[21]。简而言之，如果发现中等或高风险腺瘤，患者需分别在3年和1年后再次进行结肠镜检查；若为低风险腺瘤，则在2年后重新接受FIT筛查。2023年发布了新的CRC筛查结果分类指南[2]，但本研究使用的是2016年的旧指南（因研究时间段为2014-2022年）。

2.4 数据来源
丹麦CRC筛查的数据来源于丹麦CRC筛查数据库（DCCSD）[16]、丹麦国家患者登记系统（DNP）[22]和丹麦民事登记系统[23]。邀请参与筛查的公民信息来自DCCSD，结肠镜检查、乙状结肠镜检查和CT结肠成像的信息来自DNP，市镇、移民和死亡信息来自丹麦民事登记系统。CRC发病率和死亡率的汇总数据来源于NORDCAN的监测数据[2]。

2.5 研究对象
研究对象为2014年3月3日至2022年12月31日期间被邀请参加CRC筛查的所有50至74岁公民。汇总数据涵盖整个年龄段（≥50岁）的发病率和死亡率。

2.6 结果
根据DCCSD的数据，报告了以下结果：
- 参与筛查的公民数量及比例（在收到邀请或提醒后90天内返回样本）。
- 阳性样本的数量及比例（首次检测中血红蛋白含量≥20 μg/g）。
- 总阳性样本的数量及比例（首次FIT检测阳性者及后续再次检测阳性者）。
- 在FIT检测阳性后的60天内进行诊断评估（结肠镜检查、乙状结肠镜检查、CT结肠成像或胶囊内镜检查）的依从率。
- 完整结肠镜检查的数量及比例（包括盲肠插管率）。
- 所有随访检查中发现的腺瘤数量及比例（腺瘤检出率（ADR）和静止锯齿状病变（SSL）。
- 每10万筛查对象中筛查发现的CRC数量及95%置信区间（CI），以及每10万筛查参与者中筛查发现的CRC数量及95%置信区间。
- FIT检测阴性后两年内每1万参与者中筛查发现的间隔期CRC数量及95%置信区间。
- FIT检测阳性后三年内进行结肠镜检查后确诊CRC的比例（PCCRC）。

此外，我们将丹麦CRC筛查项目的参与率、FIT检测不足的比例、阳性后接受结肠镜检查的依从率以及完全结肠镜检查的比例与欧洲指南中规定的可接受和理想水平进行了比较[6]。

2.7 统计分析
对每个研究结果进行了基于个体数据的描述性分析，计算了数量和比例。每10万邀请者和每10万参与者中筛查发现的CRC数量及95%置信区间。间隔期CRC的数量及95%置信区间根据世界内镜组织（WEO）推荐的方法计算：PCCRC率 = （假阴性结肠镜检查数量 / （假阴性结肠镜检查数量 + 真阳性结肠镜检查数量）× 100[24]。假阴性结肠镜检查指CRC诊断前6-36个月内进行的结肠镜检查；真阳性结肠镜检查指CRC诊断前0-6个月内进行的结肠镜检查。
分析按邀请年份和癌症部位（结肠、直肠、未知）分层进行。补充分析还按年龄和性别分层。同时，分别评估了2014-2017年的普遍性筛查和2018-2022年的发病率筛查。所有使用个体数据的分析均在丹麦医疗质量研究所进行，并使用SAS Enterprise Guide（版本9.2）软件完成。

2.8 结论
丹麦基于FIT的CRC筛查效果符合欧洲指南的要求，但仍有改进空间，尤其是提高参与率。参与率、不合格FIT比例、阳性FIT比例以及随访依从性

从2014年到2017年，共发出了2,032,507份结直肠癌（CRC）筛查邀请函（流行病学筛查），而从2018年到2022年共发出了4,292,805份邀请函（发病率筛查）。在流行病学筛查和发病率筛查期间，分别有61.7%和60.5%的受邀请者在收到邀请后的90天内参与了筛查；不合格FIT的比例较低（分别为0.4%和0.3%），而阳性FIT的比例分别为6.9%和4.7%。在整个研究期间，阳性FIT后的随访依从性大约为90%，在已知完成度的结肠镜检查中，完全结肠镜检查的比例分别为91.9%和92.2%（表1）。

