《ACS Omega》：Deciphering Molecular and Solvent Effects on Aqueous and Organic Solubility through Interpretable Machine Learning Approaches
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化学化合物的溶解度高度依赖于其分子结构及测定时的实验条件，这使得跨水相与有机溶剂介质的精准溶解度预测成为一项极具挑战性的任务。本研究构建了一套可解释机器学习框架，利用大规模精选数据集（包括AqSolDB、AqSolDBc、BigSolDB及BigSolDB 2
化学化合物的溶解度高度依赖于其分子结构及测定时的实验条件，这使得跨水相与有机溶剂介质的精准溶解度预测成为一项极具挑战性的任务。本研究构建了一套可解释机器学习框架，利用大规模精选数据集（包括AqSolDB、AqSolDBc、BigSolDB及BigSolDB 2.0）预测类药化合物的溶解度。研究人员采用CatBoost模型，结合重复5折交叉验证进行严格验证：针对水相溶解度使用基于骨架的划分策略，针对有机溶剂溶解度使用冷启动溶质-溶剂对划分策略。研究系统性地应用了特征筛选与超参数调优，其中超参数优化被证实是性能提升的主要贡献因素。优化后的模型相较于基准配置表现出强劲且具有统计学显著性的性能提升。在外部数据集上进行的基于相似性的适用性域分析显示，预测误差随测试分子与训练集结构差异的增大而升高。SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析提供了机理层面的洞见：水相溶解度主要由极性与氢键描述符主导，而有机溶剂溶解度则受溶剂特性、温度及分子拓扑结构影响。不同数据集间结果的一致性证明了所学结构-性质关系的稳健性与可迁移性，同时也表明所提方法适用于真实场景下的溶解度预测任务。
研究背景方面，溶解度是决定药物分子在生理体液中溶出速率与系统吸收的关键理化性质，直接影响药物的生物利用度与疗效。据统计，药物研发管线中70%至90%的化合物及已上市药物的40%均存在水相溶解度低的问题，这不仅限制了吸收，还导致给药剂量增加、治疗成本上升及不良反应风险提高。传统的摇瓶法、电位滴定法等实验室测定方法虽可靠，但耗时耗力，难以满足现代高通量药物筛选的需求。尽管计算建模提供了一种替代方案，但现有模型多聚焦于单一相态，且常因数据划分不合理导致性能评估过于乐观。此外，针对有机溶剂溶解度的预测对于药物合成、纯化、结晶及制剂设计同样至关重要，但相关研究仍相对不足。因此，研究人员亟需开发一种既具备高精度又兼具可解释性的统一预测框架，以覆盖水相与有机相，并揭示背后的分子机制。
为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究使用了四个公开的大规模溶解度数据集，包括AqSolDB、其精选版本AqSolDBc、BigSolDB及其扩展版BigSolDB 2.0，涵盖了从水到多种有机溶剂的广泛实验数据。在特征表征上，研究选用Mordred描述符来编码分子的理化、拓扑及几何特征。为避免数据泄露，针对水相溶解度采用基于Bemis-Murcko骨架的划分策略，针对有机溶剂溶解度则创新性地采用冷启动溶质-溶剂对划分策略。模型构建选用CatBoost回归算法，并利用Optuna进行超参数调优，同时采用RecursiveByPredictionValuesChange算法进行特征筛选。最终，研究人员利用SHAP分析方法对模型进行全局与局部的机理解释，并通过Tukey's HSD检验和配对t检验确保结果的统计显著性。
研究结果部分，首先在水相溶解度预测（AqSolDB）方面，基于骨架的交叉验证性能显示，仅进行特征筛选未能显著提升模型表现，而超参数调优带来了显著的性能增益，将平均绝对误差（MAE）降至0.714。最终模型在测试集上取得了优异表现，R2达到0.854。SHAP分析表明，水相溶解度主要受SMR（分子折射率）、PEOE_VSA6（部分电荷表面积）等极性及静电相关描述符的调控，且局部案例研究显示，卤素取代等结构变化会通过改变疏水表面积显著影响溶解度。外部验证进一步证实，预测误差与分子结构新颖性呈负相关。在与TDC（Therapeutics Data Commons）基准的对比中，该模型以0.739的MAE超越了包括DeepMol和MiniMol在内的现有先进模型。
其次在有机溶剂溶解度预测（BigSolDB）方面，冷启动交叉验证结果表明，随着数据集规模扩大至BigSolDB 2.0，模型性能进一步提升，最佳配置的MAE达到0.378。SHAP分析揭示了与水相截然不同的机制：溶剂类型（Solvent_Enc）和温度（TemperatureK）成为最重要的预测因子，其次是IC3等分子拓扑指数和S log P相关的脂溶性描述符。交互作用分析进一步发现，溶质极性（TopoPSA）对溶解度的影响强烈依赖于溶剂的极性类别，体现了复杂的溶质-溶剂相互作用。
最后，对比分析明确指出，水相溶解度由分子固有的电子分布和极性决定，而有机溶剂溶解度则由溶剂特性和热力学条件主导，辅以分子拓扑结构。通过代表性化合物的瀑布图分析，研究人员直观展示了同一分子在不同极性溶剂中，其主导描述符如何发生根本性转变。
在讨论与结论部分，研究人员指出，本研究成功构建了一个稳健且可解释的机器学习框架。通过引入骨架划分和冷启动划分策略，有效避免了数据泄露，确保了性能评估的真实性。统计分析证实了超参数优化是提升预测精度的核心驱动力。更重要的是，该研究突破了以往仅提供全局特征重要性的局限，通过多层次的可解释性分析，阐明了从分子层面到溶剂环境对溶解度的协同调控机制。这项工作不仅为药物早期研发提供了高效的虚拟筛选工具，也为深入理解溶解度的物理化学本质提供了数据驱动的视角。研究人员建议，未来可通过引入显式的溶剂描述符、考虑电离状态及pH值影响，进一步拓展该框架的应用边界，将其整合进药物发现的决策流程中。
