在急性肾损伤的猪模型中，使用高碳酸氢盐透析结合或不结合体外二氧化碳清除技术来调节pH值

《ASAIO Journal》：High Bicarbonate Dialysis With or Without Extracorporeal Carbon Dioxide Removal for pH Control in a Swine Model of Acute Kidney Injury

　　**摘要**

在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）合并急性肾损伤（AKI）的情况下，严重的酸血症可能限制保护性通气的实施。连续性肾替代疗法（CRRT）可以通过增加透析液中的碳酸氢盐浓度或结合体外二氧化碳清除（ECCO2R）来改善酸碱平衡。我们在一个随机实验模型中比较了这两种策略。十二只麻醉的兰德拉斯猪接受了无尿性AKI的外科诱导，随后进行了分步降低潮气量（Vt）的协议化低通气治疗。动物被分配到单独使用高碳酸氢盐透析液（60 mEq/L）的CRRT组，或使用高碳酸氢盐透析液（40 mEq/L）结合低流量ECCO2R的CRRT组。主要结果是开始使用血管加压剂的时间以及在12小时协议期间维持动脉pH值≥7.2所需的最低潮气量。两种策略都纠正了高碳酸血症，并实现了大约50%的潮气量减少，在12小时时两组之间没有差异（p = 0.756）。开始使用血管加压剂的时间也相似（风险比[HR] = 0.76，95%置信区间[CI] = 0.21–2.71）。尽管需要更多的血管加压剂，心脏输出量仍然得到保持。在这个实验性的AKI模型中，使用高碳酸氢盐的CRRT提供的短期pH控制与CRRT加ECCO2R相当，支持超低潮气量通气。

**急性肾损伤（AKI）**会并发症至35%的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病例，这种临床表型显著恶化了患者的预后。1-3 虽然低潮气量通气仍然是ARDS管理的公认基石，4 但该人群中代谢性和呼吸性酸中毒的频繁重叠常常引发严重的、难治性的酸血症。这种酸碱失衡是血液动力学不稳定的关键驱动因素，最终影响了肺保护策略的可行性和安全性。5 高碳酸血症通过引起全身血管扩张、加重肺动脉高压和促进右心室功能障碍进一步损害心血管功能。在ARDS中，将pH值恢复到接近正常水平与改善全身和肺部血液动力学相关。6 使用高碳酸氢盐浓度（例如40 mEq/L）的连续性肾替代疗法（CRRT）已被用于缓解无尿性AKI的酸血症；然而，其补偿由超保护性通气引起的严重高碳酸血症的能力有限。7 体外二氧化碳清除（ECCO2R）是一种替代策略，可以在保持pH值在安全范围（通常>7.2–7.3）的同时降低潮气量，9-11 但管理严重AKI和高碳酸血症ARDS的最佳方法仍未明确。12,13 在这项使用严重AKI猪模型和分步低潮气量低通气的研究中，我们比较了两种pH控制策略：1）仅使用高碳酸氢盐透析液（60 mEq/L）的CRRT，不合并ECCO2R；2）使用标准高碳酸氢盐透析液（40 mEq/L）结合低流量ECCO2R的CRRT。我们主要评估了血液动力学安全性，通过开始使用血管加压剂的时间以及在保持目标pH值≥7.2的同时可实现的最低潮气量来判断。

**实验设计与伦理**

这项开放标签的实验研究在圣保罗大学医学院的医学研究实验室（LIM-51）进行。所有程序均遵循美国生理学会和国家卫生研究院制定的《研究和培训中使用脊椎动物的指导原则》。14 该方案得到了动物使用机构伦理委员会（CEUA-USP，注册号17699/2022）的批准，报告遵循《动物研究：体内实验报告》（ARRIVE）指南。15 整体研究时间表见补充图S1，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/B931。

**动物模型与实验概述**

研究的对象是经过一夜禁食并可以自由饮水的雌性兰德拉斯猪（30–35公斤）。动物被麻醉后进行机械通气，并配备了连续血液动力学和呼吸监测设备。通过双侧肾血管结扎手术诱导完全无尿性AKI。在治疗后的稳定期（60分钟）后，动物被随机分配到两种体外pH控制策略之一（协议开始）。然后诱导60分钟的受控低通气以产生严重的高碳酸血症，并对动物进行12小时的干预观察。一种策略是使用非常高碳酸氢盐的透析液进行CRRT；另一种策略是使用高碳酸氢盐透析液结合低流量ECCO2R进行CRRT。详细的麻醉、手术设备和手术方案见补充方法，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/B931。

