SENTIREC-endo算法在高风险子宫内膜癌分期中的预测价值：该算法结合了前哨淋巴结检测与FDG-PET/CT成像技术

《European Journal of Surgical Oncology》：Prognostic value of the SENTIREC-endo algorithm integrating sentinel lymph node and FDG-PET/CT in staging high-risk endometrial cancer

　　乔伦·霍尔姆（Jorun Holm）| 萨拉·玛丽·比约恩霍尔特（Sarah Marie Bj?rnholt）| 奥克·格克（Oke Gerke）| 米耶·霍尔姆·维尔斯特鲁普（Mie Holm Vilstrup）| 安妮卡·洛夫特（Annika Loft）| 安德烈·亨里克·迪亚斯（André Henrique Dias）| 多丽丝·施莱德曼（Doris Schledermann）| 埃尔斯·梅尔加德（Else Mejlgaard）| 萨拉·伊丽莎白·斯庞霍尔茨（Sara Elisabeth Sponholtz）| 克里斯滕·玛丽·约胡姆森（Kirsten Marie Jochumsen）| 马莱内·格鲁贝·希尔德布兰特（Malene Grubbe Hildebrandt）| 佩妮尔·蒂内·詹森（Pernille Tine Jensen）
丹麦奥登塞大学医院核医学系，5000，奥登塞

**摘要**
**引言**
淋巴结转移是高风险子宫内膜癌患者预后的重要负面因素。SENTIREC-endo算法结合了前哨淋巴结定位和FDG-PET/CT技术，用于针对性地进行盆腔和主动脉旁淋巴结清扫，显示出较高的诊断准确性。本研究探讨了SENTIREC-endo算法在同一队列中是否具有与系统性淋巴结清扫相似的预后区分能力。

**方法**
在一个前瞻性的全国性非随机队列（2017–2023年）中，高风险子宫内膜癌患者接受了SENTIREC-endo算法的治疗，包括前哨淋巴结定位、可疑淋巴结和/或FDG-PET阳性淋巴结的切除，随后进行系统性淋巴结清扫。在该队列中，我们比较了根据算法定义的淋巴结阳性组和阴性组之间的疾病进展时间和死亡率，并评估了淋巴血管空间侵犯（LVSI）的预后价值和诊断准确性，以及相关的预后变量。

**结果**
SENTIREC-endo算法在生存结果方面表现出显著的区分能力（p = 0.001），其Kaplan–Meier曲线与系统性淋巴结清扫的结果相当，支持其预后性能。LVSI显示出强烈的预后相关性（p = 0.0004），但在检测淋巴结转移方面的敏感性较低（38%，95% CI 24–54%），表明其预后判断可能与淋巴结状态无关。FDG-PET/CT结合LVSI的预后准确性不足以替代手术分期。

**结论**
在同一高风险子宫内膜癌队列中，SENTIREC-endo算法显示出与系统性淋巴结清扫相似的预后区分能力。LVSI仍然是一个重要的预后标志物，但不适合预测淋巴结转移。我们的研究结果支持将手术淋巴结清扫与验证后的靶向清扫作为高风险子宫内膜癌患者标准分期的一部分。