表1. 2014-2022年丹麦基于FIT的结直肠癌筛查项目中参与率、阳性FIT比例、随访依从性以及筛查发现的腺瘤和结直肠癌数量

**流行病学筛查** | **发病率筛查**
年份 | 邀请人数 | 参与人数（%） | 不合格FIT比例 | 阳性FIT比例 | 阳性FIT后60天内随访依从性 |
|------------|-----------|-----------|-----------|------------|-------------------|
| 2014-2017 | 2,032,507 | 1,254,179 | 61.7 | 4,944 | 90% |
| 2018 | 877,486 | 532,994 | 60.7 | 85,797 | 90% |
| 2019 | 865,999 | 523,106 | 60.4 | 497,567 | 90% |
| 2020 | 825,100 | 520,706 | 61.1 | 521,365 | 90% |
| 2021 | 852,291 | 521,365 | 59.8 | 2,595,738 | 90% |
| 2022 | 4,292,805 | 2,595,738 | 60.5 | 471,817 | 90% |

**注：** 空单元格表示数据缺失。

与欧洲结直肠癌筛查指南相比，总体参与率、不合格FIT比例、随访依从性和完全结肠镜检查比例都在可接受范围内；然而，只有不合格FIT的比例达到了理想水平（表2）。

表2. 丹麦基于FIT的结直肠癌筛查项目与欧洲指南的对比

**丹麦结直肠癌筛查** | **欧洲指南**
| 指标 | 欧洲指南 | 我们国家的指标 |
|-----------|-------------|---------------------------|
| 参与率 | 61.7% | 60.5% |
| 不合格FIT比例 | 0.4% | <3% |
| 阳性FIT后结肠镜检查比例 | 90% | >90% |
| 完全结肠镜检查比例 | 91.9% | >95% |

在整个研究期间，女性的结直肠癌筛查参与率高于男性（流行病学筛查期间为65.9% vs 57.5%，发病率筛查期间为65.2% vs 55.7%）。相反，男性阳性FIT的比例高于女性（流行病学筛查期间为8.3% vs 5.6%，发病率筛查期间为5.5% vs 4.0%）。男性和女性的随访依从性相似（补充表2和补充图1）。

在流行病学筛查和发病率筛查中，随着年龄的增长，参与率都有所增加，但在最高年龄组中参与率略有下降。阳性FIT的比例也随年龄增加而增加（补充表3）。

3.2. 结肠镜检查的结果

在流行病学筛查期间，腺瘤检出率为56.8%；在发病率筛查期间，腺瘤检出率逐年略有上升（2018年为54.7%，2019年为55.1%，2020年为55.4%，2021年为55.8%，2022年为57.0%）。此外，筛查发现的结直肠癌中，低风险腺瘤的比例较高：在流行病学筛查期间，低风险腺瘤占36.7%，中等风险腺瘤占31.0%，高风险腺瘤占25.9%；而在发病率筛查期间，低风险腺瘤占45.4%，中等风险腺瘤占28.3%，高风险腺瘤占20.6%。

在流行病学筛查期间，共检测出4,577例结直肠癌（占所有随访程序的5.9%）；在发病率筛查期间，共检测出4,318例结直肠癌。大多数结直肠癌为结肠癌（流行病学筛查期间为69.9%，发病率筛查期间为63.9%）。在流行病学筛查期间，每10万受邀请者的结直肠癌数量从2014年的234.3例（95%置信区间：219.6-250.0）降至2017年的217.5例；在发病率筛查期间，这一趋势更加明显，每10万受邀请者的结直肠癌数量从2018年的116.2例（95%置信区间：109.3-123.6）降至2022年的82.3例。在流行病学筛查期间，每10万参与者的结直肠癌数量稳定在约360例；而在发病率筛查期间，这一数字从2018年的191.4例（95%置信区间：179.9-203.5）降至2022年的137.5例。