**体外支持（连续性肾替代疗法和体外二氧化碳清除）**

连续性肾替代疗法配置为使用高通量Fx80滤膜的连续静脉血液透析（CVVHD）（Fresenius Medical Care，德国）。16 血流由基于Arduino Uno的微控制器系统管理。17 我们比较了两种透析液碳酸氢盐策略：
- **非常高碳酸氢盐（仅CRRT）**：目标[HCO3?]约为62 mEq/L。
- **高碳酸氢盐（CRRT + ECCO2R）**：目标[HCO3?]约为40 mEq/L。在组合组中，内置了一个0.4 m2的聚甲基戊烯氧合器（Biocube 2000；Nipro，日本）。血流分别设置为3 ml/kg（仅CRRT）和6 ml/kg（CRRT+），以优化二氧化碳转移和回路通畅性。18,19
出液剂量固定为30 ml/kg/h，净超滤量进行调整以维持等容状态。系统抗凝使用未分级肝素（20 IU/kg/h）， sweep气体流量维持在10 L/min，氧气浓度为100%。详细的体外硬件配置、透析液准备和回路压力监测见补充方法，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/B931。

**数据收集与酸碱建模**

在整个12小时干预期间，每小时记录生理参数，包括心率、全身和肺压、心输出量和呼吸变量。使用即时分析仪（Omni Analyser；Roche Diagnostics，德国）在基线时及之后每2小时（2、4、6、8、10和12小时）分析动脉血气和电解质。为了表征复杂的酸碱失衡，我们采用了基于Stewart–Figge方法的定量物理化学方法。我们计算了表观强离子差（SIDa）、有效强离子差（SIDe）和强离子间隙（SIG），以区分观察到的酸血症的代谢成分。20-22 此外，为了评估12小时内的总身体负担，使用Douglas公式估算血液含量，考虑了血红蛋白水平、氧饱和度和温度。23 Stewart–Figge变量和Douglas内容方程的详细数学公式见补充方法，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/B931。

**结果**

**主要结果**是1）开始使用血管加压剂的时间，定义为从随机化到首次给予去甲肾上腺素以维持平均动脉压（MAP）≥65 mm Hg的时间；2）在12小时干预期间维持动脉pH值≥7.2时实现的最低潮气量。**次要结果**包括纵向血液动力学变量（全身和肺压、心输出量和血管加压剂量）、呼吸力学和气体交换、代谢和酸碱变量（包括Stewart–Figge衍生变量）、体外回路性能以及12小时生存率。

**协议阶段与管理**

**稳定阶段**

在仪器安装后，建立一个60分钟的平衡期，以确保生理基线稳定。在此阶段，核心温度保持在36°C至38°C之间，确保平均动脉压（MAP）>65 mm Hg，呼气末二氧化碳（EtCO2）水平在30至40 mm Hg之间（通过呼吸调整），氧饱和度在94%至96%之间。在这个阶段结束时采集血液样本和生理数据，标志着研究的基线和低通气阶段的开始。此时动物被随机分配到CRRT组或ECCO2R组。

**低通气阶段**

初始潮气量减少到2/3，呼吸频率固定为每分钟40次。这种策略通常在60-90分钟的平衡期后达到目标pH范围7.10–7.25。在此诱导后，每隔15分钟记录一次呼吸和血液动力学参数，持续60分钟，然后开始随机化的体外干预。

**逐步超保护性通气策略**

随机化后，机械通气按照标准滴定协议进行。我们的目标是通过调整吸入氧分数（FiO2）来维持外周氧饱和度（SpO2）≥88–92%，如果FiO2>90%，则增加呼气末正压（PEEP）2 cm H2O，每120分钟减少10–20 ml，目标是最小动脉pH≥7.2，绝对最低潮气量阈值为3 ml/kg。如果pH值降至7.20以下，则潮气量以20–40 ml的步长增加。除非达到这一目标或pH值超过7.30，否则呼吸频率保持不变。继续低通气的安全标准包括MAP在65至120 mm Hg之间，心率在60至140次/分钟之间，以及代谢或液体需求没有显著增加。