1. **引言**
淋巴结转移对子宫内膜癌（EC）的预后有显著影响[1,2]，20-28%的组织学确诊淋巴结受累患者需要辅助治疗[[3], [4], [5]]。传统的手术分期方法，包括系统的盆腔和主动脉旁淋巴结清扫，并不提供内在的生存益处，仅用于指导辅助治疗的决策[2,6]。这种诊断程序存在风险，如出血、神经损伤和淋巴水肿，尤其是在进行系统性清扫时暴露了主动脉旁区域[7,8]。多年来，人们一直要求采用侵入性较小的方法，许多机构已用前哨淋巴结（SLN）技术和微创机器人手术替代了传统方法[9]。国际妇产科联合会（FIGO）2023年的分类[10]和当前的欧洲妇科及肿瘤学2025年指南[9]仍然依赖手术方法进行淋巴结诊断，没有推荐影像学检查。
尽管SLN定位被广泛接受，但大部分支持证据来自中等风险和高风险子宫内膜癌的混合队列[[11], [12], [13], [14], [15]]。一些研究使用了不一致的参考标准；特别是，许多研究省略了系统的盆腔和主动脉旁淋巴结清扫[12,14,15]，增加了低估假阴性淋巴结的风险。当前的ESGO-ESTRO-ESP[9,16]建议基于回顾性研究，这些研究表明全淋巴结清扫和单独的前哨淋巴结活检具有可比的结果[[17], [18], [19]]，但这些研究存在相同的局限性：风险组异质性和缺乏主动脉旁区域的评估。
丹麦的SENTIREC研究是首个开发并证明了一种具有更高敏感性和阴性预测价值的淋巴结分期算法的研究，适用于高风险子宫内膜癌I期（3级子宫内膜样腺癌或非子宫内膜样组织学）[20]。这种诊断和手术算法结合了SLN定位和任何临床检测到或通过18F-氟脱氧葡萄糖（[18F]FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）发现的可疑淋巴结的切除。该研究表明，SENTIREC-endo算法结合FDG-PET/CT可以避免系统的诊断性淋巴结清扫，并开启了针对性清扫的可能性。SENTIREC算法已在采用相同手术方法的类似研究中显示出减少淋巴水肿和改善患者生活质量及功能的效果[8,21]。我们团队在同一人群中的最新子研究进一步探讨了这种联合方法的准确性[22]。我们发现，SENTIREC-endo算法的高阴性预测值（98%）和敏感性（95%）可以通过其对腹部淋巴结位置的互补覆盖来解释：前哨淋巴结定位主要评估盆腔区域，而FDG-PET/CT负责评估主动脉旁区域。
本研究的主要目的是比较SENTIREC-endo算法与系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫在高风险子宫内膜癌中的预后信息[20]，重点关注复发时间/无病生存期和总生存期。次要目的是评估LVSI的准确性，确定其作为淋巴结转移的有效预后标志物的作用[23]，并识别其与SENTIREC-endo算法检测到的转移灶的重叠情况。我们希望探索结合FDG-PET/CT和LVSI（通过简单子宫切除术获得）等方法是否能够增强风险分层，并可能支持进一步减少或甚至省略手术淋巴结分期。