表3. 2014-2022年丹麦基于FIT的结直肠癌筛查项目中，每10万受邀请者和每10万参与者发现的结直肠癌数量

**流行病学筛查** | **发病率筛查**
年份 | 邀请人数 | 参与人数 | 每10万受邀请者的结直肠癌数量 | 每10万参与者的结直肠癌数量 |
|------------|-----------|-----------|----------------:|----------------:|
| 2014 | 390,508 | 249,196 | 234.3 | 234.3 |
| 2015 | 495,642 | 249,196 | 166.5 | 166.5 |
| 2016 | 495,642 | 359,484 | 157.0 | 157.0 |
| 2017 | 877,486 | 359,484 | 158.8 | 158.8 |
| 2018 | 865,999 | 530,706 | 915 | 915 |
| 2019 | 825,100 | 521,365 | 915 | 915 |
| 2020 | 852,291 | 523,106 | 921 | 921 |
| 2021 | 871,929 | 497,567 | 717 | 717 |
| 2022 | 822,805 | 2,466,989 | 2,466 | 2,466 |

**注：** 空单元格表示数据缺失。

在流行病学筛查期间，每10万受邀请者的结直肠癌数量为470例（男性为470例，女性为270例）；在发病率筛查期间，每10万参与者的结直肠癌数量从2018年的229.6例（95%置信区间：211.3-250.0）降至2022年的165.7例（男性）和159.4例（95%置信区间：145.5-174.6）。我们数据中不合规的原因尚不清楚；然而，向所有符合筛查条件的公民直接邮寄包含检测套件的邀请函的策略可能会促使一些公民参与，即使他们无法进行结肠镜检查或由于潜在疾病而不适合参加FIT筛查或进行结肠镜检查。这与先前的研究结果一致，这些研究表明老年人和有潜在疾病的人群的随访依从性较低[33]。与此相符，我们在最年长的年龄组观察到了较低的随访依从性，在发病率筛查期间，该年龄组的随访依从性为88.8%（补充表6）。此外，先前的研究还表明，移民、独居者和低收入者的随访依从性较低[27, 28]。因此，了解这些群体的随访依从性障碍对于确保所有FIT阳性筛查参与者得到充分随访非常重要。可能需要更容易理解的信息材料或图形化信息。此外，对于某些人来说，在决定进行结肠镜检查之前，可能需要咨询医疗专业人员的意见。

ADR是衡量结肠镜检查质量的一个重要短期指标。我们发现ADR随着时间的推移略有增加，并且低风险腺瘤的比例有所上升。一项来自荷兰的研究发现，ADR的中位值为67%[34]；然而，该研究中的FIT阳性阈值（15 μg Hgb/g粪便）略低于丹麦的研究，因此结果可能无法直接比较。我们的研究表明，使用WEO方法的3年PCCRC率在研究期间约为7.1%至8.9%，并在2021年略微下降至6.8%。这些结果与Kang等人的一项系统评价和荟萃分析一致，该分析报告了使用WEO精确方法进行的四项研究的3年PCCRC率为8.2%（95% CI: 6.9-9.4, I2 = 98.2%）[35]。我们研究中PCCRC率的轻微下降可能表明结肠镜检查的质量有所提高。而且，这可能反映了培训工作的开展，从而提高了结肠镜检查医师的能力，以及随着时间的推移检查经验的积累[36]。

我们发现，在流行病学筛查期间，每10万参与者中的CRC数量较高且稳定，而在发病率筛查期间，每10万参与者中的CRC数量有所下降。这一观察结果符合预期，因为CRC筛查的目标既包括在早期阶段探测到CRC，也包括切除腺瘤以防止CRC的发展。从总体上看，在引入筛查后，整个群体的CRC发病率有所增加，随后又逐渐下降。这一观察结果与先前的研究一致[4, 8, 37]。在引入筛查之前，整个群体的CRC死亡率就已经略有下降，并且在引入筛查后这一趋势持续存在。这与一些先前的研究结果一致[11, 12, 13]，尽管并非所有研究都如此[9, 10]。鉴于随访时间有限，2014年在丹麦实施的CRC筛查可能尚未对CRC死亡率产生影响。