**基于协议的血液动力学优化**

通过序列化的液体和血管加压剂方案管理血液动力学不稳定性，定义为MAP<65 mm Hg。最初的低血压通过给予250 ml的乳酸林格液 Buffer来解决，累积剂量不超过2,000 ml。如果持续低血压，则开始去甲肾上腺素的滴定，从0.1 μg/kg/min开始，逐渐增加直至维持MAP ≥65 mm Hg。如果出现难治性休克，定义为尽管采取了优化体积措施但仍需≥15 μg/kg/min的去甲肾上腺素剂量，则终止实验。

**随机化与统计分析**

所有动物都被临时纳入研究，排除标准是在随机化前出现严重的血液动力学不稳定或死亡。随机化是在稳定期之后使用不透明密封信封进行的。独立统计学家使用不同大小的区块生成随机化序列，以确保每组分配6只动物。24 分析遵循意图治疗原则，所有随机化的动物都根据其分配的组别进行分析，无论随机化后发生什么情况。样本量使用资源方程方法确定（12只动物 - 2组 = 10），这表明检测实验差异的最佳范围是10–20只动物，同时遵守最小化动物使用的伦理原则。25 描述性数据以连续变量的中位数和四分位数范围（IQR）的形式报告，分类变量则以计数和比例的形式报告。事件发生时间，特别是开始使用血管加压剂的时间，使用Kaplan–Meier生存曲线进行分析，并通过log-rank检验进行比较。风险比（HR）和95%置信区间（CI）使用Cox比例风险模型估计。时间生理数据使用混合效应模型进行分析，将个体动物视为随机效应，组别分配视为固定效应。对于死亡的动物没有进行数据插补；然而，混合效应模型假设数据缺失是随机的（MAR）。统计分析使用R（v. 4.2.0，R Foundation for Statistical Computing）和Stata SE（v. 18.0，StataCorp LLC）进行，未对多重比较进行校正。

**结果**

**研究人群和基线特征**

2022年6月至2023年7月，共有15只动物纳入本研究。在稳定期后，12只动物被随机分为CRRT组（n = 6）和CRRT + ECCO2R组（n = 6）。最终分析前有3只动物被排除：一只因为在稳定期前出现难治性的血液动力学不稳定，另外两只因为在使用另一种透析器品牌后迅速进展为死亡。17 CRRT组的平均体重为28 [26, 34]公斤，ECCO2R组的平均体重为32 [29, 34]公斤（p = 0.687）。如表1–4所示，两组的基线血液动力学、代谢和呼吸特征相当平衡。表1. - 随时间变化的组间血液动力学特征

变量 组别 基线值 2小时 6小时 9小时 12小时

p值

心率（次/分钟） CRRT 107 [99, 124] 1,715 [146, 179] 187 [162, 222] 187 [162, 216] 179 [154, 181] <0.001*
ECCO2R 134 [113, 156] 143 [134, 157] 185 [172, 190] 163 [142, 186] 176 [165, 186] 0.790?

平均动脉压（mm Hg） CRRT 120 [110, 127.5] 78 [73, 86] 69 [63, 77] 67 [61, 73] 63 [59, 67] <0.001*
ECCO2R 104 [85, 117] 78 [68, 88] 76 [68, 88] 68 [67, 76] 68 [48, 68] 0.575?

平均肺动脉压（mm Hg） CRRT 29 [28, 29] 35 [30, 35] 30 [29, 33] 30 [27, 32] 29 [28, 29] 0.125*
ECCO2R 26 [25, 28] 27 [26, 29] 33 [31, 34] 31 [29, 32] 31 [31, 32] 0.740?

心输出量（L/分钟） CRRT 3.8 [3.0, 4.3] 3.6 [3.0, 4.2] 3.5 [3.2, 3.7] 3.5 [3.3, 4.0] 3.9 [3.6, 4.0] 0.499*
ECCO2R 3.6 [3.2, 5.3] 3.5 [3.2, 4.3] 3.7 [2.7, 5.1] 8.2 [6.1, 8.2] 5.8 [4.9, 6.7] 0.358?