2. **材料与方法**
2.1. **研究设计和参与者**
在一个前瞻性的多中心队列中，纳入了疑似I期子宫内膜癌且组织学为高风险（子宫内膜样腺癌3级或非子宫内膜样组织学）的女性[16,24]，进行了长期预后分析。这些女性从2017年3月到2023年1月被纳入丹麦国家“SENTIREC”数据库。五种手术分期算法的诊断准确性结果已先前发表[20]。参与研究的医院包括哥本哈根、奥胡斯和奥登塞大学医院。丹麦健康研究伦理委员会（S-20150207）和丹麦数据保护局（15/52,037）批准了这项研究。研究数据在REDCap（研究电子数据捕获系统）[25,26]中收集和管理。SENTIREC-endo试验在clinicaltrials.gov上注册（NCT02820506）。
2.2. **患者**
符合条件的患者是18岁及以上的新诊断出疑似FIGO I期高风险组织学子宫内膜腺癌的女性。所有参与者都必须适合接受机器人辅助手术，并且已经接受了FDG-PET/CT作为诊断的一部分。所有参与者均提供了书面和知情同意书。纳入和排除标准见补充图S1。患者流程图见图1。
2.3. **程序**
2.3.1. **影像学**
FDG-PET/CT扫描按照当前欧洲指南（EANM肿瘤成像指南：版本2.0）[27]进行，使用高剂量诊断质量CT。扫描报告由核医学和放射学专家根据国际标准[27,28]准备。为了准确性和生存分析，评分被分为“无转移迹象”或“有转移迹象”，后者包括不确定的评分。所有阳性淋巴结都记录在数据库中，并附有精确的解剖位置信息，以便外科医生在术前规划手术。
2.3.2. **手术程序**
使用da Vinci Si或Xi手术系统（Intuitive Surgical，美国桑尼维尔）进行机器人辅助腹腔镜手术。对于临床可疑淋巴结，建议进行冷冻切片分析；发现转移灶时进行针对性而非系统性淋巴结清扫。前哨淋巴结根据国家协议[29]使用吲哚菁绿（ICG）和近红外荧光成像进行识别。所有切除的淋巴结都按解剖部位单独标记并送病理评估。淋巴结可能带有多重标签：临床和/或FDG-PET/CT扫描可疑的淋巴结。
2.3.3. **病理学**
所有子宫内膜样本都经过术前中心病理学审查以确认高风险组织学。前哨淋巴结使用国家标准化的超分期协议和免疫组化[29]进行评估。转移灶根据恶性肿瘤的TNM分类[30]进行分类：大转移灶（>2.0 mm）、微转移灶（>0.2–2.0 mm）和孤立肿瘤细胞（ITC）≤0.2 mm或单个细胞角蛋白AE1/AE3阳性细胞。对于每个淋巴结，记录最大的转移灶。我们根据FIGO-2009[31]将ITC定义为淋巴结转移。临床病理报告中确定LVSI为阳性或阴性，并区分涉及血管或两者。当前“局灶性/无”与“广泛性”LVSI的分类（包括涉及的血管数量[32]在患者纳入的主要时期尚未采用。
2.3.4. **生存数据收集**
高风险子宫内膜癌患者的复发时间和生存数据来自三个国家中心的患者记录，最终随访至2025年1月。临床和生存数据从医疗记录中提取。
2.3.5. **统计分析**
作为主要终点，我们比较了SENTIREC-endo算法与系统性淋巴结清扫在无病生存期（DFS）和总生存期（OS）方面的预后信息。分析了LVSI的预后价值，并与SENTIREC-endo算法进行了比较。我们还评估了FDG-PET/CT成像单独使用和与LVSI结合使用的预后价值。组织学（非子宫内膜样亚型）、BMI和年龄被纳入生存风险分析作为独立变量。连续变量以平均值和范围表示，分类变量以频率和相应百分比表示。Kaplan-Meier图、对数秩检验和Cox比例风险回归用于事件时间分析。回归分析中的解释变量包括年龄、体重指数（BMI）、SENTIREC-endo算法（淋巴结阳性/阴性）和LVSI（阳性/阴性）。显著性水平为5%（双侧）。统计分析使用StataNow/BE 19.5（StataCorp，美国德克萨斯州大学站77845）进行。样本量确定的功效计算基于之前描述的前哨淋巴结算法的阴性预测值[20]。
我们通过报告总体准确性（即所有患者中真阳性和真阴性的比例）、敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值来评估诊断准确性。SLN定位后进行盆腔（PLD）和主动脉旁（PALD）淋巴结清扫，作为参考标准。