在流行病学筛查期间，FIT阳性率为6.9%，而在发病率筛查期间为4.7%。这些估计值与Baile-Maxía等人的系统评价结果基本一致，该评价显示FIT阳性率为5.9%（第一轮6.6%，第二轮5.6%，第三轮5.3%，第四轮5.3%[25]）。然而，FIT阳性率取决于所选择的阳性阈值，不同国家的阳性阈值差异很大[38]，因此结果难以直接比较。北欧各国的FIT阳性阈值也有所不同：挪威的FIT阳性阈值为15 μg Hgb/g粪便，丹麦为20 μg Hgb/g，芬兰为25 μg Hgb/g，瑞典对于女性为40 μg Hgb/g，对于男性为80 μg Hgb/g[17]。与瑞典类似，在丹麦的CRC筛查项目中也可以考虑男女之间的临界值差异，因为使用相同的临界值会导致男性的召回率高于女性（发病率筛查期间分别为5.5%对4.0%），同时每10万受邀者和每10万参与者中的CRC数量男性也高于女性。尽管如此，这些发现基于男性在CRC筛查中的参与率较低（流行病学筛查期间为65.9%对57.5%，发病率筛查期间为65.2%对55.7%）。因此，如果男性的参与率与女性相同，他们中真正的FIT阳性比例尚不清楚。一项来自荷兰的研究也观察到基于FIT的筛查中男性的参与率较低，同时男性的CRC风险较高[39]。尽管如此，男性在筛查中的较高FIT阳性和CRC风险可能表明需要根据年龄、性别、遗传因素和生活方式等因素，采取更加定制化或个性化的CRC筛查方法。

4.3. 强点和局限性

本研究的优点在于它基于全国范围内的基于人群的注册数据，这些数据的完整性和有效性很高[15]。因此，该研究通过使用唯一的个人识别符链接数据，涵盖了整个研究期间丹麦所有关于CRC筛查邀请、参与情况、阳性FIT结果、随访依从性以及腺瘤和CRC的信息。研究期间包括COVID-19大流行的时代；然而，在丹麦，基于FIT的CRC筛查项目在整个大流行期间仍在继续，正如我们之前的出版物（Olesen等人，eLife 2023）所描述的那样。在大流行初期，参与率略有下降，随后又略高于大流行前的水平。在大流行初期，结肠镜检查的依从性也略有下降[40]。

研究的局限性在于，发病率和死亡率的测量仅是在人群层面进行的，因此无法推断CRC筛查对丹麦发病率和死亡率的直接影响。

5. 结论

丹麦基于FIT的CRC筛查项目的表现符合欧洲指南规定的可接受水平。ADR随着时间的推移略有增加。筛查发现的CRC数量逐渐减少。在整个群体中，CRC发病率最初有所增加，随后逐渐下降，而CRC死亡率则持续下降。因此，有必要对丹麦的CRC筛查项目进行持续监测。此外，需要采取措施提高参与率，并可能考虑采取更加定制化或个性化的CRC筛查方法。

**资助声明**

本研究没有特定的资助。

**作者声明/作者贡献**

1. 所有作者都对工作的构思或设计、数据获取、分析或解释做出了实质性贡献；
2. TBO、SBT和BA起草了手稿。所有其他作者对稿件的重要学术内容进行了批判性审阅；
3. 所有作者批准了最终发表的手稿版本；
4. 所有作者同意对工作的所有方面负责，确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当调查和解决。

**作者贡献声明**

Mikkel Sj?str?m：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究；
Bo S?ndergaard：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究；
Morten Rasmussen：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究；
Tina Bech Olesen：撰写 – 审阅与编辑、撰写初稿、可视化、方法学、概念化；
Berit Andersen：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究、概念化；
Signe Bülow Therkildsen：撰写 – 审阅与编辑、形式分析、概念化；
Mette H?yrup：撰写 – 审阅与编辑；
Henry Jensen：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究、形式分析、数据管理；
Sanne Kj?r-Frifeldt：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究；
Lasse Pedersen：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究；
Petra Hall Viborg：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究、形式分析、数据管理；
Nina Brander：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究；
Lennart Friis-Hansen：撰写 – 审阅与编辑、验证、方法学、研究。