每搏输出量（ml/次） CRRT 36.4 [32.9, 38.2] 24.0 [19.7, 28.5] 19.1 [14.3, 25.6] 18.2 [17.7, 23.1] 22.2 [21.5, 23.3] 0.017*
ECCO2R 31.7 [28.8, 33.3] 25.8 [21.9, 28.3] 22.5 [18.6, 267] 50.1 [34.6, 59.5] 0.553?

中心静脉压（mm Hg） CRRT 9.5 [8.2, 10.0] 8.0 [7.2, 8.8] 9.0 [7.2, 10.8] 8.0 [8.0, 8.8] 8.0 [8.0, 9.0] 0.132*
ECCO2R 8.5 [7.0, 11.5] 7.5 [6.2, 9.5] 7.5 [5.2, 9.5] 9.0 [8.0, 10.0] 9.5 [8.8, 10.2] 0.551?

肺动脉氧合指数（mm Hg） CRRT 12.5 [12.0, 14.5] 9.0 [8.2, 11.2] 10.5 [9.2, 12.5] 9.0 [9.0, 11.2] 9.0 [8.0, 11.0] 0.003*
ECCO2R 11.0 [9.2, 15.8] 10.0 [7.8, 13.0] 10.0 [8.5, 11.2] 11.5 [10.8, 12.2] 0.754?

平均体循环阻力（dynes·second·cm?5） CRRT 2,554 [2,063, 2,739] 1,935 [1,384, 2,145] 1,311 [996, 1,705] 1,249 [1,148, 1,384] 1,126 [1,046, 1,315] <0.001*
ECCO2R 1,613 [1,494, 2,275] 1,733 [1,312, 1,908] 1,834 [1,388, 2,365] 921 [735, 1,170] 632 [617, 646] 0.517?

平均肺血管阻力（dynes·second·cm?5）CRRT 316 [253, 434] 511 [496, 531] 443 [331, 539] 451 [407, 481] 446 [369, 482] 0.230*
ECCO2R 287 [242, 309] 453 [384, 515] 528 [419, 737] 177 [160, 318] 301 [251, 350] 0.845?

左心室工作量（mm Hg·ml） CRRT 40.8 [40.1, 44.3] 22.6 [14.0, 31.4] 16.9 [12.8, 26.4] 15.7 [11.6, 25.6] 23.3 [18.1, 32.9] 0.001*
ECCO2R 46.8 [44.7, 49.2] 18.7 [10.9, 21.6] 33.3 [24.0, 41.6] 30.7 [25.6, 40.6] 20.6 [18.4, 22.8] 0.747?

右心室工作量（mm Hg·ml） CRRT 7.8 [6.3, 9.7] 7.2 [5.6, 8.9] 6.8 [5.2, 10.6] 6.5 [5.0, 8.7] 10.0 [7.1, 12.3] 0.720*
ECCO2R 7.9 [7.6, 8.5] 6.3 [4.4, 9.6] 10.2 [9.0, 12.1] 9.8 [8.6, 10.6] 10.5 [10.0, 11.0] 0.462?

肺动脉脉冲指数 CRRT 1.6 [1.3, 1.6] 1.9 [1.7, 2.5] 1.9 [1.9, 2.3] 1.7 [1.5, 2.5] 0.166*
ECCO2R 1.4 [1.1, 1.9] 1.9 [1.3, 2.0] 1.6 [1.1, 3.0] 1.7 [1.3, 1.8] 1.3 [1.2, 1.5] 0.980?

去甲肾上腺素（动物数量） CRRT 0/6 1/6 3/6 4/5 4/5 -
ECCO2R 0/6 0/6 1/5 3/4 4/4 -
ECCO2R 0/6 0/6 1/5 3/4 4/4 -
去甲肾上腺素（μg/kg/分钟） CRRT 0 1.3 [1.3, 1.3] 7.8 [7.2, 11.1] 7.8 [6.2, 12.7] 7.4 [6, 9.4] 0.321*
ECCO2R 0 0 6.5 [6.5, 6.5] 5.2 [3.5, 6.5] 5.2 [3.9, 6.5] 0.367?