3. **结果**
在250名入组女性中，216名符合SLN和淋巴结转移分析的条件，170名接受了系统的盆腔和主动脉旁淋巴结清扫，形成了参考队列（图1）。46名女性仅接受了盆腔清扫：其中9名有盆腔淋巴结转移。中位随访时间为3.5年（3个月–7年，中位数2个月）。
3.1. **特征**
人群的社会人口统计学和临床特征见表1。32名女性（18.9%）发现LVSI，42名女性（24.7%）发现淋巴结转移，其中16名女性两者均存在（表2）[20]。在170名患者中，52名（30.6%）发生了DFS事件，其中36名（21.2%）在2025年1月之前死亡。1名女性死于胆管癌，1名死于急性髓系白血病，其余死于子宫内膜癌。总共61/170（35.9%）接受了辅助治疗。
表1. SENTIREC-endo预后研究中的临床和病理学特征
| 女性人数 | % | 完整SENTIREC-endo算法和参考标准的女性人数 | 系统性淋巴结清扫的手术评估 | PLD至肾下水平 | PALD至IMA | 仅PLD在预后研究中 | 仅临床可疑淋巴结 |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 170 | 100 | 130 | 76.5 | 35 | 20.6 | 0 |
| PLD仅 | 0 | 52 | 2.9 |
| 按组织学分类的淋巴结转移 | 42 | 24.7 | 37 | 21.8 | 8.8 |
| 主动脉旁淋巴结转移 | 15 | 8.8 | 5 | 2.9 |
| 根据FDG-PET/CT的淋巴结状态（n = 169） | 36 | 21.2 | 13 | 37.8 |
| 最终FIGO分期（根据FIGO 2009分类） | IA | 8 | 5 | 1.8 | II | 16 | 9.4 | IIIA | 4 | 2.4 | IIIB | 4 | 2.4 | IIIC | 12 | 6 | 15.3 | IVA | 0 | IVB | 5 | 2.9 |
| 最终组织学（可应用多个） | 子宫内膜样腺癌3级 | 29 | 17.1 | 浆液腺癌 | 8 | 49.4 | 清晰细胞腺癌 | 25 | 14.7 | 未分化或去分化癌 | 3 | 1.8 | 癌肉瘤 | 24 | 14.1 | 混合II型组织学 | 4 | 2.4 | 中肾样腺癌 | 10.6 |
| 辅助治疗 | 无辅助治疗 | 10 | 9 | 64.1 | 仅化疗 | 5 | 7 | 33.5 | 仅放疗 | 10 | 6 | 化疗和放疗结合 | 3 | 1.8 |
| 淋巴血管空间侵犯（LVSI） | 32 | 18.9 |
| 年龄（平均值） | 70 | IQRf 64–75 | BMI（平均值） | 26 | IQRf 23–31 |
a | SENTIREC=使用机器人辅助近红外荧光成像的前哨淋巴结定位。
b | PLD=盆腔淋巴结清扫。
c | PALD=主动脉旁淋巴结清扫。
d | IMA=下肠系膜动脉。
e | FIGO=国际妇产科联合会。
f | 四分位数范围。
g | 体重指数。
表2. 表格上方显示了LVSI与参考标准（病理学验证的淋巴结转移）的交叉统计。表格下方显示了LVSI与FDG-PET/CT结合与参考标准的交叉统计。
2.3.2. **准确性分析**
表2显示了LVSI阳性或阴性患者与病理学验证的淋巴结转移作为参考标准的交叉统计。此外，表2还显示了LVSI阳性与FDG-PET/CT检测到的淋巴结阳性患者的交叉统计。在患者层面，LVSI对淋巴结转移的总体准确率为75% [95% CI 68-82]。灵敏度为38% [95% CI 24-54]，特异性为88% [95% CI 81-93]。阳性预测值（PPV）为50% [95% CI 32-68]，阴性预测值（NPV）为81% [95% CI 74-87]。在分析“LVSI + PET”组合对患者层面淋巴结转移的准确性时，我们认为如果任一检测结果为阳性，则组合结果为阳性，只有当两者都为阴性时才为阴性。总体准确率为79% [95% CI 72-85]，灵敏度为76% [95% CI 60-88]，特异性为81% [95% CI 73-87]。阳性预测值（PPV）为55% [95% CI 42-69]，阴性预测值（NPV）为91% [95% CI 84-96]。

3.3 生存分析
主要终点是五年总体生存率（OS），通过系统淋巴结清扫术，淋巴结阴性患者的五年OS率为78%（95% CI 68–85%），而淋巴结阳性患者为53%（CI 35–68%）；SENTIREC-endo算法在同一队列中显示出相似的区分能力（78% CI 68-85% vs. 51% CI 33-66%）。LVSI也具有很强的预后预测能力，LVSI阴性患者的五年OS率为78%（CI 68–85%），而LVSI阳性患者为44%（25–62%）。除了单独使用FDG-PET/CT外，所有变量在无病生存期（DFS）和总体生存期（OS）方面都显示出显著差异（SENTIREC-endo算法 p = 0.001；FDG-PET/CT p = 0.12；LVSI p = 0.0004；LVSI + PET p = 0.0035）。
SENTIREC-endo算法和系统淋巴结清扫术的Kaplan–Meier曲线在DFS和OS方面相当（图2）。LVSI以及LVSI + PET组合也区分了生存曲线，尽管组合效果并未优于单独使用LVSI（图3）。

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图2. SENTIREC算法（左）与参考标准（右）的Kaplan-Meier图。顶部行显示无病生存期，底部行显示总体生存期。
a. SENTIREC算法包括前哨淋巴结定位、切除临床或PET阳性的淋巴结以及系统淋巴结清扫术。
b. 参考标准是通过系统清扫术获得的病理学验证的淋巴结转移。绿色和红色图表分别代表根据检测和参考标准分类的淋巴结阴性/阳性患者。（关于此图例中颜色的解释，请参阅本文的网页版本。）