累计液体平衡（ml） CRRT 0 100 [0, 425] 650 [275, 913] 850 [725, 1,425] 1,275 [988, 1,563] <0.001*
ECCO2R 0 0 [0, 75] 550 [63, 963] 825 [763, 1,338] 1,350 [1,263, 1,475] 0.641?

所有结果均为中位数[第25百分位数，第75百分位数]。*时间效应来自使用动物作为随机因素的混合模型。?组效应来自使用动物作为随机因素的混合模型。CVP：中心静脉压；CRRT：60 mEq/L碳酸氢盐持续肾脏替代治疗组；ECCO2R：40 mEq/L碳酸氢盐持续肾脏替代治疗加体外二氧化碳去除组；MAP：平均动脉压；MPAP：平均肺动脉压；PAOP：肺动脉阻塞压；Pulmonary PI：肺动脉脉动指数；PVR：肺血管阻力。

表2. - 随时间变化的组间代谢特征

变量 组别 基线值 2小时 6小时 9小时 12小时

p值

pH值 CRRT 7.47 [7.44, 7.49] 7.31 [7.24, 7.32] 7.24 [7.22, 7.30] 7.22 [7.13, 7.30] 7.23 [7.14, 7.24] <0.001*
ECCO2R 7.47 [7.44, 7.50] 7.38 [7.33, 7.41] 7.29 [7.23, 7.31] 7.22 [7.16, 7.24] 7.20 [7.15, 7.26] 0.746?

PaCO2（mm Hg） CRRT 34.0 [32.0, 35.3] 61.2 [54.6, 72.3] 80.0 [64.4, 84.9] 77.7 [65.0, 105.2] 86.3 [81.5, 103.4] <0.001*
ECCO2R 30.0 [30.0, 30.8] 40.5 [38.0, 45.2] 50.0 [47.1, 56.0] 51.0 [46.0, 64.9] 46.0 [43.8, 53.5] 0.043?

HCO3（mEq/L） CRRT 23.6 [22.6, 25.5] 27.7 [27.3, 28.1] 29.8 [29.2, 30.5] 33.2 [32.8, 33.9] 36.0 [35.5, 36.5] <0.001*
ECCO2R 22.5 [21.9, 22.9] 23.4 [22.7, 25.5] 24.5 [23.8, 25.5] 26.9 [25.7, 27.1] 23.6 [22.7, 24.5] <0.001?

SBE（mEq/L） CRRT ?0.2 [?0.7, 2.1] 2.1 [1.1, 2.8] 3.9 [3.1, 4.6] 5.8 [4.1, 7.2] 7.1 [6.9, 8.2] 0.030*
ECCO2R 0.1 [?1.0, 0.6] 2.0 [0.5, 3.6] ?2.4 [?4.6, 0.0] ?1.2 [?1.4, ?0.5] ?3.4 [?3.5, ?3.3] 0.035?

Na+（mEq/L） CRRT 138 [138, 139] 138 [137, 138] 138 [137, 139] 139 [138, 140] 139 [138, 140] 0.466*
ECCO2R 140 [138, 140] 141 [140, 142] 142 [139, 143] 140 [140, 141] 137 [137, 137] 0.066?

Mg2+（mEq/L） CRRT 0.2 [0.1, 0.5] -
0.5 [0.2, 0.9] -
0.4 [0.3, 0.7] -
0.288*
ECCO2R 0.6 [0.3, 0.8] -
0.8 [0.6, 1.0] -
0.3 [0.3, 0.4] 0.331?

Ca2+（mMol/L） CRRT 1.3 [1.3, 1.4] 1.3 [1.3, 1.4] 1.3 [1.2, 1.4] 1.3 [1.2, 表4. - 随时间变化的各组呼吸特征

变量 组别 基线值 2小时 6小时 9小时 12小时
p值

潮气量（毫升） CRRT 275 [260, 290] 160 [150, 177] 140 [122, 157] 135 [115, 163] 120 [100, 140] <0.001*
ECCO2R 310 [270, 320] 195 [180, 218] 145 [140, 153] 120 [115, 150] 145 [128, 163] 0.294?

潮气量/公斤（毫升/公斤） CRRT 9.4 [8.9, 9.8] 5.4 [5.1, 5.9] 4.6 [4.4, 5.1] 4.6 [4.1, 5.2] 3.7 [3.5, 5.1] <0.001*
ECCO2R 9.4 [9.2, 9.9] 6.2 [6.2, 6.4] 4.8 [4.6, 4.8] 4.2 [3.7, 5.0] 4.8 [4.0, 5.5] 0.756?

每分钟通气量（升/分钟） CRRT 7.5 [7.3, 9.5] 6.0 [5.4, 6.6] 5.8 [4.9, 6.7] 5.4 [4.6, 6.5] 4.8 [4.0, 5.6] <0.001*
ECCO2R 11.2 [9.6, 11.8] 7.8 [7.2, 8.7] 5.8 [5.6, 6.1] 4.8 [4.6, 6.0] 5.8 [5.1, 6.5] 0.071?

平台压（厘米水柱） CRRT 17 [15, 17] 13 [13, 14] 16 [14, 18] 16 [14, 18] 15 [15, 15] 0.073*
ECCO2R 16 [14, 17] 15 [14, 15] 12 [12, 13] 11 [11, 13] 12 [11, 13] 0.669?

峰压（厘米水柱） CRRT 27 [25, 29] 18 [18, 20] 20 [19, 25] 24 [20, 25] 22 [22, 23] <0.001*
ECCO2R 28 [25, 33] 24 [19, 29] 20 [18, 20] 19 [17, 20] 20 [19, 20] 0.920?

气道流量（毫升/分钟） CRRT 49.8 [39.2, 53.9] 33.0 [32.5, 34.5] 29.2 [27.7, 31.8] 26.8 [22.8, 29.0] 35.0 [26.0, 38.0] <0.001*
ECCO2R 59.4 [54.6, 63.9] 42.8 [33.5, 50.7] 31.0 [28.8, 32.6] 25.0 [23.5, 33.0] 29.0 [27.0, 31.0] 0.397?

气道阻力（厘米水柱/升/秒） CRRT 13.2 [11.3, 14.5] 9.2 [8.5, 10.4] 10.7 [8.6, 13.4] 11.7 [9.3, 12.6] 11.1 [10.9, 17.1] 0.931*
ECCO2R 13.3 [10.2, 15.5] 13.1 [7.8, 16.0] 11.5 [6.6, 15.2] 10.2 [9.2, 15.9] 16.3 [13.6, 18.9] 0.839?

驱动压（厘米水柱） CRRT 11.5 [10.2, 12.0] 8.0 [8.0, 8.8] 9.0 [8.2, 10.5] 8.5 [7.2, 10.5] 9.0 [7.0, 10.0] 0.092*
ECCO2R 11.0 [9.2, 12.0] 10.0 [9.2, 10.0] 7.0 [6.8, 7.5] 6.0 [5.5, 7.5] 7.0 [6.0, 8.0] 0.485?

静态顺应性（毫升/厘米水柱） CRRT 23.9 [20.3, 27.8] 19.4 [18.8, 23.2] 12.8 [9.2, 15.8] 12.5 [10.5, 14.0] 13.3 [12.9, 15.0] <0.001*
ECCO2R 27.8 [26.7, 29.7] 22.0 [17.5, 23.0] 20.7 [19.4, 21.9] 20.0 [20.0, 21.0] 21.0 [20.5, 21.5] 0.061?

动态顺应性（毫升/厘米水柱） CRRT 12.5 [11.1, 14.1] 12.3 [10.4, 13.7] 7.8 [5.3, 10.5] 8.1 [5.9, 8.6] 8.8 [6.3, 9.0] <0.001*
ECCO2R 12.0 [11.0, 13.5] 10.1 [9.3, 13.1] 10.8 [9.4, 14.2] 11.2 [9.6, 12.3] 9.9 [8.9, 11.0] 0.264?

PEEP（厘米水柱） CRRT 5.0 [5.0, 5.0] 5.0 [5.0, 5.0] 6.0 [5.0, 8.5] 7.0 [5.0, 9.0] 5.0 [5.0, 9.0] 0.154*
ECCO2R 5.0 [5.0, 5.0] 5.0 [5.0, 5.0] 5.0 [5.0, 5.0] 5.0 [5.0, 5.0] 5.0 [5.0, 5.0] 0.417?