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图3. 左侧是根据组织学结果判断LVSI阴性的/阳性的患者的Kaplan-Meier生存曲线。右侧是LVSI和PET扫描淋巴结阴性/阳性的组合结果。顶部行显示无病生存期，底部行显示总体生存期。
a. LVSI = 组织学上的淋巴血管空间侵犯。
b. PET扫描淋巴结要么是疑似转移性淋巴结（阳性），要么不是（阴性）。
*右侧的LVSI + PET绿色图表代表两项检测均为阴性的患者，红色图表代表一项或两项检测为阳性的患者。（关于此图例中颜色的解释，请参阅本文的网页版本。）

在Cox回归分析中，经过年龄和BMI调整后，SENTIREC-endo算法（HR 2.2, 95% CI 1.1–4.4, p = 0.03）和LVSI（HR 2.5, 1.2–5.2, p = 0.01）都是独立的预后因素（补充表S2）。组织学亚型、BMI或年龄均与OS无独立关联。由于事件数量有限（36例死亡），回归估计应谨慎解读。图4展示了SENTIREC-endo算法和LVSI的联合预后效应。FIGO-2023现在将ITC定义为淋巴结阴性。排除这五例ITC患者的Kaplan-Meier分析见补充图S3。

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图4. SENTIREC-endo“算法”和LVSI在四种可能组合下的总体生存率Kaplan-Meier图。

4. 讨论
本研究的主要结果表明，SENTIREC-endo算法的预后信息与系统性的盆腔和腹主动脉淋巴结清扫术在无病生存期和总体生存期方面相当。这支持了用这种结合SLN成像的方法替代系统性清扫术在高风险子宫内膜癌女性患者中的长期安全性。较少的手术副作用和更短的手术时间是整个群体的期望优势，但仍有待进一步研究验证。
单独使用LVSI或与FDG-PET/CT结合使用，其诊断性能均达不到包含FDG-PET/CT的SENTIREC-endo算法的水平。尽管LVSI对淋巴结转移的灵敏度较低（38%），但它仍然是一个强有力的预后因素：LVSI的生存曲线反映了淋巴结阳性与阴性疾病的差异。LVSI在高风险子宫内膜癌中的独立高预后价值与PORTEC 1和2研究的汇总数据结果一致[33]。我们的研究表明，LVSI提供了强大的预后信息，尽管其在预测转移性淋巴结受累方面的价值有限。LVSI与FDG-PET/CT结合使用提高了诊断准确性，但仍低于手术方法，这可能是由于盆腔内假阳性PET发现的数量较多[20,22]。在生存分析中，我们发现LVSI与FDG-PET/CT结合使用并未比单独使用LVSI带来更多益处，并且不如手术SENTIREC-endo算法。因此，我们尝试寻找一种或多种能够替代或进一步降低手术淋巴结分期需求的检测方法未能成功，建议继续使用当前的SENTIREC淋巴结分期算法。
根据FIGO 2023分类和ESGO-ESPO-ESP 2025指南以及PORTEC试验的回顾性数据[[34], [35], [36]]，引入了一种基于分子基因组亚组的新风险分类系统，反映了基于基因分化的强大预后价值。然而，这种基因组检测组合没有经过长期随访验证，且成本高昂，并非全球所有中心都能提供。这种新分类方法摒弃了传统的/解剖学预后参数（如肿瘤大小、类型、分级、LVSI或淋巴结转移），引发了广泛讨论[37,38]。我们的研究结果证实了LVSI和淋巴结转移在高风险子宫内膜癌中的独立强预后价值。在寻找非手术策略的过程中，未来的研究应整合分子和基因组生物标志物与其他术前或侵入性较小的预后参数（如PET成像或LVSI（来自简单子宫切除术））。在这些工具得到验证之前，手术淋巴结诊断仍然是必要的。我们的研究表明，尽管LVSI具有强大的预后价值，但它不能替代淋巴结转移所提供的独立预后信息。未来的研究将揭示在常规诊断中实施分子分类系统的潜在临床益处。
我们发现LVSI的阳性结果与使用手术算法的淋巴结诊断结果之间的重叠度较低（图4）。这可能是因为在我们的队列中LVSI在淋巴结评估方面不够准确，但它仍然是无病生存期和总体生存期的强大预后标志物。图4显示，当算法和LVSI的结果均为阴性时，五年总体生存期有所改善；相反，当两者结果均为阳性时，生存期较低（图2、图3）。
LVSI和SENTIREC-endo算法确定的淋巴结状态的联合长期预后影响可能实现更细致的风险分层。PORTEC-3试验的事后分析显示，p53异常的子宫内膜癌预后特别差，五年DFS和OS率分别为48%和54%[35]。在我们的队列中，根据SENTIREC-endo算法被分类为淋巴结阳性的女性也有类似的不良预后，五年DFS和OS率分别为39%和51%。仅使用LVSI的hrEC I期患者的预后也很差，五年DFS和OS率分别为32%和44%。当两个标准同时存在时，预后最差，五年DFS和OS率分别降至24%和36%。然而，这项研究并未设计用于回答解剖学和分子风险因素之间可能相互作用的问题，因此无法得出进一步的风险分层结论。