ECCO2R 21 [21, 21] 25 [22, 40] 30 [29, 35] 40 [38, 45] 40 [35, 45] 0.301?

PaO2（毫米汞柱） CRRT 87 [82, 107] 114 [88, 115] 83 [71, 115] 98 [88, 110] 109 [81, 110] 0.041*
ECCO2R 79 [72, 85] 84 [78, 93] 86 [76, 95] 128 [101, 156] 105 [98, 111] 0.520?

P/F比（毫米汞柱） CRRT 376 [362, 420] 304 [265, 327] 277 [168, 323] 223 [213, 249] 220 [213, 242] <0.001*
ECCO2R 374 [342, 402] 330 [309, 352] 259 [242, 276] 287 [249, 327] 270 [252, 289] 0.592?

EtCO2（毫米汞柱） CRRT 36 [34, 37] 55 [49, 61] 72 [54, 80] 76 [63, 91] 87 [76, 88] <0.001*

ECCO2R 35 [31, 36] 40 [38, 42] 55 [48, 63] 62 [52, 72] 60 [51, 68] 0.025?

所有结果均以中位数[第25百分位数，第75百分位数]表示。*时间效应来自使用动物作为随机因素的混合模型。?组效应来自使用动物作为随机因素的混合模型。

CRRT：60 mEq/L碳酸氢盐的持续肾脏替代治疗组；ECCO2R：40 mEq/L碳酸氢盐的持续肾脏替代治疗加上体外二氧化碳清除组；EtCO2：呼气末二氧化碳；O2：使用放射计血氧饱和度计测量的动脉氧饱和度；P/F：总血氧分压/吸入氧分数；PaO2：动脉氧分压；PEEP：正压呼气末压力。

在第一天低通气以及随后的两小时体外支持期间，两组都表现出潮气量（Vt）显著减少，EtCO2同时升高，SpO2/FiO2（S/F）比率下降（见补充图S2，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/B931）。这些呼吸变化与平均动脉压（MAP）的适度下降和心率的代偿性增加有关（见补充图S3，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/B931）。

存活动物开始使用血管加压剂的时间在两组之间没有显著差异（HR = 0.76；95% CI = 0.21–2.71；p = 0.68；图1A）。同样，死亡时间也没有显著差异（HR = 5.65；95% CI = 0.62–51.21；p = 0.124；图1B）。两组都表现出全身动脉压和全身血管阻力的逐渐下降，同时保持 cardiac output 不变。值得注意的是，几乎所有动物（11/12）都需要高剂量的去甲肾上腺素支持。两种体外策略之间的肺血流动力学没有显著差异（表1）。

图1：Kaplan–Meier曲线显示了存活且未使用去甲肾上腺素的概率（A），以及无论是否使用去甲肾上腺素都存活的概率（B）。CI：置信区间；CRRT：连续肾脏替代治疗；ECCO2R：体外二氧化碳清除；HR：风险比。

代谢和酸碱动态

纵向代谢概况详见表2。随着时间的推移，pH值显著下降，而动脉二氧化碳分压（PaCO2）、HCO3? 和碱剩余（SBE）增加。仅CRRT组的总血容量比ECCO2R组增加更明显（见补充图S4，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/B931）。虽然两组之间的表观强离子差异（SIDa）相当，但有效强离子差异（SIDe）在CRRT组显著更高，导致随时间SIG降低。体外支持的技术参数见表3。正如预期的那样，ECCO2R组需要更高的血流量，这导致P1（入口）压力较低，而P2、P3和P4（回路）压力较高。

呼吸力学和气体交换

呼吸参数总结见表4。两组潮气量均减少了约50%；然而，编程增加的呼吸频率部分缓解了这一影响。在研究期间，静态和动态呼吸顺应性均下降。在气体交换变量中，只有组间随时间的差异具有统计学意义。主要的心血动力、代谢和呼吸轨迹见图2。

图2：根据随机分组，显示实验各时间点的关键变量变化。A：根据体重调整的潮气量（时间交互作用混合模型p值 <0.001 和组交互作用混合模型p值 = 0.756）。B：动脉pH值（时间交互作用混合模型p值 <0.001 和组交互作用混合模型p值 = 0.746）。C：PaCO2（时间交互作用混合模型p值 <0.001 和组交互作用混合模型p值 = 0.043）。D：心血输出量（时间交互作用混合模型p值 = 0.499 和组交互作用混合模型p值 = 0.358）。