4.1 强点和局限性
本研究的主要优势在于其前瞻性、跨国多中心设计，连续纳入患者，形成了一个同质的队列，代表了现实世界的证据。SLN定位和淋巴结超分期诊断程序在各中心进行了标准化[29]，确保了有效的前哨淋巴结程序和参考标准。仅纳入了组织学上确诊为高风险的女性，避免了低级别子宫内膜癌可能的风险分层偏差。主要局限性在于非随机设计，预后标志物在单一队列中评估，没有独立的对照组，这限制了因果推断。另一个局限性是本研究使用的二进制LVSI定义在当前WHO修订之前的不确定性[32]。大约20%未进行腹主动脉淋巴结清扫的女性被排除在外，这可能限制了我们的发现反映现实世界数据的程度，因为我们缺乏这部分患者的预后信息，可能导致腹主动脉部位转移的低估。尽管重叠的长期生存曲线支持用SENTIREC指导的靶向方法替代系统性淋巴结清扫术的安全性，但关于替代预后标志物的任何结论都必须谨慎得出。另一个局限性是缺乏对FIGO 2023分类中引入的基因组和分子标志物的评估，这些标志物在丹麦的主要研究期间尚未临床应用。我们鼓励在未来的研究中整合传统和解剖学参数以及遗传和分子标志物，以进一步完善子宫内膜癌的风险分层。

5. 结论
在这项大型多中心前瞻性研究中，SENTIREC-endo算法显示了与系统性淋巴结清扫术相当的强大长期预后信息。虽然LVSI作为淋巴结转移的预测因子表现不佳，但它仍然是独立的生存预后因素。将LVSI与术前FDG-PET/CT结合使用并未改善生存预测，也不能替代手术分期。然而，将LVSI与SENTIREC-endo算法结合使用可能增强风险分层，并进一步支持辅助治疗的决策。目前，对于高风险子宫内膜癌患者，应继续推荐使用经过验证的方法（如SENTIREC-endo算法）进行手术前哨淋巴结评估。

作者贡献
CRedi：
Jorun Holm：可视化、概念化、数据管理、正式分析、方法学、项目管理、资源协调、验证、初稿撰写、审稿与编辑；
Sarah Marie Bj?rnholt：可视化、概念化、数据管理、正式分析、方法学、验证、审稿与编辑；
Oke Gerke：数据管理、正式分析、方法学、验证、审稿与编辑；
Mie Holm Vilstrup：验证、数据管理、审稿与编辑；
Annika Loft：验证、审稿与编辑；
André Henrique Dias：验证、审稿与编辑；
Doris Schledermann：验证、审稿与编辑；
Else Mejlgaard：验证、审稿与编辑；
Sara Elisabeth Sponholtz：验证、审稿与编辑；
Kirsten Marie Jochumsen：概念化、验证、审稿与编辑；
Malene Grubbe Hildebrandt：可视化、概念化、研究、方法学、项目管理、监督、初稿撰写、审稿与编辑；
Pernille Tine Jensen：可视化、概念化、资金获取、研究、方法学、项目管理、监督、初稿撰写、审稿与编辑。
所有作者均同意发表的手稿版本。

资金来源的作用
我们感谢奥胡斯大学医院、哥本哈根大学医院和奥登塞大学医院为超声分期和PET/CT扫描的本地运行成本提供支持。该项目还得到了奥登塞大学医院前线研究基金会、奥登塞大学医院自由研究基金会、丹麦癌症研究基金会和Vissing基金会的资助。这些资金来源在研究设计、数据收集、数据分析与解释、手稿撰写或决定提交论文发表方面没有发挥作用。