讨论

在这项实验研究中，我们比较了两种策略，在严重急性肾损伤（AKI）的猪模型中维持生理pH值，即在明显减少潮气量（Vt）的情况下：非常高碳酸氢盐浓度的CRRT（60 mEq/L）与高碳酸氢盐浓度CRRT（40 mEq/L）结合低流量ECCO2R。这两种方法在12小时干预期间都达到了预设的pH目标，且在血管加压剂需求或短期生存率方面没有显著差异，并且都显示出大致相似的血流动力学特征。这些发现支持这样一个概念：无论是通过加强代谢缓冲还是通过结合缓冲和二氧化碳清除，体外pH控制都可以大幅减少通气能力，同时保持酸碱稳定。测试高碳酸氢盐策略的合理性基于生理和临床观察，即代谢补偿可以减轻高碳酸血症的后果。在慢性高碳酸血症（例如慢性阻塞性肺病 [COPD]）中，pH值恢复正常主要是通过减少氯离子和增加碳酸氢盐并相对稳定钠离子来实现的。在严重急性高碳酸血症伴无尿AKI中，使用40 mEq/L碳酸氢盐的CRRT比20 mEq/L更有效地提高pH值。然而，在高碳酸血症性急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，代谢反应更为复杂和多因素。先前的临床观察也表明，更高碳酸氢盐浓度的CRRT（24 mEq/L加上呼吸计算调整）可以改善pH值并有助于减少Vt。基于此框架，我们测试了非常高碳酸氢盐浓度的透析液（60 mEq/L）是否能在极端低通气下维持安全的pH值，并将其与另一种越来越常用的策略ECCO2R（与CRRT串联）进行了比较，以帮助减少Vt。从转化医学的角度来看，我们的结果扩展了先前的实验证据，表明高碳酸氢盐透析液（40 mEq/L）可以在不加重二氧化碳滞留的情况下缓解高碳酸血症。尽管有人对肺泡通气受限时的高碳酸氢盐溶液表示担忧，但现有数据表明40 mEq/L可能比低碳酸氢盐（20 mEq/L）溶液更安全，可能通过支持代谢补偿来缓解呼吸性酸中毒。在目前的极端情况下，两种策略都维持了相似的pH值。一个实际的区别是60 mEq/L的方法避免了使用呼吸膜，这可能降低复杂性并潜在地减少成本和设备相关风险。首先，在中型到大型动物中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）尚未完全标准化，且动物的体型可能会影响其代谢率和二氧化碳产生量。因此，我们根据体重调整了血流量，并使用了与先前研究一致的透析液流量。其次，我们的ECCO2R方法有意采用了CRRT范围内的血流量，以反映一种实用的“基于CRRT的ECCO2R”配置。第三，我们使用的氧合器表面积相对较小（0.4平方米），这可能限制了二氧化碳的清除能力，因为其他研究中验证的氧合器使用的是面积更大的膜。第四，12小时的观察时间和样本量的限制影响了我们检测延迟效应或微小效应的能力。第五，尽管猪的生理特性与人类相似，但物种间的差异以及缺乏急性肺损伤模型限制了直接从动物模型到人类的临床推导。最后，组间血流量的差异可能会影响代谢平衡，尽管透析剂量通常受透析液流量的限制。尽管无法实施盲法实验，但我们采用了分配隐蔽和标准化管理措施来减少偏差。

结论：在这个实验性猪模型中，当通气能力严重下降时，非常高碳酸氢盐浓度的CRRT（60 mEq/L）和高碳酸氢盐浓度CRRT结合低流量ECCO2R（40 mEq/L）均能有效维持急性期的目标pH值。虽然这两种体外治疗策略在短期内能够稳定严重的混合酸血症，但非常高碳酸氢盐负荷带来的代谢负担仍需要进一步研究。这些发现为提出假设提供了框架；然而，在推荐这些干预措施用于高危重症患者的临床应用之前，还需要进行临床研究以评估其中长期的安全性和相对效果。